Kendelse
SØ-OG HANDELSRETTEN
KENDELSE
afsagt den 9. oktober 2024
Sag BS-17450/2024-SHR
Bayer Intellectual Property GmbH
(advokat Mikkel Vittrup og advokat Peter-Ulrik Plesner)
og
Bayer A/S
(advokat Mikkel Vittrup og advokat Peter-Ulrik Plesner)
mod
Stada Nordic ApS
(advokat Jacob Ørndrup)
og
Sag BS-19709/2024-SHR
Bayer Intellectual Property GmbH
(advokat Mikkel Vittrup og advokat Peter-Ulrik Plesner)
og
Bayer A/S
(advokat Mikkel Vittrup og advokat Peter-Ulrik Plesner)
mod
2
Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB
(advokat Jakob Krag Nielsen og advokat Maria Pilh Arendsdorf Bengtsen)
og
Sag BS-9717/2024-SHR
Bayer Intellectual Property GmbH
(advokat Mikkel Vittrup og advokat Peter-Ulrik Plesner)
og
Bayer A/S
(advokat Mikkel Vittrup og advokat Peter-Ulrik Plesner)
mod
Sandoz A/S
(advokat Anders Valentin og advokat Patris Hajrizaj)
Denne afgørelse er truffet af retspræsident Mads Bundgaard Larsen og de sag-kyndige medlemmer Karin Verland og Marianne Johansen.
Sagens baggrund og parternes påstande
Disse tre sambehandlede sager om midlertidige forbud og påbud handler om, hvorvidt det er sandsynliggjort, at Stada Nordic ApS, Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB og Sandoz A/S krænker Bayers patentrettigheder til patent DK/EP 1 845 961 med titlen ”Behandling af tromboemboliske forstyrrel-ser med rivaroxaban” (stridspatentet) samt om stridspatentet er gyldigt.
Anmodningerne er modtaget henholdsvis den 23. februar 2024 mod Sandoz A/S, den 5. april 2024 mod Stada Nordic ApS og den 16. april 2024 mod Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB.
Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S (herefter tilsammen Bayer) har ved påstandsdokument af 25. august 2024 nedlagt følgende endelige på-stande:
1.1 Påstande i sag BS-9717/2024-SHR (Sandoz)
Påstand 1a (sideordnet med påstand 1b):
3
Principalt: Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i om-sætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxa-ban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg god-kendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 30504, eller importere eller besidde det med et sådant for-mål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Subsidiært: Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i om-sætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxa-ban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg god-kendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 30504, eller impor-tere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Mere subsidiært Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i om-sætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxa-ban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, god-kendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinan-den følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 30504, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Mest subsidiært Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i om-sætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxa-ban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, god-kendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinan-den følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 30504, eller impor-tere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Påstand 1b (sideordnet med påstand 1a):
4
Principalt: Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i om-sætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxa-ban "Hexal" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinan-den følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 32333, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Subsidiært: Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i om-sætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxa-ban "Hexal" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinan-den følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller min-dre, jf. dansk specialitetsnummer 32333, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Mere subsidiært: Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i om-sætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxa-ban "Hexal" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved ind-givelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specia-litetsnummer 32333, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Mest subsidiært: Sandoz A/S forbydes i Danmark at udbyde, bringe i om-sætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaroxa-ban "Hexal" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved ind-givelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 32333, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Påstand 2:
Principalt: Sandoz A/S påbydes at tilbagekalde allerede skete leve-rancer af lægemidlet Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10
5
mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 30504, fra samtlige kommercielle af-tagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og syge-husapoteker, hvortil levering er foretaget af Sandoz A/S.
Sandoz A/S skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldel-ser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
Subsidiært: Sandoz A/S påbydes at tilbagekalde allerede skete leve-rancer af lægemidlet Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patien-ter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalve-ringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk speciali-tetsnummer 30504, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapo-teker, hvortil levering er foretaget af Sandoz A/S.
Sandoz A/S skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldel-ser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
Mere subsidiært: Sandoz A/S påbydes at tilbagekalde allerede skete leve-rancer af lægemidlet Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af trombo-emboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dag-ligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 30504, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foretaget af Sandoz A/S.
Sandoz A/S skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldel-ser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
Mest subsidiært: Sandoz A/S påbydes at tilbagekalde allerede skete leve-rancer af lægemidlet Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af trombo-emboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dag-ligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er
6
på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnum-mer 30504, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvor-til levering er foretaget af Sandoz A/S.
Sandoz A/S skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldel-ser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
Påstand 3:
Principalt: Sandoz A/S påbydes omgående at afregistrere den ind-meldte pris for Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 30504, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
Subsidiært: Sandoz A/S påbydes omgående at afregistrere den ind-meldte pris for Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patien-ter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalve-ringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk speciali-tetsnummer 30504, i det danske prisregister (www.medi-cinpriser.dk).
Mere subsidiært: Sandoz A/S påbydes omgående at afregistrere den ind-meldte pris for Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboembo-liske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 30504, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
Mest subsidiært: Sandoz A/S påbydes omgående at afregistrere den ind-meldte pris for Rivaroxaban "Sandoz" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboembo-liske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 30504, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
7
Forbuddet påstås principalt nedlagt uden sikkerhedsstillelse, subsidiært mod
en af retten fastsat sikkerhed.
1.2 Påstande i sag BS-19709/2024-SHR (Glenmark)
Påstand 1:
Principalt: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB forbydes i Dan-mark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk speciali-tetsnummer 33573, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB forbydes i Dan-mark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 33573, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Mere subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB forbydes i Dan-mark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske for-styrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 33573, eller importere eller be-sidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Mest subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB forbydes i Dan-mark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske for-styrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er
8
angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 33573, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Påstand 2:
Principalt:Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes at tilbage-kalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 33573, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foreta-get af Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB.
Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
Subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes at tilbage-kalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncen-trationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 33573, fra samtlige kommercielle af-tagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og syge-husapoteker, hvortil levering er foretaget af Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB.
Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
Mere subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes at tilbage-kalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behand-ling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halve-ringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 33573, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder ho-spitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil
9
levering er foretaget af Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB.
Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
Mest subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes at tilbage-kalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaxa i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behand-ling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halve-ringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specia-litetsnummer 33573, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapo-teker, hvortil levering er foretaget af Glenmark Pharma-ceuticals Nordic AB.
Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB skal samtidig sende kopi af alle tilbagekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
Påstand 3:
Principalt: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes omgå-ende at afregistrere den indmeldte pris for Rivaxa i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 33573, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
Subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes omgå-ende at afregistrere den indmeldte pris for Rivaxa i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncen-trationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 33573, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
Mere subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes omgå-ende at afregistrere den indmeldte pris for Rivaxa i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en
10
gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halve-ringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 33573, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
Mest subsidiært: Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes omgå-ende at afregistrere den indmeldte pris for Rivaxa i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halve-ringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specia-litetsnummer 33573, i det danske prisregister (www.me-dicinpriser.dk).
Forbuddet påstås principalt nedlagt uden sikkerhedsstillelse, subsidiært mod
en af retten fastsat sikkerhed.
1.3 Påstande i sag BS-17450/2024-SHR (Stada)
Påstand 1a (sideordnet med påstand 1b):
Principalt: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 15 mg og 20 mg som hårde kapsler godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 32493, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk pa-tent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Subsidiært: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 15 mg og 20 mg som hårde kapsler godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i pa-tienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrations-halveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk speciali-tetsnummer 32493, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
11
Mere subsidiært: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som hårde kapsler, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halve-ringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 32493, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Mest subsidiært: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som hårde kapsler, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halve-ringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk speci-alitetsnummer 32493, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Påstand 1b (sideordnet med påstand 1a):
Principalt: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter godkendt til indgi-velse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 32493, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Subsidiært: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter godkendt til indgi-velse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plas-makoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 32493, eller importere eller
12
besidde det med et sådant formål, så længe dansk pa-tent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Mere subsidiært: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter, godkendt til be-handling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgi-velse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk speci-alitetsnummer 32493, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Mest subsidiært: Stada Nordic ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende læge-midlet Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter, godkendt til be-handling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgi-velse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 32493, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk pa-tent nr. DK/EP 1 845 961 er i kraft.
Påstand 2a (sideordnet med påstand 2b):
Principalt: Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 15 mg og 20 mg som hårde kapsler godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinan-den følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 32493, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil leve-ring er foretaget af Stada Nordic ApS.
Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilba-gekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
13
Subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 15 mg og 20 mg som hårde kapsler godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinan-den følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 32493, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foreta-get af Stada Nordic ApS.
Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilba-gekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
Mere subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som hårde kapsler, god-kendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angi-vet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 32493, fra samtlige kom-mercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apo-teker og sygehusapoteker, hvortil levering er foretaget af Stada Nordic ApS.
Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilba-gekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
Mest subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som hårde kapsler, god-kendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angi-vet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 32493, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil leve-ring er foretaget af Stada Nordic ApS.
14
Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilba-gekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
Påstand 2b (sideordnet med påstand 2a):
Principalt:Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tablet-ter godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specia-litetsnummer 32493, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusa-poteker, hvortil levering er foretaget af Stada Nordic ApS.
Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilba-gekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
Subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tablet-ter godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 32493, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder ho-spitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foretaget af Stada Nordic ApS.
Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilba-gekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
Mere subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tablet-ter, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyr-relser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk specialitetsnummer 32493, fra samtlige kom-
15
mercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apo-teker og sygehusapoteker, hvortil levering er foretaget af Stada Nordic ApS.
Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilba-gekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
Mest subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Rivaroxaban "Stada" i styr-kerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tablet-ter, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyr-relser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 32493, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil leve-ring er foretaget af Stada Nordic ApS.
Stada Nordic ApS skal samtidig sende kopi af alle tilba-gekaldelser til Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S' advokater.
Påstand 3a (sideordnet med påstand 3b):
Principalt: Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 15 mg og 20 mg som hårde kapsler godkendt til indgi-velse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk specialitetsnummer 32493, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
Subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 15 mg og 20 mg som hårde kapsler godkendt til indgi-velse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor rivaroxaban har en plas-makoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 32493, i det danske prisre-gister (www.medicinpriser.dk).
Mere subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som hårde kapsler, godkendt til
16
behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgi-velse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf. dansk speci-alitetsnummer 32493, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
Mest subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som hårde kapsler, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrelser ved indgi-velse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angivet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 32493, i det danske prisre-gister (www.medicinpriser.dk).
Påstand 3b (sideordnet med påstand 3a):
Principalt: Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, jf. dansk speciali-tetsnummer 32493, i det danske prisregister (www.me-dicinpriser.dk).
Subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter godkendt til indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, hvor riva-roxaban har en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, jf. dansk specialitetsnummer 32493, i det danske prisregister (www.medicinpri-ser.dk).
Mere subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrel-ser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angi-vet at den terminale halveringstid er på 5-13 timer, jf.
17
dansk specialitetsnummer 32493, i det danske prisregi-ster (www.medicinpriser.dk).
Mest subsidiært: Stada Nordic ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Rivaroxaban "Stada" i styrkerne 10 mg, 15 mg og 20 mg som filmovertrukne tabletter, godkendt til behandling af tromboemboliske forstyrrel-ser ved indgivelse højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage i patienter, og hvor det er angi-vet at den terminale halveringstid er på 5-9 timer for unge voksne, jf. dansk specialitetsnummer 32493, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
Forbuddet påstås principalt nedlagt uden sikkerhedsstillelse, subsidiært mod
en af retten fastsat sikkerhed.
De sagsøgte, Stada Nordic ApS, Glenmark Pharamceuticals Nordic AB og San-doz A/S, har ved indlæg af 6. september 2024 og under hovedforhandlingen nedlagt påstand om afvisning af Bayers påstande af 25. august 2024.
Herudover har de sagsøgte nedlagt påstande som følger:
Stada Nordic ApS (herefter Stada) har nedlagt påstand principalt om afvisning, subsidiært om frifindelse og mere subsidiært, at forbud og påbud nedlægges mod en af Sø- og Handelsretten fastsat sikkerhed.
Glenmark Pharamceuticals Nordic AB (herefter Glenmark) har overfor Bayers påstand 1 nedlagt påstand principalt om afvisning, subsidiært at anmodnin-gerne om midlertidige forbud nægtes fremme og mere subsidiært, at anmod-ningerne om midlertidige forbud og påbud fremmes mod tilvejebringelse af en af Sø- og Handelsretten fastsat sikkerhed. Overfor Bayers påstand 2-3 har Glen-mark nedlagt påstand principalt om, at anmodningerne om midlertidige påbud nægtes fremme, subsidiært at anmodningerne fremmes mod tilvejebringelse af en af Sø- og Handelsretten fastsat sikkerhed.
Sandoz A/S (herefter Sandoz) har nedlagt påstand principalt om afvisning, subsidiært om, at forbud og påbud nægtes fremme.
Oplysningerne i sagen
Parterne
18
Bayer er en global lægemiddelvirksomhed med hovedsæde i Tyskland og inde-haver af stridspatentet.
Sandoz, der har binavnet Hexal A/S, er en del af medicinalkoncernen Sandoz Group AG.
Glenmark er et nordisk datterselskab i den indiske Glenmark-medicinalkon-cern og forhandler Glenmark-koncernens produkter i Danmark.
Stada er et dansk datterselskab til tyske STADA Arzneimitte AG og forhandler STADA-koncernens produkter i Danmark.
Stridspatentet
Stridspatentet, DK/EP 1 845 961, angår ifølge patentets benævnelse ”Behandling af tromboemboliske forstyrrelser med rivaroxaban” . Stridspatentets prioritets-dato er den 31. januar 2005, og udløbsdatoen er den 19. januar 2026.
Stridspatentets krav 1 lyder:
”Anvendelse af en tablet med hurtig frigivelse af forbindelsen 5-chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid til fremstilling af et medikament til behandling af en tromboembolisk forstyrrelse administreret højst en gang dagligt i mindst fem på hinanden følgende dage, hvor forbindelsen har en halve-ringstid for plasmakoncentrationen på 10 timer eller mindre, når den admi-nistreres oralt til en human patient.”
Af stridspatentets beskrivelse fremgår blandt andet:
”[0001] The present invention relates to the field of blood coagulation, more specifically it relates to a method of treating a thromboembolic disorder by administering a direct factor Xa inhibitor once daily in oral dosage form to a patient in need thereof, wherein the factor Xa inhibitor has a plasma con-centration half life indicative of a bid or tid administration interval, e.g. of 10 hours or less.
…
[0009] In general, oral application is the preferable route of administration of a drug, and a less frequent dose regimen is desirable. In particular, once daily oral application is preferred due to favourable convenience for the pa-tient and for compliance reasons. However, this goal is sometimes difficult to achieve depending on the specific behaviour and properties of the drug substance, especially its plasma concentration half life. "Half life" is the time it takes for the plasma concentration or the amount of drug in the body to be reduced by 50 % (Goodman and Gillmans "The Pharmacological Basis of
19
Therapeutics" 7th Edition, Macmillan Publishing Company, New York, 1985, p 27).
[0010] When the drug substance is applied in no more than a therapeuti-cally effective amount, which is usually preferred in order to minimize the exposure of the patient with that drug substance in order to avoid potential side effects, the drug must be given approximately every half live (see for example: Malcolm Rowland, Thomas N. Tozer, in "Clinical Pharmacokinet-ics, Concepts and Applications", 3rd edition, Lea and Febiger, Philadelphia 1995, pp 83).
[0011] In the case of multiple dose application the target plasma concentra-tion (approximate steady state) can be reached after 3 to 5 half lives (Don-ald J. Birkett, in "Pharmacokinetics Made Easy", McGraw-Hill Education: 2000; p 20). At steady state the concentrations of drugs which rise and fall during each interdose interval are repeated identically in each interdose in-terval (Goodman and Gillmans "The Pharmacological Basis of Therapeu-tics" 7th Edition, Macmillan Publishing Company, New York, 1985, p 28). [0012] Surprisingly, it has now been found in patients at frequent medica-tion that once daily oral administration of a direct factor Xa inhibitor with a plasma concentration half life time of 10 hours or less demonstrated effi-cacy when compared to standard therapy and at the same time was as ef-fective as after twice daily (bid) administration.
[0013] The present invention relates to the use of an oral dosage form of a direct factor Xa inhibitor for the manufacture of a medicament for the treat-ment of a thromboembolic disorder administered once daily for at least five consecutive days, wherein said inhibitor has a plasma concentration half life of 10 hours or less when orally administered to a human patient.
…
[0017] For (I) a plasma concentration half life of 4-6 hours has been demon-strated at steady state in humans in a multiple dose escalation study (D.
Kubitza et al, Multiple dose escalation study investigating the pharmacody-namics, safety, and pharmacokinetics of Bay 59-7939, an oral, direct Factor Xa inhibitor, in healthy male subjects. Blood 2003, 102: Abstract 3004)
…
[0029] The term "oral dosage forms" is used in a general sense to reference pharmaceutical products administered orally. Oral dosage forms are recog-nized by those skilled in the art to include such forms as liquid formula-tions, granules, gelcaps, hard gelatine capsules or sachets filled with gran-ules, and tablets releasing the active compound rapidly or in a modified manner.
[0030] Tablets are preferred, in particular tablets rapidly releasing the active compound. In the context of the present invention, rapid-release tablets are in particular those which, according to the USP release method using appa-ratus 2 (paddle), have a Q value (30 minutes) of 75 %.
[0031] Very particularly preferred are rapid-release tablets containing 5-Chloro-N -({(5 S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)- phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide as active ingredient. Preparation of such tablets is for example described in PCT/04/01289.
…”
20
Aktivstoffet, rivaroxaban, var beskyttet af et stofpatent nr. DK/EP 1 261 606, til-hørende Bayer, som udløb den 11. december 2020, og hvor det supplerende be-skyttelsescertifikat efter pædiatrisk forlængelse efter det oplyste udløb den 2. april 2024.
Bayers produkt og stridsprodukterne
Bayer markedsfører lægemidlet Xarelto, der indeholder rivaroxaban som aktiv-stof, og som kan anvendes som et antikoagulerende lægemiddel. Xarelto sælges som filmovertrukken tablet i forskellige styrker på henholdsvis 2,5 mg, 10 mg, 15 mg og 20 mg.
I produktresumeet for Xarelto er der angivet følgende om halveringstiden:
”…
Rivaroxaban har en halveringstid på ca. 5-13 timer (se pkt. 5.2).
…
Efter administration af 1 mg intravenøst er halveringstiden for elimination ca. 4,5 timer. Efter oral administration begrænses eliminationen af absorp-tionshastigheden. Eliminationen af rivaroxaban fra plasma foregår med ter-minale halveringstider på 5-9 timer hos unge voksne og 11-13 timer hos æl-dre.
…”
Glenmark, Sandoz og Stada markedsfører generiske lægemidler af Xarelto, hen-holdsvis ”Rivaxa” (Glenmark), Rivaroxaban ”Sandoz” (Sandoz), Rivaroxaban ”Hexal” (Sandoz) og Rivaroxaban ”Stada” (Stada) som tablet og i forskellige styrker. Stadas lægemiddel sælges både som tablet og kapsel.
Produktresumeerne for de generiske lægemidler (stridsprodukterne) indehol-der tilsvarende tekst om halveringstiden som produktresumeet for Xarelto.
Gyldighed og krænkelse
Sagernes to hovedspørgsmål vedrører stridspatentets gyldighed, og om stridsprodukterne krænker stridspatentet.
For så vidt angår gyldighed, er der under sagen spørgsmål, om stridspatentet er ugyldigt som følge af utilstrækkelig beskrivelse, manglende nyhed og mang-lende opfindelseshøjde. For så vidt angår krænkelse, er der navnlig uenighed om kravtræk 1.5 vedrørende halveringstiden på under 10 timer og for så vidt angår Stadas kapsler, endvidere kravtræk 1.1 vedrørende en tablet med hurtig frigivelse.
21
Stridspatentets gyldighed har været genstand for en indsigelsessag hos EPO. Den 30. april 2018 fandt Opposition Division, at stridspatentet manglede opfin-delseshøjde. Den 27. oktober 2021 traf Technical Board of Appeal afgørelse i ap-pelsagen T 1732/18 og opretholdt stridspatentet, dvs. fandt blandt andet, at stridspatentet havde opfindelseshøjde (herefter TBA’s afgørelse).
Endvidere er der truffet en række udenlandske afgørelser om stridspatentet og stridsprodukterne, herunder i Norge og Tyskland.
Bayer har, ud over afgørelserne fra EPO og udlandet, blandt andet fremlagt en række eksperterklæringer, vidneerklæringer og juridiske erklæringer.
