Kendelse
SØ-OG HANDELSRETTEN
KENDELSE
afsagt den 28. februar 2023
Sag BS-12527/2022-SHR
Novartis AG
(advokat Mikkel Vittrup)
og
Novartis Pharma AG
(advokat Mikkel Vittrup)
og
NOVARTIS HEALTHCARE A/S
(advokat Mikkel Vittrup)
mod
Zentiva Denmark ApS
(advokat Anders Valentin)
Denne afgørelse er truffet af dommer Peter Juul Agergaard sammen med de sagkyndige medlemmer Karin Verland og Søren Valdgård Boye.
Sagens baggrund og parternes påstande
Sagen, der blev modtaget den 23. marts 2022, drejer sig om, hvorvidt der i hen-hold til retsplejelovens kapitel 40 er grundlag for at nedlægge midlertidigt for-bud og påbud over for sagsøgte, Zentiva Denmark ApS, baseret på patentrettig-heder tilhørende sagsøgerne, Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S.
2
Sagen rejser navnlig spørgsmål om gyldigheden af disse rettigheder.
Sø- og Handelsretten afsagde den 17. juni 2022, på hvilket tidspunkt patentet Patent nr. 1 (Stridspatentet), jf. nedenfor, endnu ikke var udstedt, kendelse mellem parterne under samme sagsnummer vedrørende et spørgsmål om, hvorvidt der skulle ske afvisning af Novartis’ påstand 1 grundet manglende ret-lig interesse, da påstanden på daværende tidspunkt ikke havde den fornødne aktualitet.
Af Sø- og Handelsrettens kendelse fremgår, at Novartis’ påstand 1 afvises, og at afgørelsen om sagsomkostninger vedrørende Zentiva Denmark ApS udskydes til sagens endelige afgørelse.
Ved kendelse af 6. oktober 2022 stadfæstede Østre Landsret Sø- og Handelsret-tens kendelse om afvisning af Novartis’ påstand 1.
Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S (herefter
Novartis) har nedlagt følgende påstande:
Påstand 1: Zentiva Denmark ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i om-sætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, eller importere eller besidde det med et sådant for-mål, så længe dansk Patent nr. 1 er i kraft.
Påstand 3: Zentiva Denmark ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leve-rancer af lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foretaget af Zentiva Denmark ApS.
Påstand 4: Zentiva Denmark ApS påbydes omgående at meddele over for Am-gros I/S og alle hospitaler, hvortil leverancer af lægemidlet Fingolimod "Zen-tiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, er sket, at det ikke er muligt at ind-købe lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, så længe der er nedlagt midlertidigt forbud herimod.
Påstand 5: Zentiva Denmark ApS påbydes omgående at afregistrere den ind-meldte pris for Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
Novartis har udeladt påstand 2 som følge af, at begæringen om midlertidigt for-bud og påbud baseret på Patent nr. 2 i sagen er sat i bero på afgørelse fra EPO's Indsigelsesafdeling i den verserende indsigelsessag vedrørende det nævnte patent.
3
Forbud og påbud påstås principalt nedlagt uden sikkerhedsstillelse, subsidiært mod en af retten fastsat sikkerhed.
Zentiva Denmark ApS (herefter Zentiva) har nedlagt principal påstand om fri-
findelse og subsidiær påstand om nedlæggelse af forbud og påbud med en sik-kerhedsstillelse på ikke under 20 mio. kr.
Oplysningerne i sagen
Sagens Parter
Novartis er en global lægemiddelvirksomhed med hovedsæde i Basel, Schweiz, og er blandt verdens største internationale producenter af lægemidler. Novar-tis-koncernen driver primært virksomhed inden for forskning og udvikling af nye originale lægemidler.
Novartis-koncernen markedsfører blandt andet lægemidlet Gilenya, der inde-holder fingolimod som aktivstof, og som anvendes til behandling af multipel sklerose.
Zentiva er en tjekkisk medicinalkoncern, der primært specialiserer sig i generi-ske lægemidler.