De sagsøgte har tillige blandt andet fremlagt en række eksperterklæringer og herudover henvist til navnlig følgende modhold:
•Abstract# 3003 Effects of BAY 59-7939, an Oral, Direct Factor Xa In-hibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers af blandt andre Vidne 1, Jochen Graff, Dagmar Kubitza, m.fl. (herefter Vidne 1 Abstract)
•Abstract# 3004 Multiple Dose Escalation Study Investigating the Pharma-codynamics, Safety and Pharmacokinetics og BAY 59-7939 an Oral, Di-rect Factor Xa Inhibitor in Healthy Male Subjects af blandt andre Dagmar Kubitza, Michael Becka, Georg Wensing, m.fl. (herefter Kubitza MD Ab-stract)
•Abstract# 3010 Single Dose Escalation Study Investigating the Pharmaco-dynamics, Safety and Pharmacokinetics og BAY 59-7939 an Oral, Direct Factor Xa Inhibitor in Healthy Male Subjects af blandt andre Dagmar Ku-bitza, Michael Becka, Georg Wensing, m.fl. (herefter Kubitza SD Ab-stract)
•Multiple Dose Escalation Study Investigating the Pharmacodynamics, Safety and Pharmacokinetics og BAY 59-7939 an Oral, Direct Factor Xa Inhibitor in Healthy Male Subjects af blandt andre Dagmar Kubitza, Michael Becka, Georg Wensing, m.fl. (herefter Kubitza MD Poster)
•Single Dose Escalation Study Investigating the Pharmacodynamics, Safety and Pharmacokinetics og BAY 59-7939 an Oral, Direct Factor Xa Inhibitor in Healthy Male Subjects af blandt andre Dagmar Kubitza, Michael Becka, Georg Wensing, m.fl. (herefter Kubitza SD Poster)
22
•Effects of BAY 59-7939, an Oral, Direct Factor Xa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers af blandt andre Vidne 1, Jochen Graff, Dagmar Kubitza, m.fl. (herefter Vidne 1 Poster)
•Patient information booklet i Einstein-DVT clinical study (IMP 11528) (herefter patientinformationsfolderen)
•Patient information and consent form I Einstein-DVT dose-finding study (IMP 11528) af 22. november 2004 (herefter patientsamtykkeerklæringen)
Ovenstående modhold indgik alle i TBA’s afgørelse, bortset fra Vidne 1 Poste-ren, patientinformationsfolderen og patientsamtykkeerklæringen, hvor de to sidstnævnte er fremlagt i en ikke-underskrevet version. Vidne 1 Posteren blev efter det oplyste vist på en ASH-konference i San Diego, Californien, i 2003, hvilket er bestridt af Bayer.
Forklaringer
Vidne 2, Vidne 3, Vidne 4, Vidne 5, Vidne 6, Vidne 7, Vidne 8, Vidne 9, Vidne 1, Vidne 10, Vidne 11 og Vidne 12 har afgi-vet forklaring.
Vidne 2 har vedstået sin erklæring af 30. maj 2024.
Han har supplerende forklaret blandt andet, at han er speciallæge og professor i klinisk farmakologi med erfaring i kliniske forsøg. Han har ikke erfaring med klinisk udvikling af antikoagulante lægemidler.
Halveringstid er den tid, det tager for et lægemiddels koncentration at blive halveret. Der findes forskellige halveringstider og matematiske modeller til be-regningen heraf.
Den terminale halveringstid er ikke klart defineret, men herved forstår man ty-pisk den sidste del af tidskoncentrationskurven. Den terminale halveringstid oplyser, hvornår lægemidlet er ude af kroppen, og man dermed kan indgive andre lægemidler uden interaktion.
Begrebet ”dominant half-life” , der er beskrevet på side 240 i ”Pharmacokinetics in Drug Development: Clinical Study Design and Analysis Volume 1” af blandt andre Peter L. Bonate fra 2004, svarer stort set til begrebet klinisk effektiv halve-ringstid. Denne halveringstid findes inden for det terapeutiske område og er den korteste halveringstid.
23
Dosisintervallet er tiden mellem indgivelse af doser. Der er en klar matematisk sammenhæng med halveringstiden. Hvis dosis indgives med passende interval, nås på et tidspunkt ”steady state” . Jo kortere dosisintervaller i forhold til halve-ringstiden, desto mindre koncentrationsudsving.
Det terapeutiske vindue findes mellem effekt og uacceptable bivirkninger. Der er tale om et snævert terapeutisk vindue, hvis vinduet mellem effekt og bivirk-ninger er smalt. Kendte antikoagulanter før rivaroxaban havde ekstremt smalle terapeutiske vinduer. Rivaroxaban har en større terapeutisk bredde, men er fortsat karakteriseret ved et smalt terapeutisk vindue. Han har dog ikke beskæf-tiget sig med, om rivaroxaban har et smalt terapeutisk vindue. Han har forholdt sig til data forud for prioritetsdagen. Han kender ikke til Bayers forventning til den terapeutiske bredde for rivaroxaban forud for prioritetsdagen. Han kender heller ikke det terapeutiske vindue for enoxaparin.
På prioritetstidspunktet var det terapeutiske vindue for rivaroxaban for patien-ter ikke kendt. Der fandtes ingen data for patienter. Hos raske frivillige forsøgs-personer var der ikke observeret alvorlige bivirkninger på en dosis op til 80 mg, men disse observationer kan ikke overføres til patienter.
Han har beregnet halveringstiden for rivaroxaban til mellem 4,5–5,9 timer base-ret på data fra figur 5 (b) i Kubitza MD Posteren som svar på spørgsmål 9 i sin erklæring. Kubitza MD Posterens halveringstider stemmer overens med hans beregninger. Beregningerne er korrekte ud fra de foreliggende data. Denne hal-veringstid kan både siges at være den terminale eller den effektive halverings-tid, men han vil kalde det den klinisk effektive halveringstid, fordi fokusset for studiet var at finde doser inden for det klinisk relevante område. Dette gælder også selvom Kubitza MD Posteren i venstre spalte under overskriften ”Asses-sment of study variables” omtaler ”terminal half-life (t
1/2 )” og selvom målin-
gerne er foretaget ud fra de sidste punkter på kurven i figur 5 (b). Hvis man ser på dag 7 og 20 mg dosen i figur 5 (b) i Kubitza MD Posteren, opnås den maksi-male plasmakoncentration efter 3-4 timer. 12 timer efter den sidste dosis, er plasmakoncentrationen faldet med omkring 75% til 25% og efter 24 timer til ca. 3-5%. Hvis halveringstiden er 12 timer, vil koncentrationen efter 24 timer være 25%. Deraf kan man udlede, at halveringstiden for rivaroxaban er kortere end 12 timer. Figur 1 (b) i Kubitza MD Posteren viser på dag 7 for 20 mg dosen, at der efter 12 timer er ca. 5% faktor Xa hæmningsaktivitet. Efter 24 timer er der ingen aktivitet.
Hvis man skulle starte et fase 2 forsøg ville man tilsigte en effektiv koncentra-tion i hele intervallet. Idet effekten ophører efter 12 timer, vil det ikke være hen-sigtsmæssigt med en enkelt dosis én gang dagligt, men i hvert fald hver 12. time, hvis ikke oftere. Han er derfor enig i Kubitza MD Posterens konklusioner
24
om to gange dagligt doseringsinterval. Det ville være etisk diskutabelt at starte et forsøg med én gang daglig dosering.
Det er en velkendt strategi at øge dosis for at opnå længere effektivitet, men det forudsætter, at der er et bredt terapeutisk vindue. Det er derimod en uønsket strategi med et lægemiddel med et snævert terapeutisk vindue.
Han har ikke haft adgang til data eller anledning til at vurdere de data, der fremgår af tabel 5-2 i version 9 af Bayers Investigator’s Brochure af 4. februar 2005. Han kan derfor ikke vurdere, om den angivne ”t½ ” er den terminale hal-
veringstid. I Bayers studieprotokol, der er et dokument, der kan sendes til myn-dighederne, kan han godt se, at der står den terminale halveringstid.
Om ”den terminale slope” i sit svar på spørgsmål 4 under punkt 4 i sin erklæ-ring forklarede han, at det er forfatterne til Kubitza SD Posteren, der har foreta-get de angivne beregninger samt at figur 7 i Kubitza SD Posteren har få måle-punkter. Der kan i teorien beregnes halveringstid mellem hvert målepunkt. Kurven kan inddeles i tre faser: absorptions-, distributions- og eliminationsfa-sen. På figur 7 varer absorptionsfasen op til 15 timer. Distributionsfasen starter, når absorptionen er begyndt. Der er distributionsligevægt ved omkring 8 timer. Det terminale forløb er den sidste del af kurven. Han har ikke foretaget bereg-ninger af halveringstiden ud fra Kubitza SD Posteren, og vil ikke gøre det på stedet. Dertil ville han gerne have originaldata.
Man kan ikke ud fra Kubitza SD Posterens figur 1 sige, at det har en klinisk ef-fekt. Man kan ikke vide, om ex vivo mål stemmer overens med klinisk effekt. Kubitza SD Posterens figur 7 viser middelværdier.
Det er svært at sige, hvor den minimale plasmakoncentration for klinisk effekt ligger. Efter prioritetsdagen findes data, der viser, at det er lige så effektivt at give én gang som to gange dagligt, men han har ikke indsigt i disse data.
Stridspatentets kravtræk 1.5. vedrører en situation, hvor stoffet gives til en pa-tient og skal være effektivt. Derfor vedrører halveringstiden i kravtræk 1.5 efter hans opfattelse den klinisk effektive halveringstid. Dette støttes også af strids-patentets beskrivelse i afsnit [0017].
Vidne 1 Posteren indeholder ikke plasmakoncentrationsmålinger. Halveringsti-den af rivaroxaban kan ikke udregnes på baggrund af denne poster og det for-klares ikke, hvor den terminale halveringstid på op til 12 timer kommer fra.
Han har fået Vidne 1's erklæringer i sagen, men ikke studeret dem. Om sit svar på spørgsmål 16 i sin erklæring vedrørende fejlcitering uddybede han, at han henviser til såkaldte ”ghost citations” , hvor det oprindelige citat
25
ikke kan spores tilbage i citatkæden. Her kan man ikke se, om der er tale om en fejl eller specielle oplysninger. Idet den pågældende oplysning om en halve-ringstid på 9-12 timer i Vidne 1 Posteren ikke stemmer overens med data, un-drer det ham, at man ikke har drøftet det. Oplysningen kommer ud af det blå. Det er mærkeligt at angive kvantitative data uden kildeangivelse. Posters er dog ikke underlagt samme kvalitetskontrol som f.eks. videnskabelige artikler. Han har ikke set, at den pågældende oplysning skulle stamme fra Bayer, selvom dette fremgår af punkt 19 i Vidne 1's erklæring af 28. juni 2024.
Vidne 1 Posterens tre ex-vivo assays indeholder farmakodynamiske mål, men si-ger ikke noget om effekten af stoffet og man kan heller ikke ud fra assayene for-udsige noget om den kliniske effekt. Assayene var ikke tilstrækkeligt kalibre-rede, eller i øvrigt validerede og er ikke tilstrækkeligt beskrevet til at kunne blive gentaget i andre laboratorier.
Vidne 1 Posterens figur 3 (a) illustrerer resultaterne af et eksperiment. Der er ikke nok information til at kunne sige, på hvilket tidspunkt kurverne er forskel-lige, men de ser forskellige ud. Effekten ser ud til nominelt udelukkende at ligge i de 12 første timer, men der er ingen målepunkter mellem 12 og 24 timer. I figur 2 i Vidne 6's erklæring af 24. april 2023 kan man se, at der er overlap mellem error bars for Placebo low og 30 mg high samt øvrigt betydelig overlap. Der er ikke udført statistisk analyse, og hvis man gjorde det post hoc, ville der nok ikke være forskelle. Der er ikke dokumenteret nogen effekt ved 5 mg eller 30 mg efter 24 timer.
Vidne 1 Posterens figur 5 om sammenhængen mellem faktor Xa hæmning og ETP-peak viser stor spredning i punkterne, hvor kun ca. 50% af sammenhæn-gen er forklaret. Kubitza MD Posterens figur 6 og 7 viser en pæn sammenhæng mellem plasmakoncentrationen og henholdsvis faktor Xa-hæmning og prot-hrombin tid, hvor ca. 85% af sammenhængen er forklaret.
Han er ikke enig i den næstsidste bullit i Vidne 1 Posterens konklusion om, at visse parametre indikerer egnethed af et én gang dagligt dosisregime. Denne konklusion er der ikke dækning for.
Fagmanden ville på prioritetsdagen ikke have en rimelig forventning om, at én daglig dosis er en sikker og effektiv behandling af blodpropper. Der er ikke de-monstreret effekt i de sidste 12 timer efter et 24-timers dosisinterval og der fore-ligger heller ikke farmakokinetiske data, der støtter dette. Der er ikke noget, der giver anledning til, at rivaroxaban kan bruges som én gang daglig dosis.
Han er enig i det med gult markerede om et stofs opløsningsgrad i afsnittet på side 280 i lærebogen ”Aulton’s Pharmaceutics The Design and Manufacture of
26
Medicines” 6. udgave af blandt andre Kevin M.G. Taylor fra 2022. Han vil for-mode, at disse forhold var velkendt for fagmanden på prioritetsdagen, men de har kun ganske minimal betydning ud fra de foreliggende data i denne sag.
Hvis man har en oral administreret tablet med lav opløsningsgrad, kan det principielt indebære, at stoffet absorberes over en længere periode. Hvis stoffet har en tilpas lav opløsningshastighed, kan absorption foregå helt indtil stoffet forlader endetarmen. Han kender til, men kan ikke forklare, flip-flop.
Vidne 3 har vedstået sine fire erklæringer af henholdsvis 16. februar 2024, 23. marts 2024, 4. maj 2024 og 29. maj 2024.
Han har supplerende forklaret blandt andet, at han er uddannet inden for fysik og medicin. Før han blev pensioneret, var han blandt andet leder af den kliniske forsøgsafdeling inden for klinisk farmakologi på universitetshospitalet Heidel-berg.
Den terminale halveringstid er slutningen af plasmakoncentrationstiden. Den effektive halveringstid er synonymt med den dominante eller relevante halve-ringstid, eller blot halveringstid. Hvis begrebet halveringstid anvendes, menes som regel ikke den terminale halveringstid. Hvis begrebet terminal halverings-tid anvendes, menes der terminal halveringstid.
Lærebogen “Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics” redigeret af blandt andre Joel G. Hardman, 10. udgave, er en meget vigtig lære-bog inden for klinisk farmakologi. Begrebet ”Half-Life” , der er beskrevet på side 22, betyder den effektive eller dominante halveringstid. Den terminale hal-veringstid er et andet begreb, der måles efter indgivelse af den sidste dosis af et lægemiddel og er relevant for at måle, hvornår lægemidlet har forladt kroppen.
Lærebogen ”Pharmacokinetics Made Easy” af Danold J Birkett fra 2002 omtaler på lærebogens side 20-21 begrebet ”half-life” , hvor der tillige menes den effek-tive/dominante halveringstid. Lærebogen ”Pharmakokinetics in Drug Develop-ment: Clinical Study Design and Analysis Volume 1” af blandt andre Peter L. Bonate fra 2004 forklarer ”dominant half-life” , der er det samme som den effek-tive halveringstid. For et multidosis regime er det den effektive/dominante hal-veringstid i steady state, der er relevant. Steady state nås efter fem halveringsti-der.
Til afsnit 10 i sin supplerende erklæring af 4. maj 2024 uddybede han, at det te-rapeutiske vindue er vigtigt for antikoagulanter, hvor der skal opretholdes en delikat balance mellem risikoen for trombose og blødning. Antikoagulanter har typisk et snævert terapeutisk vindue, hvor man skal undgå for store udsving af
27
plasmakoncentrationen. På prioritetsdagen kendte fagmanden ikke det terapeu-tiske vindue for rivaroxaban, idet der kun var data for raske forsøgspersoner. Der var ingen erfaring ud over fra stoffet razaxaban, hvor forsøgene blev opgi-vet som følge af blødningsrisikoen.
Han har under afsnit 40 i sin erklæring af 23. marts 2024 estimeret den effektive halveringstid for rivaroxaban til mellem 4-6 timer baseret på Kubitza MD Poste-rens figur 5 (b). Hvis man ser på 20 mg dosen på dag 7 i Kubitza MD Posterens figur 5 er der omkring 25-30% plasmakoncentration tilbage i blodet efter 12 ti-mer. Efter 24 timer er plasmakoncentrationen omkring 5%. Hvis halveringsti-den var 12 timer, ville der efter 24 timer være 25% plasmakoncentration. Ku-bitza MD Posterens figur 1 (b) illustrerer hæmning af faktor Xa aktiviteten. Efter 12 timer fra dag 7 for 20 mg er hæmningen af faktor Xa aktiviteten under 20%. Efter 24 timer er der ingen hæmning. Baseret på oplysninger fra Kubitza MD Posteren ville han gå videre i et fase 2 forsøg med et doseringsinterval på tre gange dagligt, muligvis to gange dagligt, men ikke én gang dagligt, hvilket ville være for risikabelt.
I ”steady state” og under behandlingsperioden er alle tre processer, dvs. absor-ption, distribution og elimination, i gang samtidig. Der kan ikke differentieres mellem faserne og det giver derfor heller ikke mening at se isoleret på distribu-tionsfasen.
Flip-flop kinetik kan forekomme, hvis et stof er dårligt opløseligt. Absorption og peaks forekommer senere. Hvis man anvender de samme tidsintervaller, kan halveringstiderne være forskellige, men hvis man designer eksperimentet kor-rekt, vil man altid få den samme elimineringshalveringstid. For at undgå flip-flop kinetik vil man indgive lavere dosis og oftere.
Fagmanden ville på prioritetstidspunktet have studeret alle tilgængelige abstra-cts og posters fra Kubitza og Vidne 1 samlet. Intet i dette materiale peger mod en én gang daglig dosering.
Han er ikke enig i Vidne 12's forslag om, at man kunne indgive en højere dosis på op til 80 mg én gang dagligt. Dette skyldes dels, at der er et snævert terapeutisk vindue, dels flip-flop kinetikken, og dels, at man ikke kan ekstrapolere resultaterne fra raske forsøgspersoner til patienter, hvil-ket razaxaban-forsøget illustrerede.
Han mener ikke, at sætningen i patientsamtykkeerklæringen fra Einstein-DVT-studiet om “works quickly” fortæller patienten noget om, at tabletten er med hurtig frigivelse. Det er skrevet i lægmandssprog til patienter, der skal behand-les for dyb venetrombose. ”Works quickly” betyder, at patienten ikke skal vente i flere uger på effekten af lægemidlet.
28
Han forstår stridspatentet sådan, som han har beskrevet i sin erklæring af 16. fe-bruar 2024, afsnit IV. Stridspatentets beskrivelse afsnit [0009]-[0012] viser, hvor-dan man har udviklet et nyt princip for behandling med et stof, der har en kort halveringstid, med én gang daglig dosering, hvilket er overraskende. Han me-ner, at stridspatentets kravtræk 1.5 er redundant, fordi rivaroxabans halverings-tid allerede er fastslået.
Om afsnit 35 i sin erklæring af 16. februar 2024 uddybede han, at det er umuligt at bestemme halveringstiden i hver individuel patient.
Det er den effektive halveringstid, der er vigtig i relation til doseringsregime og derfor også i relation til stridspatentet. Den terminale halveringstid er kun in-teressant, når behandlingen afsluttes. Selvom der i Kubitza MD Abstract, som der henvises til i stridspatents afsnit [0017], er en reference til terminal halve-ringstid, betyder det ikke, at stridspatentet tillige henviser til den terminale hal-veringstid. Det kan dog forekomme, at den terminale halveringstid er den samme som den effektive halveringstid.
Om sine beregninger under afsnit 70 i sin erklæring af 16. februar 2024 uddy-bede han, at han har beregnet den effektive halveringstid baseret på de origi-nale data. Som det fremgår af tabellen, er den effektive halveringstid mellem 4,1-5,2 timer afhængigt af dosen.
Man kan ikke generelt sige, at en terminal halveringstid på 9-12 timer er lang. Selv en terminal halveringstid på 12 timer vil imidlertid ikke pege fagmanden hen imod én gang daglig dosis. I dette tilfælde ville han bruge to gange daglig dosis af hensyn til patientens sikkerhed, idet det ligeledes fremgår af lærebø-gerne, at man skal dosere hver halveringstid.
Brevet af 26. august 2003 til Regional committee for medical ethics i Norge fra Bayer Healthcare AS indeholder ikke data. Den etiske komité vil ikke godkende steering committees forslag om at undersøge én gang daglig behandling med ri-varoxaban, uden at se understøttende data, der viser, at det er sikkert for pa-tienterne. Han ville ikke selv udelukkende ud fra brevets oplysning om en hal-veringstid på 9-12 timer anbefale en én gang daglig dosering. En halveringstid på 9-12 timer indikerer et doseringsregime på to gange dagligt.
Artiklen ”Integrated Population Pharmacokinetic Analysis of Rivaroxaban Across Multiple Patient Populations” af blandt andre Stefan Willmann af 16. april 2018 handler om data fra omkring 5.000 patienter behandlet med rivaroxa-ban. På baggrund af artiklens data for rivaroxabans primære parametre, navn-lig V/F på ca. 60 liter og CL/F på ca. 6,6 liter, som ses i artiklens tabel 3, kan man
29
beregne halveringstiden ved brug af Goodmans standardformel. Han har be-regnet halveringstiden på baggrund af denne data til 6,6 timer. Person 1, der har afgivet en eksperterklæring i forbindelse med en svensk sag, nævner også Willmann-artiklen og kom frem til den samme beregning.
Han mener, at Vidne 9's kritik i hans erklæring af 18. juni 2024 under afsnit 1 vedrørende modellen og data fra Willmann-artiklen, er uberettiget. Han har foretaget en tekstbogsdatabaseret analyse og simulering, der anvender pålide-lige data. I fase 2 forsøg er patienter nøje udvalgte, men i fase 3 forsøg arbejder man med den patientpopulation, der faktisk skal modtage behandlingen. Han er derfor heller ikke enig i Vidne 9's konklusion om, at den beregnede hal-veringstid på 6,6 timer ikke afspejler halveringstiden for den relevante patient-population. Beregningerne svarer også til rivaroxabans SMPC. Det hele er kon-sistent.
Han er enig i det sidste afsnit i venstre kolonne på side 27 i artiklen ”The appli-cation of half-life in clinical decision making: Comparison of the pharmacoki-netics of extended-release topiramate (USL255) and immediate-release topira-mate” af blandt andre Barry E. Gidal fra 2016. Terminal halveringstid er vigtig, men ikke for dosisintervallet.
Om artiklen ”Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, an oral, direct factor Xa inhibitor” af blandt andre Dagmar Ku-bitza modtaget til publikation den 20. april 2005, der i tabel 2 viser, at t
½ (h) sti-
ger ved højere dosis, forklarede han, at hvis halveringstiden stiger ved højere dosis, skal man overveje årsagen. Det vil trække i retning af at bruge lavere og hyppigere doser. Vidne 9's bemærkninger om flip-flop kinetik ændrer ikke ved hans beregninger om halveringstid.
Den terminale halveringstid er i rivaroxabans SMPC angivet til 5-9 timer for unge voksne, som han ikke vil forvente skulle være anderledes, og 11-13 timer for ældre. Omkring 50% af de ældre har en terminal halveringstid på under 10 timer.
Han er ikke sikker på, om han kan huske nogen dokumenter fra sagen, der an-vender begrebet effektiv halveringstid for rivaroxaban. Det er ikke almindeligt anvendt. Så vidt han ved, anvender følgende dokumenter ikke begrebet: Ku-bitza SD Abstract, Kubitza MD Abstract, Kubitza MD Poster, Vidne 1 Poster, ar-tiklen ”Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939—an oral, direct Factor Xa inhibitor—after multiple dosing in healthy male subjects” af blandt andre Dagmar Kubitza publiceret online den 17. november 2005, artik-len ”Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, an oral, direct factor Xa inhibitor” af blandt andre Dagmar Kubitza modtaget til publikation den 20. april 2005, artiklen “Dose-escalation study of
30
the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban in healthy elderly subjects” af blandt andre Dagmar Kubitza fra 2008, artiklen “The effect of food on the absorption and pharmacokinetics of rivaroxaban” af blandt andre Jan Stamfuss fra 2013, artiklen “Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile of Rivaroxaban” af blandt andre Wolfgang Mueck fra 2014, eller Study Protocol fra Einstein DVT-studiet, hvor han dog ikke kan huske sidstnævnte.
Om venstre spalte øverst på side 879 i Kubitza-artiklen fra 2005 vedrørende multiple dosing (bilag 40g), forklarede han, at han ikke er enig i, at det er den terminale halveringstid, der anvendes her. Om venstre spalte nederst på side 419 i Kubitza-artiklen fra 2005 vedrørende single dosing (bilag CK) forklarede han, at der ikke her er tale om den egentlige terminale halveringstid.
Han er enig i afsnittet om flip-flop kinetikkens påvirkning på stoffets elimina-tion i lærebogen ”Pharmacokinetics in Drug Development: Clinical Study De-sign and Analysis Volume 1” . Den terminale halveringstid er slutningen af plasmakoncentrationstidsprofilen. Han er ikke sikker på, at ”elimineringshalve-ringstid” er et veldefineret begreb. Han er også enig i det i artiklen ”Flip-flop pharmacokinetics – delivering a reversal of disposition: challenges and op-portunities during drug development” af blandt andre Jaime A Yáñez fra 2011 angivne om, at flip-flop forøger den terminale halveringstid.
Vidne 4 har vedstået sin erklæring af 30. maj 2024.
Han har supplerende forklaret blandt andet, at han er professor ved Oslo Uni-versitet og har erfaring med klinisk behandling, deltagelse i udvikling af antiko-agulanter samt haft et særligt fokus på atrieflimren.
Koagulationskaskaden, der fremgår under spørgsmål 1 i hans erklæring af 30. maj 2024, viser et sofistikeret biologisk system, der udgør en type ligevægt mel-lem størkning og flydning af blodet. Goodman-lærebogen fra 2001 er biblen in-den for dette område, hvor denne balance tillige forklares og som man som fag-mand skal have stor respekt for. Med blodfortyndende medicin gribes ind i ba-lancen. Hvis patienten har en indikation, dvs. en tilstand hvor der er behov for antikoagulerende behandling, skal de i de fleste tilfælde have en døgnbeskyt-telse mod tromboser.
På prioritetsdagen kendte man til antikoagulanter i form af warfarin, som er stærkt blødningsfremkaldende substans, som man oprindeligt brugte som rot-tegift, og som var det første, der kunne tages oralt som tablet, samt heparin og dens derivat, enoxaparin, der er blodfortyndende sukkermolekyler, som skal indgives intravenøst eller subkutant. De kan ikke gives som tablet. Heparin og enoxaparin virker bredt, men hovedsageligt på faktor Xa og faktor IIa. Stoffet
31
binder sig irreversibelt til faktor Xa, dvs. at hæmningen vil bestå uanset blod-koncentrationen. Ximelagatran er en faktor IIa-hæmmer, som blev trukket til-bage under fase 3 forsøg, da man opdagede uacceptable bivirkninger. Razaxa-ban blev opgivet under fase 2 forsøg på grund af for mange blødninger, selvom den havde fungeret under fase 1 forsøg på raske unge forsøgspersoner.
I lyset af erfaringerne fra de på prioritetsdagen kendte antikoagulanter, var fag-miljøet forsigtig med doseringen af rivaroxaban, fordi der var tale om et meget smalt terapeutisk vindue. Han forstår afsnit [0365] i produktpatentet US 2013/0316999 A1 af 28. november 2013 (bilag AT) sådan, at man havde et håb om, at nye antikoagulanter kunne have et lidt bredere terapeutisk vindue. Ar-tiklen ”Coagulation Factor Xa Inhibition: Biological Background and Rationale” af Robert J. Leadley, Jr. fra 2001 (bilag G) handler om dyremodeller. Dyremo-deller er meget præliminære. Det eneste, der kan konkluderes ud fra artiklen er, at der er et håb om, at det kan blive muligt at udvikle nye lægemidler, der har et bredere terapeutisk vindue. Det terapeutiske vindue kan hverken bestemmes ud fra dyremodeller eller raske forsøgspersoner. I modsætning til raske forsøgs-personer er faktor X aktiveret hos patienter, ligesom sårbarheden for trombose er forhøjet. Det kan ikke konkluderes ud fra, at en 80 mg dosis med rivaroxaban er sikkert for raske forsøgspersoner, at det er sikkert for patienter.
De to Kubitza single-dose og multi-dose studier er et grundigt arbejde med ra-ske unge forsøgspersoner. Det stærke ved studierne er dels målingerne af riva-roxabans koncentration, hvorved man kan udlede rivaroxabans biologiske hal-veringstid, der som tommelfingerregel svarer til doseringsintervallet, samt dels målingerne af faktor Xa aktiviteten. Hvis man postulerer, at man giver en faktor Xa hæmmer som tablet og herefter kan vise nedsat faktor Xa aktivitet i blodet, så har man vist, at medicinen virker.
Kubitza MD Posterens figur 1 (b) viser en graf over hæmning af faktor Xa akti-viteten over 9 dage, hvor der er indgivet forskellige doser to gange dagligt, men punkterne viser, at der kun er målt én gang dagligt i noget af tidsrummet. Fra dag 7-8 er der flere målepunkter. Efter 12 timer fra dag 7 er de fleste målepunk-terne langt nede på y-aksen, dvs. hæmningen af faktor Xa aktiviteten er nede. Efter 12 timer er der ingen effekt med 20 mg dosis. Efter 24 timer er nærmest alle målepunkter for alle doseringerne nede på nul.
Kubitza SD Posterens figur 7 sammenholdt med den samme figur med annota-tioner i Vidne 11 og Vidne 10's erklæring af 2. august 2024, og at man har en målbar koncentration efter 12 timer, siger ikke noget om den tera-peutiske effekt hos patienter. Halveringstiden definerer som tommelfingerregel doseringsintervallet. Ud fra Kubitza SD Posterens figur 7 kan det udledes, at den biologiske halveringstid er omkring 6 timer, hvilket Kubitza også konklu-der. Kubitza har ikke taget fejl, hun har dokumenteret data.
32
Om afsnit (26) i Vidne 12's erklæring af 22. april 2024 forklarede han, at hun tager fejl. Det er i denne sammenhæng uden betydning, om der findes en minimal koncentration i blodet efter en vis tid. En fordobling af dosis vil farmakologisk medføre en vis forlængelse, men det er helt ureali-stisk at bruge en sådan fremgangsmåde i et klinisk forsøg med rivaroxaban. Antikoagulanter er statistisk set den medicin, der medfører flest dødelige bi-virkninger.
Om Vidne 1 Posteren har han forklaret, at Vidne 1 eksperimenterede med nye assays. De fleste tests, der vises i Vidne 1 Posteren, er farmakodynami-ske eksperimentelle tests, som fagmanden ikke var bekendt med på prioritets-tidspunktet. Vidne 1 Posterens figur 3 (a) sammenholdt med figuren under punkt 19 i Vidne 6's erklæring af 24. april 2023 viser en ETP-test. ETP-testen er vanskelig at gennemføre, idet den indeholder mange variabler. Dette ses på placebolinjen. Desuden er der betydeligt overlap på standarddeviationerne, der derfor ikke har statistisk relevans. Testen er ikke tilfredsstillende på grund af de store overlap på standarddeviationen. Der ses ingen effekt efter 24 timer. Det svarer til den samme konklusion for dag 8 i Kubitza MD Posterens figur 1 (b). På baggrund heraf er det en fejl at foreslå en doseringsdobling, og han er uenig med Vidne 12's konklusion. Vidne 1 Posterens konklu-sion om, at rivaroxaban kunne være egnet til én gang daglig doseringsregime kommer ud af det blå og er ikke baseret på de præsenterede data. Han ville på prioritetsdagen have valgt to eller tre gange daglig dosering.
Behandling af atrieflimren udgør 85% af markedet for antikoagulanter. På prio-ritetstidspunktet var warfarin standardbehandlingen. Warfarin, der blev givet som tablet, havde et ekstremt smalt terapeutisk vindue. Det krævede individu-elle ugentlige blodprøver. Der findes ingen anden medicin, hvor man skal måle blod så ofte. Doseringen blev bestemt individuelt på baggrund af blodmålin-gerne. På prioritetstidspunktet blev enoxaparin ikke anvendt til behandling af atrieflimren, fordi det skulle indgives ved sprøjte, men var standard of care ved profylaktisk behandling ved hofte- og knæoperationer. Enoxaparin har ligele-des et relativt snævert terapeutisk vindue, men som følge af den irreversible binding kunne man tillade sig at gå lidt under det terapeutiske vindue uden at sætte patienten i fare for underdosering.
Han har ikke været involveret i planlægning og gennemførelse i klinisk fase 2 forsøg med antikoagulationshæmmere. En investigators’ brochure specificerer studieprotokollen og den kundskab man har på det tidspunkt om den pågæl-dende medicin. Den er undergivet fortrolighed. Han har ikke læst version 9 af Investigator’s Brochure af 4. februar 2005 vedrørende rivaroxaban. Efter at have læst side 13 forklarede han, at det er opsigtsvækkende, at 60 mg dosis af riva-
33
roxaban var en skuffelse og ikke var bedre end enoxaparin. Det fremgår ikke ty-deligt, om studierne sammenligner de enkelte doser af rivaroxaban hver for sig eller samlet som gruppe med enoxaparin. Han ved ikke, hvordan den sidste sætning på side 13 skal tolkes. Der findes ingen medicin, der ikke har en dose-trend og han vil derfor stille sig tvivlende til sætningen. Afsnittet kan tolkes så-dan, at den nedre linje for den terapeutiske rækkevidde for rivaroxaban er 2,5 mg bid, men man bliver nødt til at se de bagvedliggende data. Baseret på de an-givne oplysninger, kunne det tyde på, at det terapeutiske vindue lå inden for 2,5 mg og 30 mg for en otte-dages behandling ved en hofteudskiftning, hvilket stadig er et smalt terapeutisk vindue. Efter at have læst det første afsnit på side 14, der handler om knee replacement, kan man tydeligere se, at der er tale om de enkelte doser af rivaroxaban hver for sig, og at det i sammenhæng tyder på, at der også findes en klinisk effekt ved den laveste dosis på 2,5 mg.
Figuren under punkt 19 i Vidne 6's erklæring af 24. april 2023 viser, at kom-paratoren (placebolinjen) er svingende. Der er observeret en forskel, men den er ikke statistisk signifikant og derfor heller ikke videnskabelig relevant. Der er en hypotese om, at rivaroxaban har en effekt på ETP-peak inden for de første 6 ti-mer. Der er ingen effekt efter 24 timer.
Vidne 5 har vedstået sin erklæring af 29. maj 2024.
Han har supplerende forklaret blandt andet, at han er professor og institutleder ved Institut for Farmaci ved Københavns Universitet.
Som fagmand forstår han stridspatentet sådan, at der er tale om hurtig frigi-velse af rivaroxaban ved et én gang daglig dosisregime. Det overraskende er, at stoffets korte halveringstid ellers ville kalde for en to til tre gange daglig dose-ring.
På prioritetstidspunktet var det almindelig kendt, at der fandtes ”immediate re-lease” og ”extended eller delayed release” produkter. ”Rapid release” hører til ”immediate release” kategorien, der indebærer, at stoffet udløses med det samme, dvs. man gør ikke noget for at forsinke udløsningen. Det er også sådan, det er beskrevet i faglitteraturen.
Stridspatentets beskrivelse i afsnit [0030] svarer til, at der er tale om ”immediate release” . Der er henvist til en velkendt standardiseret test. Frigivelseshastighe-den måles in vitro, ikke i mennesker.
Det angivne i CHMP Assessment Report for Xarelto (bilag 48b) under afsnit 2.2 bekræfter ligeledes, at der er tale om en tablet med hurtig frigivelse. Det under
34
afsnit 2.4 angivne om absorption siger ikke noget om hurtig frigivelse. Absorp-tion måles ved test i mennesker. Langsom absorption har ingen tilknytning til, om der er tale om hurtig frigivelse.
Kapslen fra Stada som beskrevet i sit svar på spørgsmål 2-3 i sin erklæring af 29. maj 2024 er også et immediate release produkt. Når kapslen fra Stada i Public Assessment Report (bilag 48a) er angivet til at være bioækvivalent til tabletten betyder det også, at kapslen er et immediate release produkt.
Kapsler er den mest anvendte doseringsform, anvendelsen heraf i stedet for tabletter inden for immediate release var derfor åbenlys for fagmanden på prio-ritetstidspunktet. Et kapsel-produkt vil også opfylde opfindelsen som beskrevet i stridspatentet.
Listen over dokumenter i hans erklæring af 29. maj 2024 er udtømmende.
Alle seks ingredienser beskrevet under spørgsmål 2 i hans erklæring har hver forskellige formål. Han kan ikke umiddelbart pege på, hvilke ingredienser er ”key” i Stadas kapsler. Han kan ikke umiddelbart sige, om tre af ingredienserne fra Stadas kapsler findes i Xarelto tabletterne, men sådan er det nok. Aktivstof-fet, rivaroxaban, fylder volumenmæssigt mindre end ingredienserne. Ingredi-enserne er ikke længere vigtige, når de er disintegrerede og aktivstoffet er ude.
I sit svar på spørgsmål 6 er det den korte halveringstid i stridspatentet, han taler om. Tabletter er et kompakteret produkt, dvs. volumen af sammenblandingen er reduceret. Solid-solid bonds i en tablet er stærkere end i en kapsel.
Han konkluderer i sit svar på spørgsmål 9, at Stadas kapsuler er teknisk ækvi-valent til opfindelsen beskrevet i stridspatentet, idet der er tale om et lavt dose-ringsprodukt samt et immediate release produkt.
Vidne 6 har vedstået sine tre erklæringer af henholdsvis 7. september 2018, 14. marts 2023 og 24. april 2023.
Hun har supplerende forklaret blandt andet, at hun er professor emeritus og har været involveret i og medlem af styringskomiteen for alle kliniske forsøgs-faser af rivaroxaban.
Vidne 1-studiet anvendte tre eksperimentelle test, ETP, PITT og PICT, som hun har beskrevet i sin erklæring af 7. september 2018, afsnit I. ETP-testen er den eneste af testene, der måler hæmningen ved rivaroxaban. PITT- og PICT-testene testede ikke det, der var målet med Vidne 1-studiet. ETP-testen var ikke rutine-mæssig tilgængelig, men kunne anvendes af andre. ETP-testen er beskrevet for-
35
skelligt i Vidne 1 Abstract og Vidne 1 Posteren. Vidne 1 brugte collagen i ETP-te-sten, hvilket er beskrevet både i abstract og posteren. Det var helt nyt. Hun har ikke hørt om det hverken før eller efter prioritetsdagen. Det efterlader mange spørgsmål.
Der deltog kun 12 personer i Vidne 1-studiet, hvoraf 4 personer fik placebo. Der er kæmpestore standarddeviationer. Der kan ikke udledes nogen konklusioner heraf. Hun har i figur 2 og 3 i sin erklæring af 24. april 2023 illustreret disse standarddeviationer. Vidne 1-studiet viser ingen effekt efter 24 timer. Hun har med den hvide cirkel i figur 4 i sin erklæring af 24. april 2023 illustreret den store spredning af datapunkter, der viser, at der ikke kan udledes noget viden-skabeligt af figuren. Det understreger upålideligheden af testen.
Hun er enig med Vidne 10 og Vidne 11's udtalelse i deres er-klæring af 2. august 2024 om, at ETP var en målemetode udviklet af professor Person 2, og at den kan anvendes til at måle aktiviteten og opdage forstyrrelser i koagulationssystemet, herunder hæmofili. ETP-testen har imidlertid intet at gøre med at måle eller overvåge koagulationseffekten. Det kan man ikke, heller ikke i dag, og professor Person 2 er selv skeptisk over for, at testen skulle kunne bruges hertil. Fagmanden ville dermed være bekendt med ETP-testens potenti-ale, men kun som beskrevet af Person 2, og altså ikke til at måle eller overvåge koagulationseffekt.
PICT-testen måler ikke trombinhæmmelse, men er en koagulationstest, der må-ler anti-Xa og muligvis anti-IIa aktivitet. Testen skal valideres med reference-data, hvilket kun findes for lavmolekylære hepariner, men ikke for direkte orale antikoagulanter.
Vidne 1's testresultater har ingen korrelation til, hvordan rivaroxaban virker i patienter. Det er nye test, der ikke har været brugt før eller siden og ikke rutine-mæssigt. Man ser en effekt, men dette kan ikke overføres til en patient hvad an-går effektivitet og sikkerhed.
Hun er meget skeptisk over for, at fagmanden på prioritetstidspunkt på bag-grund af oplysningerne i Vidne 1 Abstract og Vidne 1 Posteren ville kunne re-producere testene.
Vidne 1 resultaterne kan absolut ikke bruges til at forudsige en klinisk effekt i patienter. Man kan ikke ekstrapolere fra raske forsøgspersoner til patienter. Hun fastholder sin konklusion i punkt 57 i sin erklæring af 7. september 2018. Det ændrer informationerne i Vidne 1 Posteren ikke på.
36
Hun er ikke enig i den næstsidste bullet i konklusionen i Vidne 1 Posteren om, at visse parametre indikerer egnethed for en én gang daglig dosering. Konklu-sionen forsøger muligvis at give et positivt udsyn på fremtiden for at generere interesse i emnet, men konklusionen holder ikke.
Kubitza SD Posterens figur 7 viser ingen effekt efter 24 timer. Efter 12 timer kan man se nogle effekter ved de meget høje doser.
De to Kubitza-studier var et rigtig godt eksempel på, hvordan man skal udvikle et stof. De var fase 1 forsøg med udgangspunkt i raske unge forsøgspersoner, hvor man så på farmakodynamiske og farmakokinetiske parametre. Studierne var hjælpsomme til planlægning af fase 2 forsøgene. De brugte konventionelle tests, som var kendt på det tidspunkt. Baseret på de to Kubitza abstracts og po-sterne ville hun til fase 2 forsøg anbefale at starte med tre gange daglig eller i hvert fald mindst to gange daglig doseringsregime. Dette var også tydeligt defi-neret af Kubitza selv og fremgår af studieprotokollerne.
Størstedelen af data til styringskomiteen kom fra Kubitza-gruppen. Hun arbej-dede med dem, der gennemførte studierne, herunder Person 3. Hun er enig i afsnit 25 i Person 3's erklæring af 28. juli 2022.
Hun kender ikke alle forfatterne til Vidne 1 Posteren. Hun ved ikke om konklu-sionen i andensidste bullet i Vidne 1 Posteren er skrevet af alle forfatterne. Hun var ligeledes uenig i konklusionen i 2003. Styringskomitéen drøftede ikke an-den data, end data fra Kubitza-studierne. Deres beslutninger var ikke drevet af Vidne 1 Posteren, herunder dennes oplysninger om halveringstid. Vidne 1 Poste-rens angivelse af 9-12 timers halveringstid må være en fejl, idet hun aldrig havde hørt om det før.
Om brevet af 26. august 2003 til Regional committee4 for medical research et-hics i Norge forklarede hun, at arbejdet med de første kliniske resultater på det tidspunkt var i gang. Hun husker ikke, at situationen var som beskrevet i bre-vet, navnlig at hun dengang havde viden om en halveringstid på 9-12 timer, el-ler at de derfor ville undersøge et én gang dagligt doseringsregime. Styringsko-mitéens beslutning var drevet af kliniske data samt viden om rescue-drug.