Stridspatentet
Sagen vedrører patentet Patent nr. 1, som er indehavet af Novartis AG (herefter Stridspatentet), og som har benævnelsen ”Titel” . Patentet blev udstedt Dato 2.
Stridspatentet har prioritet fra 27. juni 2006 afledt af Patent nr. 4.
Af patentets beskrivelse fremgår følgende blandt andet:
4
5
6
Beskrivelsens punkt 14, 15, 16 og 17 har samme ordlyd som patentansøg-ningens (herefter Stridspatentansøgningen) punkt 30, 31, 32 og 33.
Patentet indeholder følgende patentkrav:
Lægemidler
Af et produktresume for lægemidlet Gilenya fremgår, at lægemidlet udbydes med en sammensætning indeholdende 0,5 mg fingolimod, og at Novartis Healt-hcare A/S er repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen, Novar-tis Pharma GmbH.
Det fremgår af et produktresume for lægemidlet Fingolimod ”Zentiva” , at dette lægemiddel ligeledes udbydes med en sammensætning indeholdende 0,5 mg fingolimod, og at Zentiva er repræsentant for indehaveren af markedsføringstil-ladelsen, Zentiva k.s., og at markedsføringstilladelsen er udstedt den 9. decem-ber 2020.
Tilstrækkelig beskrivelse
Af en intern forsøgsrapport af 12. maj 2009 fra Novartis fremgår følgende blandt andet:
”…
Effects of FTY720 on experimental autoimmune encephalomyelitis-in-
duced angiogenesis (acute and relapsing)
…
Summary
Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in Lewis rats is a well characterized model of multiple sclerosis (MS). Our clinical and histopatho-logical findings from the current experiments are in agreement with the lit-erature, with a prodromol phase (acute), remission and relapse phase. His-tological analysis shows less inflammation in the relapse phase compared to the remission. Axonal damage is present during relapse but there is little demyelination.
7
FTYY720 (a well described sphingosine-1-phosphate receptor agonist) is well known to ameliorate EAE, both clinically and pathologically, when given daily. However, for the first time we demonstrate that FTY720 re-duces clinical scores of the acute phase of EAE at a dose of 0.3 mg/kg p.o. given either daily, every other day or even every third day. No effect of FTY720 was seen using a once a week treatment schedule. Additionally, FTY720 blocked relapse formation when given at a dose of 0.3 mg/kg p.o. either daily, every other day, every 3rd day or even when given only once a week. FTY720 when given daily suppresses inflammation and axonal dam-age.
…
2 Methods
…
2.1 Acute EAE
…
2.2 Chronic relapsing EAE
[Method Report RD-2004-03393]
To induce chronic-relapsing EAE, Lewis rats were injected in the hind paws with an emulsion of guinea pig spinal cord in complete Freund's ad-juvant. Usually 80-100% of the sensitised rats showed clinical relapses dur-ing the first 40 days. Treatment with the test compound started on day 16 (after first disease bout) and continued until day 31, unless stated other-wise. In both acute and chronic-relapsing forms, clinical grades of EAE were assessed using a clinical scale from 0 to 3. The number of diseased an-imals and time of EAE onset were recorded for each experimental group (6-10 rats).
Clinical grades:1 = loss of tail tonicity 2 = weakness of one or both hind legs, or mild ataxia 3 = severe ataxia or paralysis accompanied by urinary incontinence
…
3 Results
3.1 Effects on different FTY720 treatment regimes on EAE symptoms
Figure 3-1 FTY720 reduces clinical EAE symptoms in both the acute and relapse phases of disease.
8
FTY720 prevents the development of the acute EAE (left pane of Figure 3-1) when given daily starting at the day of immunization similar to cyclosporin A p.o.. After cessation of treatment disease re-occurs with both compounds. If either FTY720 or cyclosporine A treatment was initiated during remis-sion, the relapse phase was prevented (Figure 3-1). If cyclosporin A admin-istration was halted after 9 days of treatment (day16-25) EAE symptoms were observed beginning after day 30. However, in the same treatment par-adigm no EAE symptoms were observed in the FTY720 treated group.