Om tabel 1-1 og tabel 1-2 i stridspatentets beskrivelse har hun forklaret, at den lave dosis på 2,5 mg først kom til senere. De holdte resultaterne op mod enoxa-parin. Hun har gennemgået resultaterne i tabellerne. Dosen på 2,5 mg to gange dagligt giver ikke den samme effekt som 5 mg eller 10 mg to gange dagligt. Enoxaparins aktivitet er anderledes end rivaroxaban. Man kan derfor ikke sam-menligne dosisregimet for enoxaparin og rivaroxaban.
37
Om tabel 1-1 i stridspatentets beskrivelse har hun forklaret, at hun ikke er speci-alist i statistik. Statistisk signifikans kræver 95 % sikkerhed eller derover. Trend er et interesseområde, som der kan arbejdes videre med. Trend betyder ikke, at det sandsynligvis er rigtigt. Trend kan være hvor som helst på skalaen fra 0-100, og det kommer an på antallet af patienter. Det kan ikke siges generelt, at resul-tater fra et fase 1 forsøg skal være statistisk signifikante for at være relevante.
Hun kan ikke ud fra Kubitza SD Poster figur 1 sige, om der er statistisk signifi-kante data, idet hun ikke har set de bagvedliggende rådata eller standarddevia-tionerne. Dataene er dog relevante for et fase 1 forsøg. Dataene tyder ikke på en lineær effekt, men på en korrelation mellem dosis og effekt.
Vidne 1 Posterens figur 3 (a) viser både overlappende standarddeviationslinjer efter 8 timer samt en placebokurve, der burde være helt flad. Derfor kritiserer hun den. Der kan ikke siges noget statistisk signifikant ud fra disse data.
Vidne 7 har vedstået sine to erklæringer af henholdsvis 30. maj 2024 og 13. juni 2024.
Han har supplerende forklaret blandt andet, at han er læge med speciale inden for trombose og antikoagulanter.
Han blev antaget af Bayer til at tilrettelægge og lede Einstein-DVT-studiet. Ein-stein-DVT-studiet var både et ”proof of concept” og ”dose finding” studie. De kendte blandt andet ikke dosen ved opstart. Der var meget skepsis over for do-seringsregimet. En patient med dyb venetrombose giver anledning til meget nervøsitet på grund af risikoen for bivirkninger og død.
Patientinformationsfolderen i Einstein-DVT-studiet skulle medbringes af de medvirkende patienter, når de gik til deres egen læge. Det er usandsynligt, at patienterne modtog folderen, før de blev en del af studiet. Patienterne skulle herudover underskrive en patientsamtykkeerklæring, før de blev indrulleret. Den kunne de tage med hjem efter underskrift. Det var ikke en informationsfol-der. Det tidsmæssige vindue for indrullering i studiet var lille. Patienterne skulle læse folderen og underskrive samtykkeerklæringen med det samme. På prioritetstidspunktet forklarede investigators patienterne om studiet. Somme ti-der ringede patienterne til deres ægtefæller, men der var behov for at træffe en hurtig beslutning.
”Works quickly” i patientsamtykkeerklæringen betyder ikke, at der er tale om en tablet med hurtig frigivelse, men at tabletten i modsætning til wafarin og he-parin virker hurtigere. Patienterne kendte ikke koden BAY 59-7939. Det gjorde lægerne knap nok.
38
Investigator’s Brochure indeholder al information om forsøgslægemidlet fra alle studier og eksperimenter. Det er et levende dokument, som opdateres løbende og deles med investigators.
Han var som repræsentant for Bayer og medlem af Executive Committee ho-vedforfatter til studieprotokollen af 24. september 2004. Han har underskrevet studieprotokollen på vegne af Bayer. Person 3 fra Bayer var tillige medlem af Executive Committee. Der var ikke herudover repræsentanter fra Bayer med i Executive Committee.
Studieprotokollen er oplistet som det første dokument, der lå til grund for god-kendelse fra Medical Ethics Review Committee af 23. november 2004 fra det akademiske hospital Groningen og ligger tillige til grund for øvrige godkendel-ser fra etiske komitéer og myndigheder. I godkendelsen fra Medical Ethics Re-view Committee er Investigor’s Brochure ligeledes oplistet. Studieprotokollen skal altid ses i sammenhæng med Investigator’s Brochure.
Studieprotokollen indeholder på side 12 en henvisning til terminal halverings-tid på 9-12 timer samt en henvisning til Investigator’s Brochure. Dette er forkert information. På en eller anden måde er det endt i studieprotokollen. Han var ansvarlig for studieprotokollen, men han er ikke farmakolog. Disse typer af in-formationer er typisk indsat af specialisterne. Han ved ikke hvor det kommer fra, men denne information om halveringstiden blev ikke kommunikeret udadtil.
Studieprotokollens oplysninger burde repræsentere den bedste viden hos Bayer på det tidspunkt, men der kan opstå fejl. Oplysningen om halveringstiden var ikke underbygget af data på det tidspunkt. Han opdagede ikke fejlen. En ude-frakommende, herunder en etisk komite, ville derfor opfatte oplysningen som Bayers bedste viden under studieperioden, så længe protokollen var aktiv.
Han kender Person 4, som han rekrutterede til Einstein-DVT-studiet. Han er ikke enig med Person 4's erklæring, selvom han ikke har nogen grund til at betvivle Person 4's ærlighed.
Vidne 8 har vedstået sin erklæring af 13. juni 2024.
Han har supplerende forklaret blandt andet, at han er læge med speciale i trom-bose og hæmostaseologi med mere end 40 års erfaring som investigator.
Han var investigator i Einstein-DVT-studiet. Formålet med Einstein-DVT-stu-diet var at finde en sikker og effektiv behandling for dyb venetrombose. Det var et ”proof of concept” studie. Han indrullerede den første patient i studiet juleaf-
39
ten. Han forklarede patienten om studiet og gav patienten mulighed for at del-tage. Drøftelserne varede omkring en time. Herefter gav han patienten tid til at læse patientsamtykkeerklæringen på stedet og bad patienten om at under-skrive. Patienten og han fik en kopi. Ingen fik en samtykkeerklæring med, der ikke var underskrevet.
Han er ikke enig med afsnit 7 i Person 4's erklæring af 28. juni 2024 om, at det ikke er korrekt, at patienten ikke havde meget tid til at drøfte deltagelse i studiet med andre uden for hospitalet. Af hensyn til tiden opfordrede han ikke patienterne til at drøfte beslutningen med andre før samtykket. Relationen mel-lem ham og patienten var baseret på tillid.
”Works quickly” i patientsamtykkeerklæringen betyder ikke, at der er tale om en tablet med hurtig frigivelse, men at tabletten i modsætning til heparin virker hurtigere. Patienterne kendte ikke koden BAY 59-7939. Det gjorde han ikke en-gang selv.
Som investigator læste han studieprotokollen af 24. september 2004. Han har ikke nogen kommentar til, om studieprotokollens andet afsnit på side 12 om den farmakokinetiske profil af BAY 59-7939, herunder halveringstiden, var en vigtig information. Farmakokinetik er ikke hans speciale. De kendte ikke til do-seringsregimet før studiet.
Om afsnit 8-9 i sin erklæring af 13. juni 2024 supplerede han, at patienten mu-ligvis vil tale med nære familiemedlemmer om deltagelse i forsøget, men det er ikke noget man taler frit om, idet det er meget personligt. Patienten beholdt en kopi af samtykkeerklæringen, som patienterne opbevarede i et skab.
Vidne 1 har vedstået sine fire erklæringer af henholdsvis 14. marts 2023, 25. maj 2023, 24. april 2024 og 28. juni 2024, dog burde der nok have stået ”figur 3a” i stedet for ”figur 4a” under punkt 46 (d) i erklæringen af 14. marts 2023.
Vidne 1 Posteren var baseret på et fase 1 forsøg hos Bayer. Den blev præsenteret på ASH-konferencen. Det var den første præsentation af data fra Bayer om dette emne. Vidne 1 Posteren var medforfattet og godkendt af de seks angivne Bayer-forskere. Bayer-forfatterne var en del af det kliniske team hos Bayer, som udviklede rivaroxaban. Selvom Vidne 1 Posteren er navngivet efter ham, står alle forfatterne bag.
Om punkt 17-21 i sin erklæring af 28. juni 2024 supplerede han, at Vidne 1 Po-sterens oplysning om en halveringstid på 9-12 timer stammer fra Bayer. Vidne 1 Posterens hovedbudskab var ikke halveringstiden, som han derfor ikke selv ud-
40
regnede. Kilden til posterens oplysning om halveringstid har derfor sandsynlig-vis været studieprotokollen (bilag 70) eller Investigator’s Brochure version 4 (bi-lag 64), der begge angiver en terminal halveringstid på 9-12 timer. Investiga-tor’s Brochure version 9 (bilag K), table 5-2, angiver de samme halveringstider som Investigator’s Brochure version 4, tabel 1, for 10 mg, 15 mg og 20 mg. Inve-stigator’s Brochure version 9 understøtter dermed tillige Vidne 1 Posterens angi-velse af en terminal halveringstid på 9-12 timer.
Han er enig i, at der i Investigator’s Brochure version 4 tillige er angivet andre halveringstider, end 9-12 timer, blandt andet en terminal halveringstid på 3-4 ti-mer. Han modtog tillige Investigator’s Brochure version 5 under forsøget, der også angiver lavere terminale halveringstider. Investigator’s Brochurerne er skrevet af Bayer. Vidne 1 Posteren er godkendt af Bayer. Det var ikke hans op-gave at undersøge alle de angivne halveringstider i Bayers Investigator’s Bro-churer. Han modtog ikke Investigator’s Brochure version 6, som tillige er date-ret forud for ASH-konferencen, fordi hans studie var afsluttet på det tidspunkt.
”Steady state” opnås som tommelfingerregel efter 4-5 halveringstider. I Investi-gator’s Brochure version 5 er det summarisk angivet, at ”steady state” ved 30 mg bid blev opnået efter 2-3 dage, hvilket giver mening, hvis halveringstiden er omkring 9-12 timer.
Vidne 1 Posteren er, efter hans bedste overbevisning, den poster, han præsente-rede på ASH-konferencen i San Diego i 2003, selvom han ikke har nogen kopi af posteren, eller kan huske den ordret. Han husker tydeligt konferencen og kan tydeligt genkende en del af grafikken. Posteren er i landskabsformat, hvilket adskiller sig fra den poster, der blev præsenteret på ICT (bilag 30). Han har ikke præsenteret ICT-posteren, men han er sikker på, at ICT-posteren ikke var den poster, der blev præsenteret på ASH-konferencen. ICT-posteren og Vidne 1 Po-steren har sammenligneligt indhold med visse ændringer, men konklusionerne er de samme. Han ved ikke, hvorfor ICT-posteren ikke nævner halveringstid. Halveringstid var ikke hovedfokus for studiet.
På ASH-konferencen var Vidne 1 Posteren udstillet sådan, at deltagerne på kon-ferencen kunne nærme sig, stå foran, læse, drøfte og stille eventuelle spørgsmål. Den var udstillet i nærheden af Kubitza posterne.
Han har i sin erklæring af 28. juni 2024 under punkt 11 angivet Vidne 1 Poste-rens fem konklusioner. Konklusionerne blev draget i fællesskab, medforfattet og godkendt af Bayer. Konklusion (d), om egnetheden af én gang daglig dosis-regime, blev tillige draget i fællesskab, men var mest en opgave for Bayers klini-ske farmakologiske team og koagulationsekspert. Konklusionen er valid og da-taunderstøttet. Resultaterne for blandt andet ETP-peak viste, at residualeffekten
41
efter 24 timer var stærk nok til at udgøre en klinisk effekt. Konklusionen er til-lige rigtig i dag og er blevet bevist. Konklusionen om den terminale halverings-tid på 9-12 timer var heller ikke en fejl. Den pegede på en én gang daglig dose-ring, hvilket blev understøttet af de farmakodynamiske data.
De pågældende tests blev udført i laboratoriet under overvågning af dr. Person 5. Testudstyret var dels hos ham og dels hos dr. Person 5.
Han kan ikke på stående fod validere annotationerne i Vidne 6's figur 2 i hendes erklæring af 24. april 2023. Det kræver adgang til de bagvedliggende data. Standarddeviationerne i den oprindelige figur er udarbejdet af Bayers sta-tistiske afdeling.
Vidne 9 har forklaret blandt andet, at han er farmaceut og professor ved Syddansk Universitet. Han har afgivet en erklæring af 18. juni 2024.
Når man indtager en tablet, starter koncentrationen ved nul og stiger i absorp-tionsfasen. Koncentrationen topper og falder herefter i distributionsfasen og fla-der ud i eliminationsfasen. I absorptionsfasen opløses og absorberes tabletten inde i tarmen. I distributionsfasen fordeler lægemidlet sig til blod og væv. I eli-minationsfasen udskilles lægemidlet.
Den terminale halveringstid foregår på den sidste del af kurven. Under normale omstændigheder er der ikke mere absorption tilbage under den terminale fase. Den terminale halveringstid anvendes til at beregne doseringsregimer og for hvor lang tid lægemidlet er i kroppen. Den terminale halveringstid kan udreg-nes ved brug af en formel, når man kender eliminationshastighedskonstanten.
Steady state forekommer, når et lægemiddel over tid ophober sig i kroppen og efter en række doser når et plateau.
Han forstår stridspatentkravets træk 1.5 om en halveringstid på 10 timer sådan, at der er tale om den terminale halveringstid. Det vil han altid, når ikke andet er angivet. Det er den mest hyppigt brugte halveringstid, der blandt andet bruges til dosisdesign.
Han er enig i afsnit [0009] i stridspatentkravets beskrivelse om ”half-life” , der henviser til Goodman-lærebogen. Goodman-lærebogen er biblen inden for far-makologi.
Om afsnit [0017] i stridspatentets beskrivelse forklarede han, at det er sædvan-ligt at måle halveringstiden ud fra plasmakoncentrationen. Hvis ikke andet er angivet, vil han antage, at halveringstiden er beregnet ud fra plasmakoncentra-tionen. Han forstår afsnit [0017] sammenholdt med henvisningen til Kubitza
42
MD Abstractets angivelse af en halveringstid på 4-6 timer ved steady state så-dan, at man efter opnåelsen af steady state har indgivet den sidste dosis og her-efter har bestemt den terminale halveringstid. Den terminale halveringstid kan ikke måles i midten af steady state.
“Clinical Pharmacokinetics Concepts and Applications” af blandt andre Malcolm Rowland fra 1995 er en klassisk lærebog. Han er enig i det anførte på lærebogens side 101 om estimeringen af halveringstiden. Den terminale halve-ringstid kan bestemmes efter en enkelt dosis. Man måler den terminale halve-ringstid efter steady state, fordi der historisk har været dårligere analysemeto-der, der krævede højere koncentrationer for at kunne måle nøjagtigt. I dag fin-des bedre analysemetoder.
Han er bekendt med begrebet ”dominant half-life” , der er beskrevet på side 240 i ”Pharmacokinetics in Drug Development: Clinical Study Design and Analysis Volume 1” , af blandt andre Peter L. Bonate fra 2004. Det er den halveringstid, hvor der er mest lægemiddel i kroppen. Det kan ikke siges generelt, i hvilken fase denne halveringstid optræder, idet det afhænger af lægemidlet.
Han er enig med det beskrevne om half-life og steady state i Goodman-lærebo-gen og lærebogen ”Pharmacokinetics Made Easy” af Danold J Birkett.
Vidne 3's figur 6 under afsnit 22 i hans forklaring af 16. februar 2024 viser en udregning af den effektive halveringstid mellem Cmin og Cmax ud fra en formel.
Det er en blanding af forskellige halveringstider. Der er taget punkter på to for-skellige dele af den logaritmiske kurve, der har forskellige hældninger.
Han har til sin erklæring af 18. juni 2024 under afsnit 2 om flip-flop kinetik ud-dybet, at absorption normalt sker hurtigt inde i kroppen. I sjældne tilfælde fore-går absorption over længere tid. Absorptionen bliver dermed begrænsende for, hvornår lægemidlet er ude af kroppen. Når absorptionen er langsommere end eliminationen er der tale om flip-flop kinetik. Et praktisk eksempel af flip-flop er depotformuleringer af lægemidler, hvor der sker kontrolleret frigivelse. Man kan derved dosere mindre hyppigt, idet man holder det længere tid i kroppen.
Om Case A og Case C på side 176 under figure 6-6 i ”Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Concepts and Applications Fifth Edition” forklarede han, at Case A viser et klassisk eksempel på absorption over kort tid. Elimina-tion foregår under hele tidsforløbet, og er i starten af tidsforløbet uvæsentligt påvirket af absorptionen. Case C er et eksempel på flip-flop kinetik, hvor absor-ptionen foregår over længere tid, og i den sidste del af tidsforløbet følges ad med eliminationen.
43
Flip-flop kinetik ses i lægemidler med lav opløselighed. Det kan være et pro-blem ved oral indgivelse, idet opløsningshastigheden bliver bestemmende for absorptionen. Mekanismen forlænger dermed halveringstiden, hvilket imidler-tid ikke er tilfældet ved intravenøs indgivelse.
BCS er et klassificeringssystem baseret på opløselighed og permeabilitet. BCS II-stoffer har høj permeabilitet, men dårlig opløselighed. Det kan påvirkes af, hvordan tabletten er formuleret. Rivaroxaban er en BCS II-forbindelse. Det ved man fra litteraturen. Det vil sige, at rivaroxabans opløselighed afhænger af, hvordan tabletten er formuleret.
I bilag R, der vedrører Xarelto 20 mg film-coated tablets, under punkt 5.2 under overskriften ”Absorption” er der netop angivet, at rivaroxabans begrænsede opløselighed kan hindre lægemidlet i at virke effektivt og at absorptionshastig-heden falder i takt med, at dosen stiger. Dette er flip-flop kinetik, og det har indflydelse på den terminale halveringstid.
Han er enig i det i artiklen ”The effect of food on the absorption and pharma-cokinetics of rivaroxaban” af blandt andre Jan Stampfuss fra 2013 angivne om, at den øgede halveringstid for rivaroxaban ved højere doser kunne forklares ved rivaroxabans begrænsede opløselighed.
Han er enig i det, der er beskrevet om flip-flop på side 240 i ”Pharmacokinetics in Drug Development: Clinical Study Design and Analysis Volume 1” , af blandt andre Peter L. Bonate fra 2004. Ved et lægemiddel med flip-flop kinetik måles en tilsyneladende terminal halveringstid. Det er derfor mest korrekt at kalde ri-varoxabans halveringstid i Stampfuss-artiklen for den tilsyneladende (”appa-rent”) terminale halveringstid. Den tilsyneladende terminale halveringstid er mere relevant end den sande (”true”) halveringstid for et oralt lægemiddel, der udviser flip-flop kinetik, som f.eks. rivaroxaban, idet den sande halveringstid kun kan findes ved intravenøs indgivelse.
Artiklen ”Integrated Population Pharmacokinetic Analysis of Rivaroxaban Across Multiple Patient Populations” af blandt andre Stefan Willman fra 2018 (bilag 40d’) handler om en relativ ny måde at analyse datasæt på ved at bygge farmakometriske modeller, der kan udføre simuleringer med særlige grupper, f.eks. ældre, for at undgå større kliniske populationsstudier. Willman-artiklen nævner ikke rivaroxaban, rivaroxabans halveringstid, eller halveringstid over-hovedet, idet disse parametre ikke er interessante for modellen. Rivaroxabans halveringstid kan ikke beregnes ud fra Willman-artiklens tabel 3, idet tabellen kun angiver basisparametre, der som regel er udregnet ud fra et gennemsnit-sestimat for en given population.
44
Vidne 3's beregning af en halveringstid på 6,6 timer ved brug af data fra Willman-artiklens tabel 3 er ikke korrekt eller retvisende. Willman-modellen kan ikke bruges på den måde. Hvis man skulle give et mere retvisende estimat, ville han bruge datasimuleringerne for ældre. Dette ville stadig være noget rod, idet beregningen ville blande forskellige faser sammen.
Han har til brug for sin erklæring modtaget de oplistede dokumenter i sin er-klæring. Han har læst uddrag af stridspatentet. Han har efterfølgende modtaget yderligere artikler, blandt andet om flip-flop kinetik. Han har ikke set andre er-klæringer fra Vidne 3, end det anførte eller Sandoz’ processkrifter, som Vidne 3 kommenterer. Han kender Person 1 af navn, men vidste ikke, at Person 1 også har beregnet halveringstid med henvisning til Willman-artiklen. Han er ikke bekendt med Person 1's beregninger.
Vidne 3's beregninger er baseret på standardformler, der kan findes i læ-rebøger, og som kan anvendes for kompartment-1 lægemidler, der kun har én hældning på kurven, men ikke når der er flere hældninger, idet der i så fald sker en sammenblanding af forskellige halveringstider.
Han har i sin erklæring stillet spørgsmålstegn ved Vidne 3's beregninger. Forsøgsdata er ikke repræsentative for den endelige slutbruger. Det gælder også for rivaroxaban. Han har ikke selv foretaget beregninger. Det er han ikke blevet bedt om.
Om de i produktresumeet for Rivaroxaban ”Hexal” , filmovertrukne tabletter 10 mg (bilag 7a) angivne terminale halveringstider på 5-9 timer hos unge voksne og 11-13 timer hos ældre, forklarede han, at disse tider er en simplificering i for-hold til de data, der foreligger. Stampfuss-artiklen viser blandt andet, at halve-ringstiden er dosisafhængig.