Figure 3-2 Effects of various treatment schedules of FTY720 on the acute and relapse phase EAE in the Lewis rat.
Treatment of the acute phase of EAE in Lewis rats is successful when FTY720 at a dose of 0.3 mg/kg p.o. is administered daily, every other day or even every 3rd day. If FTY720 is given weekly, e.g. on days 0, 6 and 13, the acute phase is unaffected. Continuation of any of the treatment schedules, results in complete (daily, every 2nd and every 3rd day) or almost complete (three doses only – day 0, day 6, and day 13) abrogation of the relapse phase.
…
9
Figure 3-5 FTY720 reduces the increased vascular density during EAE re-lapse.
All treatment schedules with FTY720 result in pronounced, almost com-plete inhibition of disease-induced neo-angiogenesis. The most striking re-sults were obtained using a FTY720 treatment every 3 days rather than a daily delivery.
Figure 3-6 Quantitation of μCT from thoracic and lumbar spinal cord demonstrates the efficacy of FTY720 in suppressing angiogenesis during EAE relapse.
There were no significant changes in blood vessel density observed in the acute phase of EAE as compared to healthy control rats (left pane of Figure 3-6). No effect of FTY720 treatment was seen. In contrast there was a signifi-cant and prominent increase in new blood vessel formation in rats going through the relapse phase of EAE (right pane of Figure 3-6). This increase in blood vessel density by close to 100 % was completely prevented by ei-ther treatment with FTY720 (daily or even once/week).
…
5 Source data location
Location of original data used in this report
10
…”
Angivelsen ”FTY720” er synonym med fingolimod.
Af en erklæring af 10. november 2017 udarbejdet af Person 3 til brug for en amerikansk sag om Stridspatentet fremgår følgende blandt an-det:
”…
I, Person 3, declare as follows:
1. I am an inventor listed on U.S. Patent nr. 5, the subject of
these inter-partes review (IPR) proceedings. I am currently employed by Novartis Pharma AG, a subsidiary of Patent Owner Novartis AG in these proceedings. I submit this declaration to authenticate Exhibits 2057, a May 12, 2009 internal Novartis report that describes research underlying my in-vention; and 2070, a two-page signature sheet that confirms the report’s completion.
2. Exhibit 2057 is an internal report I prepared with my co-inventor
Person 4, plus two other scientists—Person 5 and Person 6. While prepared in 2009, the report summarizes our experi-mental results from late 2005, as reflected in the chart on page 22. That chart shows the November 2005 dates for the experiments Person 4 and I per-formed that underlie the ’Patent nr. 5. We prepared the report in 2009 in an-ticipation of publishing some of our research in a scientific paper, which we did in 2010.
…”
Det omtalte Exhibit 2057 udgør den ovenfor omtalte interne forsøgsrapport fra Novartis.
Opfindelseshøjde
Det er et stridspunkt i sagen, hvad der udgør nærmeste kendte teknik. Der er fremlagt følgende præsentation af 21. juni 2005 udarbejdet af Novartis, hvoraf følgende fremgår blandt andet:
11
12
13
14
15
16
Præsentationen blev offentlig tilgængelig på Novartis’ hjemmeside den 16. marts 2006.
17
Af en pressemeddelelse af 6. april 2006 fra Novartis fremgår følgende blandt andet (fodnoter udeladt):
”…
Phase II data for FTY720 shows sustained efficacy and good tolerability over 18
months in patients with relapsing multiple sclerosis (MS)
MS is the leading cause of neurological disability in young adults -high unmet need for effective and convenient therapies
Basel, April 6, 2006 - Data from the extension of a Phase II study to 18 months support the significant effects of FTY720 (fingolimod), a novel once-daily oral compound in development for treatment of relapsing-remit-ting multiple sclerosis (MS). More than two million people worldwide are estimated to suffer from MS, which is the leading cause of neurological dis-ability in young adults and affects twice as many women as men.