Om artiklen “The application of half-life in clinical decision making: Compari-son of the pharmacokinetics of extended-release topiramate (USL255) and im-mediate-release topiramate” af blandt andre Barry E. Gidal fra 2016, mener han, at det sidste afsnit i venstre spalte på side 27 er en simplificering, og han er ikke sikker på, at det er rigtigt. Han er dog ikke bekendt med artiklen.
Hvis man har data for Cmin og Cmax for patienter kan man beregne halveringsti-
den ud fra en formel, men det afhænger af lægemidlet, om det vil være rigtigt at gøre. Det mest rigtige vil være at bruge en farmakometrisk model som Will-man.
45
Vidne 10 og Vidne 11, der har afgivet forklaring sammen, har vedstået deres erklæring af 2. august 2024, dog med den rettelse til erklærin-gens side 10, at ETP-metoden ikke er er et godt mål for monitorering af koagu-lationseffekten.
Det er en grundlæggende forudsætning, at fagmanden ved planlægning af et fase 2 forsøg har en rimelig forventning om, at den planlagte dosering har en te-rapeutisk effekt.
Det terapeutiske vindue findes mellem den minimale dosis for at opnå effekt og den maksimale dosis før uacceptable bivirkninger.
Det terapeutiske vindue for warfarin er meget lille. Effekten af warfarin er an-derledes end rivaroxaban. En meget lille doseringsjustering af warfarin på 5% kan føre patienten ud ad det terapeutiske vindue og medføre en ny trombose el-ler blødning. Behandlingen kræver derfor hyppige kontroller omkring hver 4. uge og dosen er individuel for hver enkelt patient.
Enoxaparin, der 90% er en faktor Xa hæmmer, og tillige en faktor IIa hæmmer, har et bredere terapeutisk vindue end warfarin og derfor tillige et større dosis-spænd. Fagmanden ville derfor ikke blive overrasket over, at rivaroxaban har et bredt terapeutisk vindue som enoxaparin, idet begge er faktor Xa hæmmere. Det var tværtimod forventningen, at nye lægemidler, der er faktor Xa hæm-mere, ville have en større terapeutisk bredde. Det er i den forbindelse uden praktisk betydning, at enoxaparins, der binder sig irreversibelt til trombin, og rivaroxabans mekanismer for hæmning er forskellige.
I 2003 tænkte han som fagmand, at enoxaparin og rivaroxaban ville opføre sig sammenligneligt. Fagmanden ville derfor have anse Person 6's rationale for et bredt terapeutisk vindue for rivaroxaban for velbegrundet. Der var dengang store forventninger i fagmiljøet om et bredt terapeutisk vindue for disse læge-midler.
Om forholdet mellem det terapeutiske vindue og doseringsfrekvensen forkla-rede de, at hvis man er i steady state i et smalt terapeutisk vindue, skal man do-sere forholdsvis hyppigt. Hvis man har et bredere terapeutisk vindue, kan man dosere med større doser og dermed behøver man ikke at dosere lige så hyppigt.
Den terapeutiske bredde for rivaroxaban er afhængig af patientgruppen, f.eks. er der et bredere terapeutisk vindue ved profylaktisk behandling end ved en aktiv trombose eller hjerteflimmer. På prioritetstidspunktet ville det være for-ventningen, at det terapeutiske vindue var større hos nogle patientgrupper.
46
For rivaroxaban ville man ved indledning af fase 2 forsøg i 2003 starte med kirurgipatienter, dvs. raske patienter, der bliver udsat for en ”ikke-farlig” ri-siko. Denne patientgruppe egner sig særlig godt til fase 2 forsøg.
Generelt foretrækkes én gang daglig dosering ud fra et adherence-synspunkt. Man er endda tilbøjelig til at overgå til en én gang daglig dosering, selv hvis den er mindre effektiv, for at øge adherence. Det er en afvejning af effektivitet over for konsekvenserne af ikke at tage lægemidlet korrekt.
Fagmanden ville forud for de kliniske forsøg i fase 2 have gennemført standar-diserede tests til at fastslå, at rivaroxaban er et BSC II-stof. BSC II betyder, at stoffet har god penetration, men dårlig opløselighed, hvilket kan give forsin-kelse.
Kubitza SD Posterens tekst under overskriften ”Pharmacokinetics” handler om opløseligheden af rivaroxaban som tablet og oral solution. Figur 7 viser tablet-ten. En tablet med rivaroxaban tager længere tid at opløse end den orale solu-tion.
I en to-kompartment-model sker absorption i det første kompartment, distribu-tionen mellem de to kompartmenter og eliminationen herefter fra det første kompartment. De tre processer kan være i gang samtidig. Ved flip-flop kinetik sker absorptionen over en længere periode. Tungt opløselige lægemidler indgi-vet oralt udviser tit flip-flop kinetik. Det indebærer, at tabletten kommer til at virke mere som en slow-release tablet, hvilket har betydning for doseringsfre-kvensen, dvs. man kan dosere med større mellemrum.
Fase 1 forsøg udføres på raske mennesker og har primært til formål at afklare farlige bivirkninger. Fase 1 forsøg er vigtige, fordi man får en ide om, hvilke do-ser man kunne vælge, men man kan ikke herved opnå sikker viden om læge-midlet har terapeutisk effekt, eller om den er sikker for patienter. Fase 1 forsøg handler primært om sikkerhed, men man ser også på terapeutiske effekt.
Vidne 10 var til stede på ASH-konferencen i 2003. Det er 21 år siden. Han kan ikke huske indholdet præcist af Kubitza MD Posteren, Kubitza SD Po-steren og Vidne 1 Posteren fra konferencen, men der var stor interesse om em-net. Når han ser posterne nu, stemmer det med hvad han kan huske fra konfe-rencen. De har samme layout og de tre postere stod ved siden af hinanden sam-men med ledende forskere fra blandt andet Bayer og forskningsinstituttet fra Tyskland. Han husker ikke, hvem der præsenterede posterne på konferencen.
Fase 1 forsøg fastslår farmakodynamiske markører, blandt andet ved PT-testen, der er den ældste koagulationstest. Her udtages blod fra en person, hvorefter der tilsættes vævsfaktor og plasma. Ved tilsætning af antikoagulanter forlænges
47
koagulationstiden. PT-testen er dårlig til at måle effekten af andet end wafarin. Den er uegnet til at måle effekten af rivaroxaban, men det vidste man ikke i 2003.
ETP-testen, som de har skrevet om i deres erklæring, er en gammel test, der si-ger noget om koagulationssystemet. ETP-testen er udviklet af Person 2 i Maa-stricht. Den er krævende at gennemføre i praksis. Der udtages blodprøve, til-sættes vævsfaktor og herefter måles med en markør. ETP-testens resultater ses på Vidne 1 Posterens figur 2, der viser, at koagulationen blev hæmmet. ETP-te-sten blev på posteren vist både med vævsfaktor og collagen. Collagen-testen er videnskabelig interessant, men han ville fokusere på vævsfaktor-testen, idet denne test på daværende tidspunkt fra 1990’erne og frem allerede var brugt meget og havde stor international bevågenhed. Fagmanden ville opfatte ETP-te-sten med vævsfaktoren som havende stort potentiale til at måle effekten.
Han har et særligt kendskab til ETP-testen og ved derfor mere om testen end fagmanden ville have gjort på prioritetstidspunktet.
Sammenholdes figur 1, 4 og 7 fra Kubitza SD Posteren ses en klar relation mel-lem plasmakoncentration og virkning. Figur 7 viser effekt for alle doser over 10 mg efter 24 timer. Der ses en trend for, at højere doser giver højere effekt efter 24 timer.
Figur 3 (b) I Vidne 1 Posteren viser tillige et dosis-responsforhold, men afvigel-serne medfører, at det ikke er statistisk signifikant. Som fagmand vil man imid-lertid tænke, at der sandsynligvis er en effekt efter 24 timer, og han ville synes, at det var interessant. Man kan ikke ud fra figur 3 (b) sige, at der ikke er en ef-fekt.
De på Vidne 1 Posteren angivne forfattere er anerkendte faglige kapaciteter. De ville som fagmand lægge vægt på, at det er en ledende forskningsgruppe fra Tyskland sammen med Bayer, der præsenterede resultaterne.
Det er vanskeligt at svare på, hvilken vægt fagmanden ville tillægge Vidne 1 Po-sterens konklusion om én gang daglig dosering. Vidne 1 Posteren præsenterer ikke farmakokinetiske data, derfor vil man tillige se på Kubitza SD og MD Po-sterne. Han opfatter posterne sådan, at konklusionen er udtryk for forfatternes tanker, der er understøttet af de farmakokinetiske data fra Kubitza SD og MD Posterne og de farmakodynamiske data fra Vidne 1 Posteren.
De har i deres erklæring skrevet, at fagmanden ved et fase 2 forsøg for rivaroxa-ban på profylaktiske patienter ville inkludere én gang daglig dosering. Dette skyldes, at når man ser de tre postere sammen, vises en farmakodynamisk ef-fekt efter 24 timer og Kubitza MD Posteren verificerer Kubitza SD Posteren. Der
48
ses endvidere en korrelation mellem koncentration og dosering. Fagmanden ville endvidere fra erfaringerne med enoxaparin vide, at der ikke er behov for en målbar dosis efter 24 timer, idet der her alligevel ville være beskyttelse.
Steady state opnås som tommelfingerregel efter 5 halveringstider. Bayers Inve-stigator’s Brochure version 5 (bilag 65) angiver en konklusionsbullet med ste-ady state til efter 2-3 dage, hvilket svarer til en terminal halveringstid på 12 ti-mer. Denne bullet hænger derfor ikke sammen med den ovenstående bullet, hvor der er angivet en kortere terminale halveringstid.
Hovedformålet med fase 2 forsøg er sikkerhed. Derfor vil man starte på en lav dosis, og hvis der ikke er for mange bivirkninger, vil man fortsætte til næste do-sis, som angivet i deres erklæring. Der vil være indlagt stopkriterier fra blandt andet etisk komité. Før forsøget gik i gang ville man forvente, at én gang daglig dosering er sikkert og effektivt.
Vidne 10 har blandt andet deltaget i tre senere nationale fase 3 stu-dier med rivaroxaban, herunder Einstein-DVT-studiet. I dette studie anvendte de 15 mg to gange dagligt. Han var en del af sikkerhedskomiteen. De drøftede ikke én gang daglig dosering. Bayer havde hovedansvaret med en bredt sam-mensat videnskabelig komité. Der var omfattende drøftelser om dosering. Vur-deringen var baseret på erfaringer fra andre forsøg. Det terapeutiske vindue af-hænger af patientgruppen. Patienter med hjerteflimmer eller med tromboser har højere risiko og et smallere terapeutisk vindue, end f.eks. kirurgipatienter.
De er enige i, at der pågik en diskussion i 2003 om de forskellige lavmolekylære hepariner, som det fremgår af side 1054 i artiklen ”Pharmacodynamic and Phar-macokinetic Properties of Enoxapaxin” af blandt andre Jawed Fareed fra 2003.
De kender ikke studieforsøget for razaxaban godt. Det vakte opsigt, da det måtte opgives på grund af risikoen i fase 2 forsøget, men de kender ikke det nøjagtige tidspunkt herfor.
De kan ikke svare på, om Kubitza MD Posterens figur 1 (b) for 20 mg efter dag 7 viser effekt efter 24 timer, uden at have set på de forudgående dage. Der er tale om gennemsnitskurver. Punktet ligger under nul. Figur 6 og 7 viser en kor-relation. Figur 5 på Vidne 1 Posteren viser en korrelation som forventet, men den er dårligere end hos Kubitza. På figur 3 (a) og (b) på Vidne 1 Posteren er der overlap mellem doserne og placebo efter 12 og 24 timer. Der ses en trend, men ingen signifikant forskel.
Vidne 1 Posteren indeholder kun farmakodynamiske data, man vil derfor også se på de farmakokinetiske data hos Kubitza. Kubitza MD Posteren konkluderer et doseringsregime på to gange dagligt op til 30 mg. Fagmanden ville se på de
49
tre postere sammen. Vidne 1 Posterens konklusion om en halveringstid på 9-12 timer stemmer bedre overens med Kubitza SD Posterens kurver. De ville derfor stole på de 9-12 timer ud fra en totalkonklusion. Han mener ikke, at Kubitzas halveringstider er mere præcise. Kurven i Kubitza SD Posterens figur 7 viser gennemsnitstal. Halveringstiden er ikke konstant. De ser knækket på kurven, men for at læse halveringstiden præcist, er der behov for at få set de bagvedlig-gende data. En læsning af halveringstiden baseret på figur 7 er dermed et esti-mat.
De læser stridspatentets træk 1.5 sådan, at der henvises til den terminale halve-ringstid. Goodman-lærebogen, som der henvises til i stridspatentets beskrivelse afsnit [0009], beskriver den enkleste situation baseret på en enkelt kompart-ments-model, der er vældig forenklet. Der er grund til at betvivle rigtigheden af stridspatentets beskrivelse afsnit [0017], der angiver en halveringstid på 4-6 ti-mer, når man ser på de tre postere i sammenhæng. Hvis man derimod kun ser på de dokumenter, der henvises til i afsnit [0017], dvs. Kubitza MD Posteren og Kubitza MD Abstractet, uden kendskab til andet, må man gå ud fra, at det er rigtigt. Hvis man bare læser Kubitza MD Abstractet, der angiver en halverings-tid på 4-6 timer, har man altså ingen grund til at tro, at det er forkert. Hvis man derimod ser på Kubitza MD Posterens figur 5 (b), der viser, at det tager om-kring 2-3 dage at komme til steady state sammenholdt med den store variation i data, kunne man derimod godt komme i tvivl om en halveringstid på 4-6 timer er korrekt. Hvis man havde mere data fra forsøgene, kunne man beregne det. Kubitza må antages at have haft adgang til denne data, men ud fra posteren er de skeptisk over for, om hun har beregnet det ud fra rådata. De kan ikke sige med sikkerhed ud fra figur 5 (b) om der for doserne under 30 mg er steady state ved dag 4.
De er enige i lærebogen ”Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design” af blandt andre Michael E. Aulton fra 1988 (bilag CP) fra 1985’s angivelser i ta-bel 1-1 om ”limitations and precautions” for ”oral ingestions” og det første af-snit under ”Solubility” . Hvis der er et problem med et lægemiddels opløselig-hed, overvejes dette som en del af formuleringsarbejdet. Lægemidlet forsøges gjort så reproducerbart og ens for alle patienter som muligt. Der findes teknik-ker for at imødegå lav opløselighed.
De står ved deres udsagn i deres erklæring under punkt 7 (i) om, at den termi-nale halveringstid for et lægemiddel her er uafhængig af, om den gives som op-løsning eller tablet med hurtig frigivelse. Den terminale halveringstid er ligele-des uafhængig af dosis. Den halveringstid, der er angivet i tabel 3 i artiklen ”The effect of food on the absorption and pharmacokinetics of rivaroxaban” af blandt andre Jan Stampfuss fra 2013, stiger med dosen.
50
Når man vurderer halveringstiden, er det eliminationsprocessen, der er rele-vant, og ikke hvor den største mængde er under AUC-kurven. De er enige i det øverste afsnit på side 240 i lærebogen ”Pharmakokinetics in Drug Development: Clinical Study Design and Analysis Volume 1” af blandt andre Peter L. Bonate fra 2004 om ”dominant half-life” .
Vidne 12 har vedstået sine erklæringer af henholdsvis 27. marts 2024 og 22. april 2024, dog med den rettelse til erklæringen af 27. marts 2024 side 10 under afsnit (107), at ”early Phase II study” skal erstattes med ”fase 1 studie” .
Hun har supplerende forklaret blandt andet, at hun er professor i farmakokine-tik og farmakodynamik. Hun har ikke deltaget i kliniske forsøg med antikoagu-lanter. Hun har skrevet et kapitel i Goodman-lærebogen om transport af stoffer til hjernen, men ikke om antikoagulanter.
Hendes erklæringer er baseret på oplysninger, der var kendte på prioritetstids-punktet. Ud over Kubitza og Vidne 1-studierne var der på prioritetstidspunktet tillige nogle oplysninger fra dyreforsøg. Oplysninger efter prioritetstidspunktet bekræfter oplysninger fra før, dog med visse afvigelser. Hun har kigget på se-nere publikationer, herunder Kubitza-artiklen fra 2005.
Figur 2 i hendes erklæring af 27. marts 2024 viser en graf over det generelle princip om effektens varighed. Jo højere koncentration, desto højere effekten. Der er behov for en minimumskoncentration for at opnå effekt. Fordobles do-sen, forlænges effektens varighed med én halveringstid. Dette generelle princip, sammenholdt med de daværende tilgængelige data fra Kubitza MD-studiet, pe-ger på én gang daglig dosering. Det fremgår nemlig af Kubitza MD-studiet, at der var effekt for 5 mg efter 8-12 timer. Hvis man antager, at der var effekt for 5 mg efter 10 timer, ville der ved dobbeltdosis være effekt i én halveringstid læn-gere. Hvis halveringstiden var 5 timer, ville der dermed ved dobbeltdosis være effekt i 15 timer. Hvis halveringstiden var 10 timer, ville der ved dobbeltdosis være effekt i 20 timer. Vidne 1-studiet bekræfter disse beregninger.
Hun konkluderer i sin erklæring af 27. marts 2024, at fagmanden ville forvente at effekten af rivaroxaban ved doser over 10 mg ville vare tæt på 24 timer eller over, hvilket klart peger mod en én gang daglig dosering. Fagmanden vil tillige have grund til at tro, at dette ville være sikkert at teste i patienter. Kubitza SD-studiet testede et stort spænd mellem 1,25 mg og 80 mg og fandt en ”excellent” sikkerhedsprofil. Kubitza MD-studiet administrerede mellem 5 mg op til 30 mg to gange dagligt, dvs. op til 60 mg dagligt, og konkluderede ligeledes, at dette var sikkert. Hun er ikke ekspert inden for området og kender f.eks. ikke Rum-pel-Leede testen, men abstractet fortæller hende som fagmand, at sikkerheds-
51
profilen er bedre end ”god” , selvom ”excellent” ikke er et videnskabeligt be-greb, og at dosis helt op til 80 mg viser gode sikkerhedsegenskaber. De øvrige Kubitza-studier og Vidne 1-studiet bekræfter dette. Vidne 1 Posteren anvender andre testmetoder, som hun ikke er ekspert i, men forskerne er ledende inden for deres felt og hun ville stole på, at disse forskere i samarbejde med Bayer ville komme frem til de bedst mulige metoder og et troværdigt resultat.
C
min
for rivaroxaban i patienter var ikke kendt på prioritetstidspunktet, idet der
på dette tidspunkt kun var udført studier med raske forsøgspersoner. Det måtte imidlertid være kendt for raske forsøgspersoner, idet Kubitza angiver effektha-stigheden. Hun vil antage, at koagulationssystemet ikke er væsentligt anderle-des for patienter end for raske personer, men det er ikke hendes ekspertområde. Kubitza-studierne forud for prioritetsdagen angiver ikke den nødvendige kon-centration for at være effektiv i patienter, eller det terapeutiske vindue for pa-tienter.
Med ”generally” i afsnit (26) i sin erklæring af 22. april 2024 mener hun, at ud-sagnet gælder for stoffer, der har en direkte koncentration-og-effektrelation, hvilket rivaroxaban har. Det gælder derimod ikke for alle antikoagulanter, idet f.eks. wafarin ikke har en direkte koncentration-og-effektrelation.
Kubitza MD Posterens figur 1 (b) angiver et punkt ved baseline for 20 mg dosen efter 24 timer efter dag 7, men hun vil gerne se standarddeviationerne af kur-verne og mere data for at kunne forstå, om der er effekt efter 24 timer eller efter 30 timer. Efter 24 timer efter dag 7 er punktet for 10 mg dosen højere end punk-tet for 20 mg dosen.
Hun er enig med udsagnet om maksimaldosisstrategi på side 26 i Goodman-læ-rebogen, 10. udgave. Maksimaldosisstrategi forudsætter et relativt ikke-giftigt stof. Dosis skal altid tilpasses det terapeutiske vindue.
Hun er enig i første bullit på side 20 i ”Pharmacokinetics Made Easy” af blandt andre Donal J Birkett om varigheden af aktiviteten efter en single dose.
Hun ved ikke, om enoxaparin er irreversibelt. Hun har fokuseret på rivaroxa-ban. Der var indgivet op til 80 mg dagligt uden bivirkninger og der var effekt ved 5 mg efter 8-12 timer. Selvom studierne på prioritetstidspunktet vedrørte raske forsøgspersoner, tydede disse informationer på, at det terapeutiske vin-due var bredt. Dette ville være hendes antagelse som fagmand på prioritetstids-punktet. Antagelsen ville skulle undersøges yderligere. Information efter priori-tetstidspunktet tyder på, at stoffet virker meget godt selv med en 10 mg dosis én gang dagligt.
52
Hun er ikke enig i Vidne 4's kritik af, at en doseringsdobling i dette tilfælde er teoretisk. En doseringsdobling er ikke blot teoretisk korrekt, men er tillige ble-vet bevist. Der findes referencer herom helt tilbage til 1980. Antikoagulanter er et bredt begreb og man kan ikke generalisere, som Vidne 3 gør i sin erklæ-ring af 4. maj 2024 under punkt IV.2. Der findes giftige antikoagulanter med snævre terapeutiske vinduer og antikoagulanter som rivaroxaban, der har et bredere vindue. Rivaroxaban blev netop udviklet for at slippe for det snævre te-rapeutiske vindue.