The data, presented at the American Association of Neurology (AAN) meeting, showed that both patient groups taking FTY720 (1.25 mg and 5 mg) who had experienced more than a 50% reduction in their annualized relapse rate during the study's first six months compared to placebo main-tained this low relapse rate during the subsequent 12-month extension.
Currently marketed MS therapies afford an average reduction in relapse rates of only 30% in two-year studies and require frequent injections rang-ing from daily to weekly.
In patients who switched from placebo to either the 1.25 mg or 5 mg dosing of FTY720 after six months, the annualized relapse rate was reduced to a similar extent during the subsequent twelve-month extension phase of the study compared to the first six months on placebo. At month 18, Magnetic Resonance Imaging (MRI) scans were performed in a subgroup of patients. Consistent with what was seen in MRI scans at month six, the vast majority of patients were free from lesions showing active inflammation at month 18.
"We are very encouraged to see that the effects of fingolimod in signifi-cantly reducing both clinical relapses and inflammatory disease activity are maintained over 18 months," said Dr. Person 7, MD, St. Michael's In-stitute, Toronto, Canada. "We hope that the magnitude of benefits shown in the Phase II study can be confirmed in the larger-scale Phase III study pro-gram, which is currently being initiated."
18
The most frequently reported adverse events in patients treated up to 18 months were non-serious infections (colds, influenza) and headache. Effects initially seen in the first six months of treatment (i.e. first dose heart rate re-duction, increase in blood pressure, alteration in liver function, mild in-crease in airway resistance) did not appear to progress with continued dos-ing beyond six months. There were also no unexpected safety findings dur-ing the extension phase compared to the six-month placebo-controlled phase. All patients in the extension study are now continuing with the 1.25 mg dose since both the 5 mg dose, which had a higher rate of adverse events, and 1.25 mg doses were equally effective in reducing disease activ-ity.
…
Phase III study program
Novartis has initiated its first Phase III pivotal study called "FREEDOMS"(F ingolimod R esearch E valuating E ffects of D aily O ral therapy in M ultiple S clerosis). The 24-month, randomized, doubleblind, placebo-controlled FREEDOMS study will include more than 1,000 patients with relapsin-gremitting MS between age 18-55. Study participants will be equally ran-domized to either receive either 1.25 mg or 0.5 mg ofFTY720 or placebo once daily for up to 24 months.
This study has begun enrolling patients in several European countries. No-vartis is currently in discussions with the US Food and Drug Administra-tion (FDA) on Phase III initiation in the US.
"Oral fingolimod has a novel mode of action different from all available MS therapies. If the Phase III clinical program confirms the promise of the Phase II results, oral fingolimod could represent a major improvement in the way MS will be treated in the future," said chief investigator Professor Ludwig Kappos, MD, Department of Neurology at the University Hospital in Basel, Switzerland.
…
About Multiple Sclerosis
…
This release contains certain forward-looking statements relating to Novar-tis' business, which can be identified by the use of forward-looking termi-nology such as "encouraged", "hope", "expected", "will", "could", or similar expressions, or by express or implied statements regarding the potential long-term impact of a patient's use of fingolimod, the potential commence-ment of Phase III studies of fingolimod in the US, the potential regulatory approval of fingolimod in any jurisdiction, or potential future revenue from
19
fingolimod. Such forward-looking statements reflect the current views of Novartis regarding future events, and involve known and unknown risks, uncertainties and other factors that may cause actual results with fin-golimod to be materially different from any future results, performance or achievements expressed or implied by such statements. There can be no guarantee that Phase III studies of fingolimod will be permitted to com-mence in the US, or that fingolimod will be approved for any indications or labeling in any market. …
…”
Kendt teknik
Der er fremlagt en række artikler inden for forskellige emner til belysning af kendt teknik på Stridspatentets prioritetstidspunkt.