Hun konkluderer under punkt 4 i sin erklæring af 27. marts 2024, at fagmanden ville komme frem til en én gang daglig dosering ved rutineudviklingsarbejde, dvs. ved brug af de foreliggende farmakokinetiske og farmakodynamiske data.
Halveringstiden er også vigtig for doseringsintervallet. For dosisstørrelsen er forholdet mellem koncentration og effekt relevant. Halveringstiden er generelt den samme uanset dosen, idet de fleste stoffer har lineær kinetik. Imidlertid lig-ner det på Kubitza SD-studiet, at der er en afvigelse fra lineariteten. Halvering-stiden ser ud til at stige med stigende dosis, hvilket kunne indikere noget om absorptionen. Hun er enig i afsnittet lige over afsnit 3 på side 6 i Vidne 9's erklæring af 18. juni 2024 om, at halveringstiden af rivaroxaban er afhængig af dosisstyrken og dermed af opløselighedshastigheden af stoffet. Hun er ligeledes enig i Vidne 9's konklusioner under hans erklærings afsnit 3.
Henvisningen i stridspatentets beskrivelse afsnit [0017] til plasmakoncentra-tionshalveringstiden betyder den terminale halveringstid. Når ikke andet er an-givet, betyder halveringstid den terminale halveringstid. Det har hun også skre-vet i sin erklæring af 22. april 2024 under afsnit (54).
I stridspatentets beskrivelse afsnit [0009] er der en henvisning til syvende ud-gave af Goodman-lærebogen. Det angivne i lærebogen om halveringstid støtter ligeledes, at det er den terminale halveringstid, der tales om. Den tiende udgave og opdatering af Goodman-lærebogens afsnit om halveringstid ændrer ikke herpå.
Effektiv halveringstid er ikke et almindeligt anvendt begreb. Effektiv halve-ringstid kan beregnes, men alle publikationer hun har set om rivaroxaban ved-rører den terminale halveringstid. Hun kender ingen publikationer om riva-roxaban, hvor begrebet effektiv halveringstid anvendes.
Hun har aldrig før set en beskrivelse af halveringstid, som den er formuleret i stridspatentkravets kravtræk 1.5. Det er udtrykt så absolut. Som regel angives en gennemsnitlig halveringstid og en standarddeviation. Der er forskelle på in-divider, herunder patienter og raske. Det ses ikke ud fra patentkravets træk 1.5. Det er ikke statistisk fornuftigt og det giver ingen information om dosering.
53
Som hun har angivet i sin erklæring af 22. april 2024 under afsnit (46), mener hun ikke, at stridspatentets beskrivelse i afsnit [0017] er overraskende. Hun kunne ud fra de tre posters, navnlig Kubitza MD Posteren, udlede varigheden og effekten af de forskellige doser.
Hun er ikke ekspert i Vidne 1 Posterens assays. Hun forstår dem, og selvom hun ikke kan evaluere dem, kan hun bedømme informationerne i posteren. Hun ville ligeledes se på forfatterne, og lægge vægt på, at det er et samarbejde mel-lem Bayer og eksterne eksperter om et vigtigt nyt stof. Seks af forfatterne er fra Bayer. Bayer ville være meget opmærksom på at give korrekt information. Hun ville også lægge vægt på, at Vidne 1 Posteren indgår med to andre postere på den samme konference.
Halveringstiderne er angivet forskelligt i Kubitza SD, Kubitza MD og Vidne 1-studierne. I Kubitza SD Posteren er der angivet en halveringstid på 3-4 timer for den orale solution. Dette tyder på et opløsningsproblem, altså at opløsning ved oral solution er hurtigere end ved en tablet, hvilket medfører en kortere halve-ringstid for den orale solution. I Kubitza MD Posteren er der angivet en halve-ringstid på 4-6 timer, men i de efterfølgende publikationer er der angivet andre halveringstider, hvilket viser, at posterne kun præsenterer foreløbige data. Vidne 1 Posteren angiver en halveringstid på 9-12 timer, men uden reference. Hun går derfor ud fra, at oplysningen stammer fra Bayer. Hun ville stole på oplys-ningen, idet den fremgår klart af indledningen. Hun ville ikke tro, at de 9-12 ti-mer er en fejl. Hun ved fra erfaring med samarbejde med virksomheder, at virk-somhederne grundigt undersøger denne slags informationer, inden de bliver offentliggjort. Fagmanden ville tillige gå ud fra, at Vidne 1 Posteren var god-kendt af Bayer.
Vidne 1 Posteren angiver ikke en specifik oral formulering. Som fagmand ville hun se på sammenhængen mellem koncentration og effekt. Hvis man ser de tre posters sammen, ville hun som fagmand gå ud fra, at der var tale om en tablet med ”immediate release” som i de øvrige posters. Det vil normalt være en ”im-mediate release” tablet.
Figur 7 i Kubitza SD Posteren er en lineær skala.
Det er mærkeligt, at der i abstractet PO080 Multiple dose escalation study inve-stigating BAY 59-7939 – an oral, direct factor Xa inhibitor – in healthy male sub-jects af blandt andre Dagmar Kubitza (bilag C), er angivet, at varigheden af ef-fekt er omkring 12 timer uafhængig af dosis. Det sætter hun spørgsmålstegn ved.
Parternes synspunkter
54
Bayer har i det væsentlige procederet i overensstemmelse med sit sammenfat-tende processkrift og påstandsdokument af 15. august 2024. Bayer har opsum-merende som anført i påstandsdokuments afsnit 3 gjort gældende:
”3 BAYERS HOVEDANBRINGENDER
Bayer gør overordnet gældende, at EP 961 er krænket og gyldigt.
De sagsøgte gør gældende, at der ikke foreligger en krænkelse af EP 961 i visse patientgrupper, da disse ikke realiserer træk 1.5, samt at EP 961 er ugyldigt. Bayer gør gældende, at samtlige disse forhold er vurderet af TBA, idet TBA afviser de sagsøgtes ikke-krænkelsesargumentation i forbindelse med kravfortolkningen, og at de sagsøgte ikke har godtgjort, at TBA har truffet en klart fejlagtig afgørelse.
3.1 Krænkelse og kravfortolkning
I forhold til krænkelse er der strid om to forhold:
- foreligger der en krænkelse for alle patientgrupper af træk 1.5 om en plasmakoncentrationshalveringstid på 10 timer eller mindre, og
- foreligger der krænkelse ved ækvivalens i forhold til Stadas kapsel-læ-gemiddel.
Bayer gør gældende, at en patentretlig fortolkning af patentets træk 1.5 medfører, at trækket er redundant, idet træk 1.5 i patentets beskrivelse har til formål at beskrive den gruppe af forbindelser, som patentet oprindeligt vedrørte, jf. afsnit [0001] af EP 961 (E2085). Rivaroxaban er defineret som værende en af disse forbindelser, jf. afsnit [0014] af EP 961 (E2086), og det er specifikt anført, at rivaroxaban har en plasmakoncentrationshalverings-tid ved steady-state på 4-6 timer, jf. afsnit [0017] af EP 961 (E2086). Dette er i overensstemmelse med TBA's afgørelse, hvor TBA netop har fortolket træk 1.5 således, at trækket er redundant med samme begrundelse (bilag 17
-E2464). Særligt bemærkes det, at de sagsøgtes kravfortolkning eksplicit er blevet afvist af TBA (bilag 17 -E2463). Træk 1.5 er således altid realiseret, når den pågældende faktor Xa hæmmer er rivaroxaban.
De sagsøgte har ikke fremlagt beviser, der godtgør, at TBAs fortolkning af træk 1.5 er klart fejlagtig. De sagsøgtes (fejlagtige) kravfortolkning må der-for afvises.
Såfremt retten følger TBAs kravfortolkning, medfører dette ubestridt en krænkelse. Det bemærkes, at der skal anlægges samme fortolkning af kra-vene ved vurderingen af gyldighed og vurderingen af krænkelse.
55
Såfremt retten vælger at fravige TBAs kravfortolkning, gør Bayer subsi-diært gældende, at træk 1.5 må fortolkes i overensstemmelse med patent-kravets angivelse, altså at plasmakoncentrationshalveringstiden for riva-roxaban skal være 10 timer eller mindre ved terapeutisk relevante plasma-koncentrationer, som er afgø- rende for fastlæggelse af den terapeutiske do-seringsfrekvens. Bayer gør gældende, at halveringstiden, der er relevant for doseringsbeslutningen (den kliniske relevante eller effektive halveringstid), for rivaroxaban er 6,6 timer i gennemsnit for alle patientgrupper, jf. profes-sor Vidne 3's erklæring, afsnit 61 (bilag 40 -E3879). Dette medfører også, at der foreligger en patentkrænkelse.
Bayer bemærker, at denne halveringstid også kan kaldes den "effektive hal-veringstid", den "klinisk relevante halveringstid" eller sågar den terminale halveringstid, såfremt den terminale halveringstid er beregnet baseret på data fra et tidspunkt, hvor der fortsat er terapeutisk relevante plasmakon-centrationsniveauer (i modsætning til den terminale halveringstid, der fremgår af produktresuméerne). Den "klinisk relevante halveringstid" er behandlet i lærebøger fra før prioritetstidspunktet og udgør derfor en del af fagmandens almindelige viden, jf. bilag 27 (E948) og bilag 31 (E635), og fremhæves som værende særlig relevant i forbindelse med dosisfastlæg-
gelse sammenlignet med den terminale halveringstid (bilag 27 -E948 ):
"In the past, the half-life that was usually reported corresponded to the terminal log-linear phase of elimination. However, as greater ana-lytical sensitivity has been achieved, the lower concentrations mea-sured appeared to yield longer and longer terminal half-lives. For ex-ample, a terminal half-life of 53 hours is observed for gentamicin (versus the more clinically relevant 2- to 3-hour value in Appendix II), […]"
Dette medfører, at den terminale halveringstid, der fremgår af produktre-suméerne, er mindre relevant for fastlæggelse af dosisfrekvens sammenlig-net med den "klinisk relevante halveringstid". Dette understøttes af Bayers eksperter.
Bayer henviser til afsnit 9 i forhold til fortolkningen af træk 1.5 og afsnit 10-10.8 i forhold til krænkelse af træk 1.5.
Uanset hvordan træk 1.5 skal fortolkes, foreligger der under alle omstæn-digheder en krænkelse for en del af den relevante patientgruppe, og de
sagsøgtes salg af de omhandlede generiske lægemidler, der ifølge degod-
kendte markedsføringstilladelser alle inkluderer denne patientgruppe, in-debærer derfor en krænkelse af EP 961. Dette ses i øvrigt ikke at være be-stridt af de sagsøgte.
Bayer gør endvidere gældende, at der foreligger krænkelse ved ækvivalens i forhold til Stadas kapsel-lægemiddel. Det væsentlige ved opfindelsen
56
ifølge EP 961 er, at rivaroxaban indgivet i en oral dosisform med hurtig fri-givelse højest én gang dagligt, udgør en sikker og effektiv behandling af tromboemboliske forstyrrelser. Det er derimod ikke væsentligt, om der an-vendes en tabletform eller en anden oral dosisform, så længe der er tale om en forbindelse med "hurtig frigivelse". Stadas kapselform af rivaroxaban er en oral dosisform med hurtig frigivelse, der indgives højst én gang dagligt, og den opfylder dermed det væsentlige ved opfindelsen ifølge EP 961. Det er og var på prioritetsdagen nærliggende for fagmanden, at opfindelsen ifølge EP 961 kan udøves under anvendelse af andre orale dosisformer end
tabletter, herunder kapsler, jf. professor Vidne 5 (bilag 48 -E4080 ).
Stadas kapselform er således teknisk ækvivalent med opfindelsen ifølge EP 961, og den er/var nærliggende for fagmanden. Bayer gør på denne bag-grund gældende, at der foreligger krænkelse ved ækvivalens.
Stada gør gældende, at Bayer skulle være afskåret fra via ækvivalenslæren at få beskyttelse for en kapselform på baggrund af sagsbehandlingen i for-bindelse med udstedelsen af EP 961. Dette bestrides af Bayer.
Bayer foretog under sagsbehandlingen ved EPO en sammenskrivning af det oprindelige krav 3 med de oprindelige krav 5 og 6 til et nyt krav 1, hvor Bayer bl.a. ændrede formuleringen "an oral dosage form" i det oprindelige krav 3 til "a rapid-release tablet". Den eneste årsag til, at det udstedte krav 1 er rettet mod "tabletter", er begrundet i kravet om basis, jf. EPC artikel 123(2), og Bayer har således ikke foretaget en begrænsning i beskyttelses-omfanget. En begrænsning af et patentkrav på grund af kravet om basis kan ikke tillægges betydning ved vurderingen af krænkelse ved ækviva-lens, jf. nærmere afsnit 10.10.
3.2 EP 961 er tilstrækkelig beskrevet
De sagsøgte gør gældende, at EP 961 er utilstrækkeligt beskrevet. Bayer be-strider dette.
Ved indsigelser om utilstrækkelig beskrivelse gælder en særlig bevisbyrde
ved EPO, hvorefter indsiger skal påvise, at der foreligger alvorlig tvivl, som er underbygget af verificerbare fakta, jf. Case Law of the Boards of Appeal, afsnit II.C.9.1 (M1051). Denne bevisbyrde følges også af de danske dom-stole, jf. U 2024.1402 Ø (M426). De sagsøgte har ikke løftet, endsige forsøgt at løfte, denne bevisbyrde. De sagsøgte har således ikke fremlagt verificer-bart fakta, der påviser en alvorlig tvivl. De sagsøgte gør gældende, at en række forskellige forhold i patentkravet ikke er tilstrækkeligt beskrevet, men samtlige disse forhold er detaljeret gennemgået og afvist af TBA, jf. pkt. 8, jf. bilag 17 (E2472). Det bemærkes, at der aldrig er blevet stillet spørgsmålstegn ved - ikke engang af Opposition Division ved EPO - at op-findelsen i EP 961 og som beskrevet i kravet er tilstrækkeligt beskrevet.
Bayer henviser til afsnit 11 for en detaljeret gennemgang af indsigelserne.
3.3 EP 961 har nyhed
57
De sagsøgte gør gældende, at EP 961 mangler nyhed overfor en patient-samtykkeerklæring, der indgik som en del af det kliniske fase 2-studie Ein-stein-DVT med rivaroxaban i daglige doser til behandling af dyb venetrom-bose (en tromboembolisk forstyrrelse). Studiet indrullererede sin første pa-tient den 24. december 2004, altså en måned før prioritetstidspunktet den 31. januar 2005. De sagsøgte har ikke fremlagt dokumentation for, at den faktisk indleverede patientsamtykkeerklæring er blevet udleveret til pa-tienter inden prioritetsdagen.
Bayer gør gældende, at patientsamtykkeerklæringen ikke er en del af den kendte teknik, da dokumentet ikke var offentligt tilgængeligt, og allerede derfor ikke fratager EP 961 nyhed.
Bayer gør gældende, at bevisbyrden ved EPO i forhold til, om et dokument er en del af den kendte teknik, er "beyond reasonable doubt" og "up to the hilt", jf. Case Law of the Boards of Appeal, afsnit I.C.3.5.2.a) (M1045).
De sagsøgte skal således godtgøre, at det er påvist beyond reasonable doubt, at patientsamtykkeerklæ- ringen er en del af den kendte teknik.
Dette gælder under en hovedsag og så meget desto mere under en forbuds-sag.
Selv hvis det lægges til grund, at patientsamtykkeerklæringen er en del af den kendte teknik, gøres det gældende, at den ikke fratager EP 961 nyhed. Det bemærkes, at EP 961 er et Swiss-type krav, hvor opnåelsen af den tera-peutiske effekt er et funktionelt teknisk træk. Patientsamtykkeerklæringen beskriver ikke, (i) at behandlingen er effektiv, (ii) at der er tale om en for-mulering med hurtig frigivelse, eller (iii) at patienterne modtager rivaroxa-ban (der er alene en henvisning til en intern Bayer-kode). Bayer henviser til afsnit 12, hvor spørgsmålet om nyhed er nærmere beskrevet.
3.4 EP 961 har opfindelseshøjde
De sagsøgte gør i sagen gældende, at EP 961 mangler opfindelseshøjde overfor en række forskellige modhold. Fælles for disse modhold er imidler-tid, at de ikke er relevante for den analyse af opfindelseshøjde, som de sagsøgte advokerer for. De sagsøgte gør overordnet gældende, at fagman-den på baggrund af de kliniske fase I-forsøg ville igangsætte et klinisk fase II-forsøg, som ville vise, at rivaroxaban var sikkert og effektivt til behand-ling af tromboemboliske forstyrrelser. På baggrund af dette fase II-forsøg ville fagmanden herefter igangsætte et sekventielt fase II forsøg, hvor fag-manden på et tidspunkt ville teste én gang daglig dosis af rivaroxaban til behandling af tromboemboliske forstyrrelser.
Bayer bestrider denne argumentation.
58
De sagsøgtes argumentationslinje tager ikke udgangspunkt i PSA-metoden. De sagsøgte har således ingen anbringender til støtte for, at et specifikt do-kument udgør nærmest kendte teknik. De sagsøgte har ikke defineret for-skellene mellem den kendte teknik og opfindelsen defineret i patentkravet. De sagsøgte opstiller ikke et objektivt teknisk problem, som fagmanden herefter søger at løse med en rimelig forventning om succes.
I stedet er de sagsøgte kraftigt inspirereret af to domme fra common law-jurisdiktioner, Sydafrika og England, hvor de respektive nationale patenter er fundet ugyldige. Bayer gør gældende, at disse to domme ikke følger EPO praksis, særligt ikke PSA-metoden, og at afgørelserne anvender en ex post facto-analyse baseret på ikke-publiceret viden, som fagmanden ikke havde adgang til på prioritetsdagen.
De få anbringender, som de sagsøgte gør gældende, der ligger indenfor PSA-metoden, er allerede behandlet af TBA, enten direkte eller indirekte, idet TBA har forholdt sig til de studier, som de sagsøgtes analyse er baseret på.
Bayer gør gældende, at rivaroxaban med en inhærent halveringstid på 10 timer eller mindre ville pege fagmanden i retning af en administration to til tre gange dagligt (se også afsnit [0001]).
Bayer gør således gældende, at fagmanden ikke på baggrund af de kliniske fase I-forsøg samt Vidne 1-studiet havde kendskab til, om rivaroxaban var sikkert og effektivt i patienter. De kliniske fase I-forsøg samt Vidne 1studiet er udført i raske personer, og derfor var det på prioritetstidspunktet umu-ligt at korrelere nogen af de publicerede resultater med sikkerhed og effekt i patienter. Dette fremgår også af TBAs afgørelse.
Dette skyldes, at fagmanden vidste, at antikoagulanter har et snævert tera-peutisk vindue, idet selve effekten af lægemidlet (den antikoagulerende ef-fekt) ligeledes er den mest fatale bivirkning. Derfor ville fagmanden ikke forsøge sig med en "try-and-see" tilgang. Dette understreges af, at rivaroxa-ban var den første (succesfulde) direkte faktor Xa-hæmmer, der blev testet i patienter. En anden faktor Xa-hæmmer, razaxaban, blev få år tidligere op-givet efter et mislykket klinisk fase II-forsøg, hvor 3 ud af 4 behandlings-arme medførte blødninger i patienterne. Ved en antikoagulant, der er ken-detegnet ved sit snævre terapeutiske vindue, og med en helt ny virknings-mekanisme, ville fagmanden være meget forsigtig i sin tilrettelæggelse af kliniske forsøg. Dette fremgår også af TBAs afgørelse.
Det snævre terapeutiske vindue i kombination med den inhærente korte halveringstid for rivaroxaban ville for fagmanden betyde, at det ville være risikabelt at administrere lægemidlet én gang dagligt, idet der er stor risiko for, at patienten i løbet af døgnet vil have en for lav plasmakoncentration til at være beskyttet imod tromboemboliske forstyrrelser, der kan dannes i lø-bet af meget kort tid eller for høj en plasmakoncentration, der ville føre til
59
potentielt fatale blødninger. Fagmanden ville derfor søge at have en relativt stabil plasmakoncentrationskurve i behandlingsforløbet, hvilket ville pege fagmanden i retning af administration af rivaroxaban to til tre gange dag-ligt. Bayer henviser til afsnit 13, hvor dette er beskrevet yderligere.”
Bayer har den 27. august 2024 indleveret et skriftligt indlæg om baggrunden for deres reviderede påstande af 25. august 2024, som de ligeledes har gjort gæl-dende under hovedforhandlingen.
Stada har i det væsentlige procederet i overensstemmelse med sit sammenfat-tende processkrift og påstandsdokument af 15. august 2024. Stada har opsum-merende som anført i sammenfatning af deres hovedanbringender af 22. august 2024 gjort gældende:
”A. STADAs afvisningspåstand
1. Til støtte for sin principale påstand om afvisning gør STADA overordnet gældende, at Bayers påstande er for uklare til at blive taget under påken-delse, idet det er uklart hvilke produkter, der omfattes af formuleringen ” […] indiceret til indgivelse […]” .
2. Indikationerne for Stridsprodukterne fremgår af afsnit 4.1 i produktresu-meerne, jf. eksempelvis E 3439. Der er imidlertid ikke angivet noget i afsnit 4.1 om at Stridsprodukterne er ”indiceret til ” indgivelse højst en gang dag-
ligt i mindst fem på hinanden følgende dage, eller om at rivaroxaban er ”in-
diceret til ” patienter, hvori rivaroxaban har en nærmere angivet halverings-tid. Det er i det hele taget uklart, hvorledes udtrykket ”indiceret til ”, som anvendt i Bayers påstande, skal forstås. Bayers på- stande skal derfor afvi-ses, eller subsidiært bevirke frifindelse.