Kendt teknik vedrørende kliniske studier
Af en artikel fra november 1983 af John F. Kurtzke fremgå følgende blandt an-det:
”…
Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: An expanded disability status scale (EDDS)
…
Appendix B. Expanded Disability Status Scale (EDDS)
0 = Normal neurologic exam (all grade 0 in Functional Systems [FS]; Cerebral grade 1 acceptable).
1.0 = No disability, minimal signs in one FS (ie, grade 1 excluding Cerebral grade 1).
1.5 = No disability minimal signs in more than one FS (more than one grade 1 ex-cluding Cerebral grade 1).
2.0 = Minimal disability in one FS (one FS grade 2, others 0 or 1).
2.5. = Minimal disability in two FS (two FS grade 2, others 0 or 1).
3.0 = Moderate disability in one FS (one FS grade 3, other 0 or 1), or mild disabil-ity in three or four FS (three/four FS grade 2, others 0 or 1) though fully ambula-tory.
3.5 = Fully ambulatory but with moderate disability in one FS (on grade 3) and one or two FS grade 2; or two FS grade 3; or five FS grade 2 (others 0 or 1).
20
4.0 = Fully ambulatory without aid, self-sufficient up and about some 12 hours a day despite relatively severe disability consisting of one FS grade 4 (other 0 or 1), or combination of lesser grade exceeding limits of previous steps. Able to walk without aid or rest some 500 meters
4.5 = Fully ambulatory without aid, up and about much of the day, able to work a full day, may otherwise have some limitation of full activity or require minimal assistance; characterized by relatively severe disability, usually consisting of one FS grade 4 (others 0 or 1) or combination of lesser grades exceeding limits of pre-vious steps. Able to walk without aid or rest for some 300 meters.
5.0 = Ambulatory without aid or rest for about 200 meters; disability severe enough to impair full daily activities (eg, to work a full day without special pro-visions). (Usual FS equivalents are one grad 5 alone, others 0 or 1; or combina-tions of lesser grades usually exceeding specifications for step 4.0.)
5.5 = Ambulatory without aid or rest for about 100 meters; disability severe enough to preclude full daily activities. (Usual FS equivalents are one grade 5 alone, other 0 or 1; or combinations of lesser grades usually exceeding those for step 4.0.)
6.0 = Intermittent or unilateral constant assistance (cane, crutch, or brace) re-quired to walk about 100 meters with or without resting. (Usual FS equivalents are combinations with more than two FS grade 3+.)
6.5 = Constant bilateral assistance (canes, crutches, or braces) required to walk about 20 meters without resting, (Usual FS equivalents are combinations with more than two FS grade 3+.)
7.0 = Unable to walk beyond about 5 meters even with aid, essentially restricted to wheelchair; wheels self in standard wheelchair and transfers alone; up and about in w/c some 12 hours a day. (Usual FS equivalents are combinations with more than one FS grade 4+; very rarely, pyramidal grade 5 alone.)
7.5 = Unable to take more than a few steps; restricted to wheelchair; may need aid in transfer; wheels self but cannot carry on in standard wheelchair a full day; may require motorized wheelchair. (Usual FS equivalents are combinations with more than one grade FS 4+.)
8.0 = Essentially restricted to bed or chair or perambulated in wheelchair, but may be out of bed itself much of the day; retains many self-care functions; gener-ally has effective use of arms. (Usual FS equivalents are combinations, generally grade 4+ in several systems.)
21
8.5 = Essentially restricted to bed much of the day; has some effective use of arm(s); retains some self-care functions. (Usual FS equivalents are combinations, generally 4+ in several systems.)
9.0 = Helpless bed patient; can communicate and eat (Usual FS equivalents are combinations, mostly grade 4+.)
9.5 = Totally helpless bed patient; unable to communicate effectively or eat/swal-low. (Usual FS equivalents are combinations, almost all grade 4+.)
10. = Death due to MS.
…”
Af en artikel fra april 1993, der er udarbejdet af ”The IFNB Multiple Sclerosis Study Group” fremgår følgende blandt andet:
”…
Article abstract - … One-third of the patients received placebo, one-third 1.6 million international units (MIU) of IFNB, and one-third 8 MIU of IFNB, self-administered by subcutaneous injections every other day.