B. STADAs frifindelsespåstand
3. Til støtte for sin subsidiære påstand om frifindelse gør STADA otte (8) hovedanbringender gældende:
(1) Stridsprodukterne krænker ikke Stridspatentet i det omfang Stridsprodukterne er hårde kapsler.
4. Rivaroxaban ”STADA” , hårde kapsler 15 og 20 mg, jf.E 3439 og E 3479,
er ikke ”en tablet med hurtig frigivelse ” som krævet i krav 1. Ordlyden af krav 1 omfatter således ikke Stridsprodukterne i det omfang Stridsprodukterne er hårde kapsler, og beskrivelsen i Stridspatentet støtter ikke en udvidende fortolkning af kravets ordlyd.
5. Endvidere må Bayers eksplicitte begrænsning af krav 1 i januar 2011 fra enhver oral indgivelsesform til “en tablet med hurtig frigivelse ”, jf. E 1999 og E 2001, under alle omstændigheder bevirke, at krav 1 ikke kan omfatte an-dre produkter end netop “en tablet med hurtig frigivelse ”. Dette gælder i hvert fald, når det må lægges til grund, at Bayers begrænsning af krav 1 skete for at føre ansøgningen til patent.
60
6. Bayers begrænsning af krav 1 må også indebære, at Bayer ikke kan gøre gældende, at hårde kapsler alligevel er omfattet af krav 1 ved ækvivalens. 7. STADA henviser også til Opinion af 2. august 2024 afgivet af Dr Person 7, jf. de sagsøgtes materialesamling side 998.
(2) Stridsprodukterne krænker ikke Stridspatentet, fordi der ikke anven-des tabletter med hurtig frigivelse til ” fremstilling ” af Stridsprodukterne. 8. Den af Bayer valgte formulering af krav 1 bunder så vidt ses i formule-
ringen af det oprindeligt indleverede krav 3, jf.E 1999 og E 2001, men både
formuleringen af det oprindeligt indleverede krav og af det udstedte krav må betegnes som usædvanlige. Den af Bayer valgte formulering af krav 1 må naturligvis komme Bayer, ikke STADA, til skade. Patentkravet skal læ-ses ud fra den ordlyd, som kravet faktisk har, ikke den ordlyd som Bayer mener måtte følge af, at kravet kan opfattes som et Swiss typekrav.
(3) Stridsprodukterne krænker ikke Stridspatentet, fordi Stridsproduk-terne ikke opfylder træk 1.5 i Stridspatentets krav 1.
9. STADA gør gældende, at den i Stridspatentet angivne halveringstid af
fagmanden må forstås som denterminale halveringstid, jf. også Stridspaten-
tets [0017], hvor man udtrykkeligt henviser til Kubitza m.fl. i Abstract # 3004, E 1136, hvori det anføres, at ”the terminal half life was 4-6 hours ”.
10. Endvidere må det lægges til grund, at halveringstid i forbindelse med kliniske fase 1-studier og i øvrigt normalt forstås og angives som netop den terminale halveringstid. Det var også den terminale halveringstid, som blev angivet i de øvrige abstracts og posters, som beskrev fase I-studierne ved-rørende rivaroxaban, altså dokumenterne vedrørende Kubitza MD-, Ku-bitza SD- og Vidne 1-studierne.
11. Bayer henviste også selv til den terminale halveringstid i studiepro-tokollerne for de tre fase II-forsøg, der blev igangsat inden prioritetsdagen, jf. E 1335, E 1396 samt E 1478.
12. STADA henviser også bl.a. til professor Vidne 12's erklæ-ring i E 3995ff. Her anføres bl.a., jf. E 3996, at ”The skilled person would inter-pret “half-life” as being the terminal half-life, and not the effective half-life. If the “effective half-life” would be listed, it would specifically be mentioned to be just that ”.
13. Det er også den terminale halveringstid, som der henvises til i samtlige produktresumeer.
14. Under alle omstændigheder må enhver påstået uklarhed om hvorledes udtryk anvendt i Stridspatentet skal forstås, komme Bayer til skade.
61
15. STADA gør også gældende, at Stridsprodukterne ikke opfylder træk 1.5 i Stridspatentets krav 1. Dette gælder uanset om træk 1.5 må forstås såle-
des, at der kræves en halveringstid på 10 timer eller mindre ialle patienter,
eller således at der blot skal ses en halveringstid på 10 timer eller mindre i
størstedelen af den relevante patientpopulation, eller i etgennemsnit af den
relevante patientpopulation.
16. Bayer skal naturligvis ikke ved håndhævelsen af Stridspatentet kunne drage fordel af, at patentet angiver en faktuelt forkert halveringstid for ri-varoxaban, og således vedrører et fiktivt ikke-eksisterende produkt, som er forskelligt fra de rivaroxaban-produkter, som anvendes i patientbehandling i den virkelige verden. Endvidere skal Bayer under ingen omstændigheder kunne drage fordel af, at den i patentet angivne halveringstid blev angivet mod Bayers bedre vidende eller endog var udtryk for bevidst vildledning fra Bayers side.
17. STADA gør også gældende, at træk 1.5 ikke er ”redundant ”, men tværti-mod et helt centralt træk ved krænkelsesvurderingen. Det er den påståede korte halveringstid, der udgør selve fundamentet for hele opfindelsen, hvil-ket bl.a. fremgår udtrykkeligt af [0012] i Stridspatentet.
18. Diskussionen om trækkets ’redundancy’ i forbindelse med gyldigheds-sagen ved TBA er uden betydning i forbindelse med krænkelsesvurderin-gen. Det er ikke EPO, der skal vurdere et patents beskyttelsesomfang, her-under om Stridsprodukterne krænker Stridspatentet.
19. Hvis Sø- og Handelsretten tillader, at der ses bort fra træk 1.5 ved kræn-kelsesvurderingen, vil man de facto tillade Bayer at håndhæve et patent-krav, der ikke rummer noget opfinderisk eller patentbegrundende.
(4) Der består ikke i nærværende sag nogen formodning for Stridspaten-tets gyldighed.
20. STADA gør gældende, at der ikke består en formodning for Stridspa-tentets gyldighed. Tværtimod må det påhvile Bayer at bevise, at patentet ville være blevet meddelt og opretholdt, hvis Bayer loyalt havde oplyst
EPO om eksistensen af Vidne 1-posteren,E 1147, og/eller de øvrige data
vedrørende halveringstid, som Bayer faktisk var i besiddelse af på priori-tetsdagen, og som afveg fra hvad der er angivet i Stridspatentet. Det må så-ledes lægges til grund, at angivelsen af halveringstid i Stridspatentet skete mod Bayers bedre vidende eller endog var udtryk for bevidst vildledning fra Bayers side.
(5) Stridspatentet er ugyldigt på grund af manglende nyhed.
21. STADA gør gældende, at de fremlagte dokumenter vedrørende Ein-
stein-DVT studiet, specifikt Clinical Trial Synopsis,E 2831, Patient informa-
tion and consent form, E 1527, Patient information booklet, E 1509, og ”po-
sitive opinion” fra Academic Hospital Groningen,E 1542, fratager Stridspa-
62
tentet nyhed, idet Bayer selv og de i studiet involverede personer har udø-vet opfindelsen offentligt inden prioritetsdagen. STADA henviser i denne forbindelse også til Sandoz’ nye bilag AF. Det må lægges til grund, at disse dokumenter, og herunder særligt Patient information and consent form og Patient information booklet, blev distribueret til et antal patienter og sund-hedspersoner før prioritetsdatoen uden fortrolighedsforpligtelser.
(6) Stridspatentet er ugyldigt på grund af manglende opfindelseshøjde.
22. STADA gør gældende, at det på prioritetstidspunktet var nærliggende for en fagmand på grundlag af dennes almindelige viden og Vidne 1-poste-ren, E 1147, som nærmest kendte teknik at komme frem til opfindelsen som angivet i Stridspatentets krav 1. Stridspatentet savner dermed opfindelses-højde. Dette gælder i hvert fald, når Vidne 1-posteren kombineres med Vidne 1-abstractet, E 1136, og de to Kubitza-abstracts, E 1136 og E 1138. Det gælder så meget desto mere, hvis disse modhold kombineres med de of-fentligt tilgængelige dokumenter fra Einstein-DVT studiet, dvs. Clinical
Trial Synopsis, E 2831, Patient information and consent form,E 1527, Pa-
tient information booklet, E 1509, og ”positive opinion” fra Academic Ho-spital Groningen, E 1542.
(7) Stridspatentet er ugyldigt på grund af utilstrækkelig beskrivelse.
23. STADA gør gældende, at opfindelsen er utilstrækkeligt beskrevet i Stridspatentet og at fagmanden derfor ikke kan udøve opfindelsen på grundlag deraf.
24. En fagmand vil vide, at halveringstiden for et aktivt stof såsom riva-roxaban afhænger af en række forhold, herunder bl.a. doseringen og indgi-velsesformen. Halveringstiden afhænger også af den konkrete patient, her-under bl.a. og i høj grad dennes alder. Stridspatentet anviser imidlertid ikke nogen egnet dosering, end ikke omtrentligt. Uden sådan anvisning ville fagmanden ikke vide hvilken dosering man med fordel kunne vælge og hvilke doseringer, der bør eller skal undgås fordi de enten er for høje og dermed farlige i klinisk anvendelse, eller for lave og dermed ikke effektive i klinisk anvendelse.
(8) Nedlæggelse af forbud og påbud vil være uproportionalt.
25. STADA gør gældende, at forbud og påbud skal nægtes, fordi et forbud og påbud i denne sag vil være uproportionalt, jf. retsplejelovens § 414, stk. 2.”
Glenmark har i det væsentlige procederet i overensstemmelse med sit sammen-fattende processkrift og påstandsdokument af 15. august 2024. Glenmark har opsummerende som anført i påstandsdokumentets afsnit 2 gjort gældende:
”2. GLENMARKS HOVEDSYNSPUNKTER (3 SIDER)
63
Den aktive ingrediens i Bayers lægemiddel Xarelto® er rivaroxaban, som anvendes til at forebygge og behandle blodpropper. Bayer opfandt riva-roxaban omkring årtusindskiftet og indleverede i 2000 en patentansøgning, der i Europa mundede ud i det udstedte patent EP 1261606 (bilag 3, E4, s. 1851). Den bagvedliggende PCT ansøgning er WO 01/47919 A1 (bilag E, E2, s. 731). Bayers grundpatent, EP '606, udløb ordinært den 11. december 2020, men blev forlænget med SPC til den 2. april 2024. Bayer har markedsført Xarelto® i EU siden 2008, og Bayers omsætning på verdensplan var alene i 2023 ca. 4,1 milliarder USD. Alene i Danmark omsatte Bayer i 2023 for over 420 mio. kr. (bilag BT, E5, s. 3119). Bayers grundpatent EP '606 har – helt i overensstemmelse med patentsystemets formål – sikret Bayer en meget be-tydelig indtjening i de 16 år, hvor Bayer har kunnet markedsføre Xarelto® i et monopol.
Bayer havde i forbindelse med sin opfindelse omfattet af EP '606 konstate-ret, at den gruppe af stoffer, som rivaroxaban tilhører, er karakteriseret ved et relativt bredt terapeutisk vindue. Herved forstås, at der er et relativt stort spænd mellem den mindste-dosis, hvor stofferne giver en terapeutisk ef-fekt, og den maksimale-dosis, hvor stofferne medfører uacceptabelt mange og/eller alvorlige bivirkninger. Dette havde Bayer klargjort som en del af baggrunden for Bayers opfindelse (se EP '606, bilag 3, E4, s. 1851), og Bayer havde efterfølgende undersøgt forholdet specifikt for rivaroxaban i både dyreforsøg og fase I forsøg på mennesker. Bayers egne observationer var på linje med andre publikationer, herunder eksisterende erfaring med enoxa-parin, Fareed (2003) (bilag AJ, E2, side 1115), eksisterende erfaringer med specifik inhibering af faktor Xa, Leadley 2001 (bilag BS, E2, side 917), Ieko (2004) (Bilag AL, E3, s. 1211) samt Weitz (2004) (bilag AK, E3, s. 1305), og som sagt ikke mindst eksisterende erfaringer med rivaroxaban, Kubitza I og II ASH posters (bilag 21, E2, s. 1143, 22, E2, s. 1145, C, E2, s. 1139) og Person 6 (bilag K, E3, s. 1295).
I Bayers fase I forsøg konstaterede Bayer (Kubitza I), at når rivaroxaban ad-ministreres i en oral opløsning, så rapporteres en halveringstid på 3-4 ti-
mer. Dette betyder, at for hver 3- 4 timer, så halveres koncentrationen af ri-varoxaban i blodplasmaet. Hvis gennemsnittet 3,5 anvendes til eksempel: Regnet fra det tidspunkt, hvor rivaroxabanopløsningen er optaget i blodet, så vil der efter 3,5 time være 50 % tilbage. Efter 7 timer vil der være 25 % tilbage. Efter 10,5 timer vil der være 12,5 % tilbage. Efter 24 timer vil der være forløbet små 7 halveringstider, og der vil være cirka 1 % af den oprin-delige koncentration tilbage.
I fase I forsøgene konstaterede Bayer (Kubitza I) imidlertid også, at når ri-varoxaban administreres på fast form som en oral tablet, så forlænges ab-sorptionstiden i forhold til, når rivaroxaban administreres som en oral op-løsning. Det kunne yderligere konstateres, at den relative absorption falder i takt med, at dosis stiger, hvilket tilskrives rivaroxabans lave opløselighed.
64
Det fremgår således for fagmanden af Kubitza I ASH posterens Figur 7, at den terminale halveringstid for en 40 mg tablet var væsentlig længere end 3-4 timer – snare 10-12 timer (bilag CL, E7, s 4187-4188). Det samme frem-går for fagmanden af Kubitza II ASH posterens Figur 5. I Vidne 1 ASH po-steren anføres niveauet 9-12 timer. Denne relativt lange halveringstid skyl-des, at opløsningen af rivaroxaban i tarmen fortsætter parallelt med, at der sker optagelse, distribution og udskillelse/nedbrydning. Når rivaroxaban administreres på tabletform indebærer den lave opløselighed, at rivaroxa-ban ikke opløses på én gang, men derimod over en tidsperiode på adskil-lige timer. Vidne 1 estimerer opløsningstiden for en 30 mg tablet til at være i størrelsesorden 8 timer.
Tilsvarende viste de i Kubitza I ASH posteren rapporterede data, at også ef-ter 24 kunne der dosisafhængigt konstateres tydelige plasmakoncentration (Kubitza I ASH poster, Figur 7). I tråd hermed viste Kubitza I og II ASH po-stererne samt tilsvarende Vidne 1 ASH posteren, at der også 24 timer efter administration af højere doser (30 og 40 mg) kunne konstateres væsentlig effekt på terapeutiske markører som PT og ETP.
I Vidne 1 ASH posteren udtrykte medlemmer af Bayers eget udviklings-team – herunder professor Person 3 og dr Kubitza, der er blandt opfin-derne på stridspatentet – at den observerede ' longlasting pharmacodynamic effect' af rivaroxaban 'suggests suitability of a once-daily dosing regimen '.
Selvom alt dette var fremme på prioritetsdagen, er netop dette dosisregime kernen i det stridspatent, som Bayer søger at håndhæve under nærværende sag.
Mere end et år efter publiceringen af Kubitza/Vidne 1 ASH posterne indle-verede Bayer således en patentansøgning, hvori Bayer (fejlagtigt) oplyste, at rivaroxaban har en halveringstid på 4-6 timer, og at det i lyset af en så-dan lav halveringstid overraskende havde vist sig, at man kan nøjes med at administrere rivaroxaban én gang dagligt (od).
Bayers patentansøgning blev imødekommet af EPOs Examining Division, men blev efterfølgende fundet ugyldig af Opposition Division, som obser-verede, at fagmanden ville være motiveret til at afprøve 30 mg rivaroxaban od i fase II med en rimelig forventning om, at behandlingen ville være sik-ker og effektiv i lyset af Kubitza II ASH/ICT abstracts og Vidne 1 ASH/ICT
65
Allerede lang tid forud for Bayers indlevering af sin patentansøgning stod det imidlertid Bayer klart, at rivaroxaban i en oral opløsning havde en hal-
veringstid på 3-4 timer, og at halveringstiden ikke blot steg ved brug af ri-varoxaban på tabletform – men også, at halveringstiden steg i takt med øget dosis. Alligevel oplyste Bayer i patentansøgningen, at halveringstiden for rivaroxaban formuleret som orale tabletter var 4-6 timer. Bayer vidste – som Bayer også offentligt selv havde oplyst i Vidne 1 ASH posteren – imid-lertid, at den relevante halveringstid for rivaroxaban formuleret som orale tabletter var i størrelsesorden 9-12 timer – og Bayer beskrev selv halvering-stiden som "lang " (Sandoz' bilag AF, løst bilag). Faktisk vidste Bayer også, at halveringstiden ved administration af en 80 mg rivaroxaban tablet steg til op mod 17 timer. Regnet fra administrationstidspunktet, så sker der altså det, at i takt med, at dosis øges, så forlænges samlet set den tid, det tager kroppen at optage, udskille og nedbryde rivaroxaban. Set i dette lys, var det ikke nogen overraskelse, at rivaroxaban på tabletform kan administre-res od.
Der har i forskellige lande været ført adskillige sager om nærværende pa-tentfamilie. En sydafrikansk domstol har kvalificeret Bayers adfærd der-hen, at der er tale om bevidst vildledning, da Bayer angav ukorrekte oplys-ninger om halveringstiden. Faktum er i al fald, at Bayers centrale argument for patenterbarhed var forkert. Faktum er også, at TBA har baseret sin afgø-relse på netop denne forkerte oplysning. Og faktum er videre, at TBA i for-bindelse med sin afgørelse ikke havde adgang til Kubitza/Vidne 1 ASH pos-termaterialet, hvoraf den korrekte og længere halveringstid fremgik. Dette må ikke blot kvalificeres som en væsentlig mangel. Det er også en mangel, der helt og holdent kan tilregnes Bayer. Bayer har i hvert fald siden 2002 vidst, at halveringstiden for rivaroxaban administreret på tabletform er 9-12 timer, præcist som oplyst af medlemmer af Bayers eget udviklingsteam i Vidne 1 ASH posteren, se hertil til eksempel Bayers egen 'Clinical Study Protocol' fra 2002, bilag CG, E3, s. 1335. Tilsvarende Bayers egen 'Clinical Study Protocol' fra 2004, bilag BQ, E3 s 1396.
Ud over at stridspatentet må anses for ugyldigt, er det heller ikke krænket. Det skyldes, at Bayers faktuelt urigtige anbringende om kort halveringstid er reflekteret i to tekniske træk i krav 1. Disse realiseres ikke af Glenmark.
For det første kræver patentkravet, at 'forbindelsen [altså rivaroxaban i den an-
vendte tablet] har en halveringstid for plasmakoncentrationen på 10 timer eller mindre, når den administreres oralt til en human patient '. Dette træk er ikke op-fyldt for Glenmarks rivaroxaban tabletter markedsført til od brug. Bayer har ikke fremlagt nogen beviser herom, og trækkets opfyldelse kan derfor selvfølgelig ikke anses for sandsynliggjort. Tværtimod fremgår det af Stampfuss (2013) (Sandoz' bilag AB, Tabel 3, E5, side 2845 og 2847), at i
hvert fald når rivaroxabandosen≥ 10 mg, så stiger halveringstiden til over
10 timer:
66
"In this study, a dose-proportional increase in AUC and a slightly less than dose-proportional increase in Cmax was shown. In accordance with the less than dose-proportional increase in Cmax, t1/2 was prolonged dose depen-dently and was 5, 7 and 11 hours after 2.5 mg, 5 mg, and 10 mg rivaroxa-ban, respectively. The tendency for increasing t1/2 with increasing rivaroxa-ban doses may be explained by the poor aqueous solubility of the drug limit-ing the absorption rate at higher doses, rather than altered drug elimina-tion."
Ud over en halveringstid på under 10 timer kræver patentets krav 1, at der anvendes ' en tablet med hurtig frigivelse af forbindelsen' rivaroxaban. I patent-beskrivelsens punkt [0030] har Bayer defineret dette træk med henvisning til den amerikanske farmakopé (USP) således, at trækkets opfyldelse beror på, hvorvidt mindst 75 % af rivaroxabandosen er gået i opløsning efter 30 minutter under brug af ' apparatus 2 (paddle) '. Rivaroxaban er en tungt oplø-selig forbindelse, og Bayer har ikke i relation til alle Glenmarks tabletter markedsført til od brug fremlagt nogen beviser for, at det for alle gælder, at mindst 75 % af rivaroxabandosen er gået i opløsning efter 30 minutter un-der brug af apparatus 2. ”
Sandoz har i det væsentlige procederet i overensstemmelse med sit sammenfat-tende processkrift og påstandsdokument af 15. august 2024. Sandoz har opsum-merende som anført i sammenfatningen af deres hovedanbringender af 25. au-gust 2024 gjort gældende:
”XV. SAMMENFATNING AF SANDOZ’ HOVEDANBRINGENDER (TRE SIDER)
Sandoz gør overordnet gældende, (a) principalt at Bayers påstande skal af-vises, (b) subsidiært at forbudsbegæringen under alle omstændigheder skal nægtes fremme.
a. AFVISNING
Til støtte for Sandoz’ påstand om afvisning gøres det gældende, at Bayers påstande er for brede og dermed uegnede til at indgå i en domskonklusion. I forhold til de principale forbuds- og påbudspåstande (de principale på-stande 1a, 1b, 2 og 3) gøres det gældende, at påstandene vil omfatte lovligt udbud af rivaroxaban ”Sandoz” /rivaroxaban ”Hexal. I forhold til Bayers påstand 2 er der ikke hjemmel til at pålægge Sandoz at sende kopi af even-tuelle tilbagekaldelser. I forhold til alle Bayers påstande gøres endvidere gældende de samme anbringender om afvisning, som de øvrige sagsøgte i sagen har fremført.
b. STRIDSPATENTET ER UGYLDIGT
Sandoz gør gældende, at Stridspatentet er ugyldigt som følge af manglende nyhed og manglende opfindelseshøjde samt utilstrækkelig beskrivelse.
67
Sandoz tilslutter sig i øvrigt de anbringender og bevisførelse, som de øvrige sagsøgte gør gældende i de sambehandlede sager BS-19709/2024-SHR (Bayer mod Glenmark) og BS- 9717/2024-SHR (Bayer mod Stada), samt tid-ligere sambehandlede sag BS-12699/2024- SHR (Bayer mod Teva).
Sandoz gør gældende, at Patientsamtykkeerklæringen (bilag M, E1527 ) og
informationsfolderen (bilag O, E1509) udgør nærmest kendte teknik, jf. PTL § 2, stk. 2. Det bør komme Bayer bevismæssigt til skade, at Bayer – på trods af Sandoz’ opfordringer – ikke har fremlagt de underskrevne Patient-samtykkeerklæ- ringer i anonymiseret form, jf. RPL § 344 og praksis om be-
visbyrde fra EPO. Sandoz gør gældende, at Vidne 1 (ASH) Posteren (E1139 )
sammen med Kubitza I og II udgør kendt teknik.
Da disse nye dokumenter ikke var en del af sagen for TBA, men er væsent-lige for gyldighedsspørgsmålet, foreligger der en klar fejl eller en klar man-gel i TBA’s afgørelse.
I forhold til spørgsmålet om opfindelseshøjde er det Sandoz’ helt overord-
nede standpunkt, at od-doseringsom udgangspunkt ikke er opfinderisk,
medmindre den kendte teknikfraråder eller demotiverer fagmanden fra od-
dosering, hvilket ikke er tilfældet, tværtimod: der var flere pointersfor od-
dosering.
i. Manglende nyhed
Sandoz gør gældende, at fagmanden forud for Stridspatentets prioritets-dato vidste, at Bay 59-7939 var rivaroxaban, jf. E1261, E1995 og E2480, og at fagmanden på grundlag af Patientsamtykkeerklæringen eller informations-folderen kunne konstatere, at od-dosering af rivaroxaban var sikkert og ef-fektivt, hvorfor samtlige træk i Stridspatentets krav 1 er indeholdt i den kendte teknik, hvilket fratager Stridspatentet nyhed, jf. PTL § 2, stk. 1, og RPL § 413, nr. 1, af denne selvstændige grund ikke er opfyldt.
ii. Manglende opfindelseshøjde med udgangspunkt i Patientsamtykkeerklæringen
Det gøres gældende, at Stridspatentet savner opfindelseshøjde i lyset af Pa-
tientsamtykkeerklæringen. Det gøres i den forbindelse gældende, atPSA-
metoden (problem-and-solution approach) kan anvendes. Sandoz gør gæl-dende, at det objektive tekniske problem var at tilvejebringe en sikker og effektiv oral dosis rivaroxaban til profylaktisk eller terapeutisk behandling af tromboemboliske sygdomme
Sandoz gør gældende, at Patientsamtykkeerklæringen (E1527 ) udgør nær-
meste kendte teknik, fordi den indeholder direkte oplysning om, at Bayer har fået godkendt et fase II-studie, som skal fastlægge det optimale ” once daily” doseringsregime for rivaroxaban til behandling af patienter med
tromboemboliske sygdomme, dvs. direkte oplysninger omløsningen af det
objektive tekniske problem.
68
Fagmanden ville gå ud fra, at godkendelsen af Einstein DVT-studiet skete fordi studiet – med en meget høj grad af sandsynlighed –kunne påvise, at rivaroxaban indgivet én gang om dagen er sikkert og effektivt.
iii. Manglende opfindelseshøjde med udgangspunkt i Kubitza og Vidne 1
Sandoz gør gældende, at fagmanden på prioritetsdagen ville teste rivaroxa-ban i fase II-studier, både biddosering og (mindst én) od-dosering, og at dette ville ske i sekventielt forsøgsdesign.
Fagmanden ville formode, at rivaroxabans halveringstid er længere ipatien-
ter (end i raske, mandlige frivillige), og at en terminal halveringstid på 4-6 timer (i Kubitza II abstraktet) ikke var retvisende.
Fagmanden ville før prioritetsdagen tillægge Vidne 1 Posteren (E1147 ) væ-
sentlig betydning i forhold til oplysningerne om, at den terminale halve-
ringstid for rivaroxaban var 9-12 timer, og at en række parametre ”indicate a
long-lasting pharmacodynamic effect of [rivaroxaban], which suggests suitability
for a once-daily dosing regimen.” Fagmanden ville gå ud fra, at enterminal hal-
veringstid på 9-12 timer er en relativt lang halveringstid (E1478 og TE5352 ),
som i sig selv understøtter od-dosering.
Fagmanden ville forstå, dels at halveringstiden for rivaroxaban var 9-12 ti-mer, hvilket fagmanden ville anse for en relativt lang halveringstid, dels at rivaroxabans farmakodynamiske effekt er længere end dens farmakokineti-
ske effekt, og disse pointers ville (hver for sig og til sammen) konkretbe-
styrke fagmandens forventninger om, at od-dosering ville være sikkert og effektivt.
Hvis rivaroxaban anses for at være et potentielt farligt lægemiddel, som på-stået af Bayer, så ville dette forhold i sig selv føre til, at fagmanden ville an-vende et sekventielt design ved fastlæggelsen af fase II.
Fagmanden ville som led i de kliniske fase II-studierrutinemæssigt fast-
lægge hhv. den laveste effektive dosis og den højest sikre dosis (E2473 ).
Fagmanden ville erkende, at rivaroxaban er effektivt ved en dosis på 2,5 mg bid. Som led i disse rutinemæssige studier ville fagmanden videre kon-statere, at 20 mg og 30 mg er sikre doser. Fagmanden ville rutinemæssigt udregne plasmakoncentrationer ved forskellige doser.
Når fagmanden konstaterer, at 5mgbid er effektiv og 20mg bid er sikker, så
vil fagmanden allerede af den grund indse, at en dosis på 20mgod er effek-
tivt og sikkerhed, idet plasmakoncentrationen for od-dosen på intet tids-punkt ville være mindre end plasmakoncentrationskurven for 5 mg bid.
Fagmanden ville så- ledes som led i rutinemæssige studier erkende, at od-dosering ville være effektivt og sikkert.
c. STRIDSPATENTET ER IKKE KRÆNKET
69
Sandoz gør gældende, at Stridspatentets krav 1 indeholder en eksplicit be-grænsning i forhold til en halveringstid på 10 timer eller mindre (træk (v)) og – i lyset af træk (ii) – en implicit kravbegrænsning på en halveringstid på 4-6 timer. Der kan kun foreligge patentkrænkelse, hvis alle kravtræk (også implicitte kravtræk) er realiseret i Danmark af Sandoz, hvilket Bayer ikke har løftet sin bevisbyrde for.
Sandoz gør gældende, at Stridspatentet er udstedt på grundlag af Bayers forkerte oplysninger til EPO. Oplysningen om en halveringstid for riva-roxaban på 4-6 timer er urigtig, og henvisningen i Stridspatentets afsnit [0017] til, at Kubitza II skulle have målt halveringstiden til 4-6 timer ved steady state, er ikke retvisende. Så længe gyldigheden ikke er vurderet af pa-
tentmyndigheden på grundlag afretvisende oplysninger, så vil det være
utilladeligt at tildele Stridspatentet forbudsretlig retsvirkning.
Bayer bærer den fulde patentretlige og processuelle bevisbyrde for, at alle kravtræk er realiseret, og hvis der er uklarheder ved fortolkningen af pa-tentkravene, så bærer Bayer risikoen for uklarheden.
Sandoz gør gældende, at Bayer ved bindende proceserklæring i forbudsbe-gæringen har erklæret, at krænkelse af Stridspatentet forudsætter, at halve-ringstiden i Sandoz’ produkter er 10 timer eller mindre, og at Bayers mod-stridende erklæringer under alle omstændigheder skal komme Bayer til skade bevismæssigt.
Sandoz gør gældende, at der ikke er hjemmel til at bortfortolke patentkrav eller hele træk, og det bestrides, at kravtrækket om en halveringstid er re-dundant. Sø- og Handelsretten er ikke bundet af TBA for så vidt angår spørgsmålet om krænkelse. Under alle omstændigheder så bygger TBA’s kendelse, som omtaler kravtrækket om redudans, på en forudsætning om, at halveringstiden for rivaroxaban helt generelt er 4- 6 timer. Denne forud-sætning er notorisk ikke rigtig og trækket er derfor ikke redundant.
Sandoz gør gældende, at fagmanden vil forstå Stridspatentets angivelse af halveringstid som den terminale halveringstid, og at Bayer ikke har løftet bevisbyrden for andet.
Sandoz gør gældende, at halveringstiden for rivaroxaban bliver påvirket af mange forskellige parametre, herunder dosens størrelse og lægemidlets for-mulering (E2649, E2900, E2847 og E4164). Dette burde også være afspejlet i præcise forbudspåstande.
Ved krænkelsesvurderingen skal trækket om halveringstid forstås sådan, at rivaroxaban skal have en gennemsnitlig halveringstid på 10 timer eller
mindre i den relevante population.Principalt gøres det gældende, at den re-
levante population er den samlede patientpopulation.Subsidiært gøres det
gældende, at den relevante population er henholdsvis den ældre og den yngre patientgruppe.
70
Det gøres gældende, at den terminale halveringstid for Stridsprodukterne i de doser angivet i forbudspå- standen er mere end 10 timer, jf. Stampfuss (E2846), hvilket der skal tages udgangspunkt i ved krænkelsesvurderingen. Retten bør allerede på dette grundlag nægte forbudsbegæringen fremmet.
Hvis Sø- og Handelsretten i stedet for Stampfuss tager udgangspunkt i pro-duktresumeerne med henblik på krænkelsesanalysen, gøres det gældende, at beregningen af den terminale halveringstid skal ske med udgangspunkt i den samlede patientpopulation i Danmark og med udgangspunkt i appen-diks 1 (E237), subsidiært opdelt i den yngre og ældre patientgruppe, hvor halveringstiden eksempelvis for den ældre population notorisk er over 10 timer.
Hvis Sø- og Handelsretten i stedet anser den effektive halveringstid som re-levant for krænkelsesvurderingen, gøres det gældende, at der ikke forelig-ger krænkelse af Stridspatentet, principalt fordi den effektive halveringstid er højere end 4-6 timer (det implicitte kravtræk), subsidiært fordi den effek-tive halveringstid er højere end 10 timer (træk v). Bayer har ikke dokumen-
teret, at den effektive halveringstid iSandoz’ produkter og i de relevante
styrker falder indenfor det implicitte kravtræk eller træk v, herunder i lyset af formuleringen af Sandoz’ produkter, som spiller ind for halveringsti-den.”
Stada har den 6. september 2024 indleveret et skriftligt indlæg om deres be-mærkninger til Bayers reviderede påstande af 25. august 2024, som de ligeledes har gjort gældende under hovedforhandlingen og som de øvrige sagsøgte til-sluttede sig, ligesom de sagsøgte i øvrigt tilsluttede sig hinandens anbringen-der.
Rettens begrundelse og resultat
Sagerne angår anmodninger om midlertidige forbud og påbud, hvor spørgsmå-let alene er, om der skal iværksættes midlertidige foranstaltninger, indtil der ved dom i en hovedsag kan tages endelig stilling til blandt andet stridspatentets gyldighed. Derfor finder retten ikke grund til at foregribe spørgsmålet om stridspatentets gyldighed, hvis det ikke er nødvendigt for afgørelsen om mid-lertidige forbud og påbud, hvilket ikke er tilfældet, hvis retten ikke finder, at Bayer har sandsynliggjort eller godtgjort en krænkelse af stridspatentet.
Patentindgreb efter patentlovens § 3 forudsætter, at samtlige træk i patentkra-vet er realiseret i stridsprodukterne. Ved afgørelsen af krænkelsesspørgsmålet skal Bayer derfor sandsynliggøre eller godtgøre, at stridsprodukterne opfylder alle stridspatentets kravtræk, herunder stridspatentets kravtræk 1.5, der lyder sådan:
71
”hvor forbindelsen har en halveringstid for plasmakoncentrationen på 10 timer eller mindre, når den administreres oralt til en human patient.”
Dette gælder, uanset at TBA’s afgørelse, der vedrører stridspatentets gyldighed, fastslog, at kravtræk 1.5 var overflødigt. Denne konklusion beroede på, at krav-træk 1.5 var begrænset til rivaroxaban, som ifølge stridspatentets beskrivelse har en halveringstid på 4–6 timer, hvilket gjorde kravtræk 1.5 om en halverings-tid på 10 timer eller mindre overflødigt. Det medfører imidlertid ikke, at retten ved afgørelsen af et patentkrænkelsesspørgsmål kan undlade at forholde sig til de nu foreliggende oplysninger om de faktiske egenskaber for rivaroxaban og stridsprodukterne.
Retten skal derfor tage stilling til, hvordan fagmanden på prioritetstidspunktet ville forstå kravtræk 1.5, jf. patentlovens § 39, hvorefter patentbeskyttelsens om-fang bestemmes af patentkravene. Til forståelse af patentkravene kan vejled-ning hentes fra beskrivelsen, jf. herved også Den Europæiske Patentkonven-tions artikel 69.
Begrebet ”halveringstid” er ikke defineret i stridspatentkravets ordlyd, og der er uenighed mellem parternes ekspertvidner om, hvordan fagmanden ville for-stå begrebet. Retten finder, at fagmanden i overensstemmelse med parternes opfattelse og TBA’s afgørelse ville hente vejledning fra stridspatentets beskri-velse til forståelse af begrebet.
I patentkravets beskrivelse afsnit [0017] omtales ”plasma concentration half life” med henvisning til Kubitza MD Abstractets halveringstid på 4-6 timer. Fagmanden vil her blive ledt hen til Kubitza MD Abstractet, der angiver halve-ringstiden som den terminale halveringstid, hvilket ligeledes fremgår af teksten på Kubitza MD Posteren. Hertil kommer, at Bayer ikke over for EPO har omtalt den såkaldte effektive halveringstid og i deres tidlige versioner af Investigator’s Brochure og studieprotokollen samt i brevet af 26. august 2003 til den norske etiske komité har anvendt begrebet terminal halveringstid. Bevisførelsen i øv-rigt peger herudover med overbevisning på, at fagmanden på prioritetstids-punktet vil forstå begrebet som den terminale halveringstid. Retten finder der-for, at begrebet halveringstid i stridspatentets kravtræk 1.5 skal forstås som den terminale halveringstid.
Det er efter rettens vurdering endvidere utvivlsomt ud fra ordlyden af kravtræk 1.5, hvorefter rivaroxaban skal administreres oralt, og ikke intravenøst, at halve-ringstiden ikke kan forstås som den intravenøse halveringstid.
Begrebet ”human patient” er heller ikke defineret i stridspatentkravets ordlyd og beskrivelsen giver ikke yderligere direkte vejledning til forståelse af begre-bet.
72
En human patient må efter en samlet læsning af det danske patent forstås som en patient i Danmark, der indtager rivaroxaban til behandling af en tromboem-bolisk forstyrrelse i det anførte doseringsregime. Retten finder endvidere ikke grundlag for at tilsidesætte den fortolkning, der fremgår af TBA-afgørelsens punkt 3.2.6, der lyder sådan:
“…
Based on its presentation in the patent in suit, it cannot be inferred that the half-life parameter is supposed to be an absolute criterion (i.e. that the half-life is required to be ten hours or less in all humans or in all patients with thromboembolic disorder under any circumstance). Nor can it be inferred that the plasma concentration half-life has any relevance for the implemen-tation of the treatment in individual patients.
…”
Vidne 3 har ligeledes i sin erklæring af 16. februar 2024, afsnit 35-42, afvist, at kravtræk 1.5 kan forstås sådan, at halveringstiden skal bestemmes i hver in-dividuel patient, men at halveringstiden derimod er knyttet op på rivaroxaban som sådan, ligesom han under sin forklaring har uddybet, at det er umuligt at bestemme halveringstiden i hver individuel patient.
Retten bemærker, at ekspertvidnerne stort set enstemmigt har forklaret, at re-sultater fra fase 1 forsøg fra raske personer ikke kan ekstrapoleres til patienter, ligesom der efter bevisførelsen ikke er grundlag for at fastslå, at rivaroxabans halveringstid er absolut og dermed upåvirket af individuelle forhold hos pa-tienten eller den indgivne dosis. Retten bemærker ligeledes, at der hverken i stridspatentkravets ordlyd eller beskrivelse, eller sagens omstændigheder i øv-rigt, er tilstrækkelige holdepunkter for at begrebet ”en human patient” skal ind-deles efter sub-population, navnlig ”unge voksne” og ”ældre” .
På det foreliggende grundlag finder retten herefter, at der i stridspatentet ikke er dækning for en anden forståelse af krav 1, end at der for så vidt angår træk 5 om halveringstid skal være tale om en middelværdi i den samlede relevante pa-tientpopulation.
De væsentligste beviser vedrørende den faktiske terminale halveringstid for stridsprodukterne findes i stridsprodukternes produktresumeer, hvoraf frem-går:
”Eliminationen af rivaroxaban fra plasma foregår med terminale halvering-stider på 5-9 timer hos unge voksne og 11-13 timer hos ældre.”
Produktresumeerne definerer ikke kriterierne for unge voksne henholdsvis æl-dre, og der er heller ikke efter bevisførelsen grundlag for at fastslå, at der findes
73
en generel regulatorisk definition af, hvornår en patient er ”ung voksen” eller ”ældre” . Det fremgår af udskrift af 30. maj 2024 fra medicin.dk, at ældre som tommelfingerregel i sammenhæng med dosering af lægemidler er rimelig at de-finere som personer, der er mindst 65 år. Bayers FDA-label i USA for Xarelto af 1. juli 2011 henviser til ”elderly subjects aged 60 to 76 years” og Kubitzas studie af 19. august 2008 om farmakodynamik for rivaroxaban i raske ældre omfatter ligeledes en forsøgsgruppe med personer fra 60 til 76 år.
De sagsøgte har beregnet middelværdien for rivaroxabans halveringstid i den samlede danske relevante patientpopulation i årene 2019 til 2023 til mellem 11,05 og 11,09 timer. Beregningen er baseret på Sundhedsstyrelsens salgsdata for rivaroxaban i Danmark med 65 år som skæringspunkt mellem ”ældre” og ”unge voksne” og under den forudsætning, at aldersfordelingen for personhen-førbare salg i primærsektoren ligeledes gælder for salg til sygehussektoren. Ef-ter det foreliggende må det lægges til grund, at de personhenførbare salg, som kan henføres til bestemte aldersgrupper, udgør mere end 98% af salget i Dan-mark for de anførte 5 år.
Retten finder herefter og efter en samlet vurdering af de foreliggende beviser om rivaroxaban og stridsprodukternes egenskaber, at Bayer ikke har sandsyn-liggjort eller godtgjort, at de sagsøgtes stridsprodukter krænker stridspatentets kravtræk 1.5, idet det ikke er sandsynliggjort, at halveringstiden for plasmakon-centrationen er 10 timer eller mindre i stridsprodukterne.
Bayers subsidiære påstande kan ikke ændre på, at det ikke er sandsynliggjort, at stridsprodukterne krænker kravtræk 1.5, herunder idet der som anført oven-for ikke er grundlag i krav 1 for en opdeling af halveringstiden på forskellige patientpopulationer.
På den baggrund nægter retten fremme af Bayers anmodninger om midlerti-dige forbud og påbud.
Efter sagens resultat skal Bayer betale sagsomkostninger med 1.575.000 kr. til Stada, 3.500.000 kr. til Glenmark og 3.500.000 kr. til Sandoz. Beløbene angår i overensstemmelse med retshåndhævelsesdirektivets artikel 14 en væsentlig og passende del af de rimelige udgifter, som Stada, Glenmark og Sandoz har an-vendt til advokatsalær, patentagent og sagkyndig bistand, alt uden moms.
THI BESTEMMES:
Anmodningerne om midlertidige forbud og påbud nægtes fremme.
74
Bayer Intellectual Property GmbH og Bayer A/S skal i fællesskab inden 14 dage betale sagsomkostninger med 1.575.000 kr. til Stada Nordic ApS, 3.500.000 kr. til Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB og 3.500.000 kr. til Sandoz A/S.
Sagsomkostninger forrentes efter rentelovens § 8 a.
Publiceret til portalen d. 09-10-2024 kl. 10:01
Modtagere: Advokat (H) Jacob Ørndrup, Advokat (H) Mikkel Vittrup, Sagkyndig dommer Marianne Johansen, Sagsøgte Stada Nordic ApS, Sagkyndig dommer Karin Verland, Øvrige Advokat Jakob Krag Nielsen, Sagsøger Bayer A/S, Øvrige Advokat (H) Anders Valentin