…
Discussions.
…
Because study end points had been reached, the External Advisory
Committee recommended that placebo and 1.6 MIU group patients be of-fered option of changing to 8 MIU dosage in an orderly and expeditious manner.
While the data indicate a definite dose effect in favor of the 8 MIU treat-
ment group, further clinical experience with IFNB will be necessary to de-termine whether different dosing schedules might produce more benefit. In an early pilot trial 16 MIU three times weekly produced unacceptable toxic-ity (including chills, fever and injection site reactions). There is no experi-ence with a daily dosing schedule in MS patients.
…”
Af ICH-E4 Guideline for Industry om Dose-Response Information to Support Drug Registration fra November 1994 fremgår følgende blandt andet:
”…
II. OBTAINING DOSE-RESPONSE INFORMATION
…
22
C. Regulatory Considerations When Dose-Response Data Are Imperfect
Even well-laid plans are not invariably successful. An otherwise well-de-signed dose-response study may have utilized doses that were too high, or too close together, so that all appear equivalent (albeit superior to placebo). In that case, there is the possibility that the lowest dose studied is still greater than needed to exert the drug's maximum effect. Nonetheless, an acceptable balance of observed undesired effects and beneficial effects and beneficial effects might make marketing at one of the doses studied reason-able. This decision would be easiest, of course, if the drug had special value, but even if it did not, in light of the studies that partly defined the proper dose range, further dose-finding might be pursued in the postmar-keting period. Similarly, although seeking dose response data should be a goal of every development program, approval based on data from studies using a fixed single dose or a defined dose range (but without valid dose response information) might be appropriate where benefit from a new ther-apy in treating or preventing a serious disease is clear.
…
III. STUDY DESIGNS FOR ASSESSING DOSE RESPONSE
…
B. Specific Trial Designs
…
1. Parallel Dose-Response
…
It is all too common to discover, at the end of a parallel dose-response study, that all doses were too high (on the plateau of the dose-response curve), or that doses did not go high enough. A formally planned interim analysis (or other multi-stage design) might detect such a problem and al-low study of the proper dose
range.
…”
Følgende fremgår blandt andet af en meddelelse fra december 1997 fra Food and Drug Administration (herefter FDA):
”…
23
…
3.1.3.3 Phase III (Most typical kind of study: Therapeutic confirmatory). … Stud-ies in Phase III may also further explore the dose-response relationship or explore the drug’s use in wider populations, in different stages of disease, or in combination with another drug.
…”
Følgende fremgår blandt andet af en artikel fra 2005 af Person 8:
”…
”…
Af ”The Textbook of Pharmaceutical Medicine, Fifth Edition” fra 2006 fremgår følgende blandt andet:
“…
6 Purpose and design of clinical studies
…
6.2 Basic Ethical Considerations
…
24
Clinical trials can be divided into those that may result in some benefit to the participant, and those trials where no benefit can conceivably be ex-pected. The most obvious example of the latter is the trial involving healthy non-patient subjects. Such trials are frequently called non-therapeutic. Therapeutic studies are those from which the subject may derive benefit from exposure to the study drug. This is an oversimplification. For exam-ple, a Phase IIa dose-ranging study in study subjects with the target disease will include some doses which may be ineffective, or which prove to be too high. The design of the trial (e.g. crossover design) limits a therapeutic response within the confines of the study. Thus, therapeutic trials tend to occur in the later stages of clinical development at Phases III and IV.
…
6.2.4 The use of placebo
…
… At least one government agency (the FDA) believes that the placebo comparison is preferable to an active agent because it is a fixed and reliable reference point. …
…
6.6.7.10 Dose selection
In clinical practice, the optimal dose is the smallest that will result in the desired therapeutic response. Inherent within that statement is the concept of individualisation of dose for each given study subject, as it would not be unreasonable to expect considerable variation in response, depending on many factors such as body size, efficiency of the metabolising and excretory pathways, race, age, state of disease and so on (see Section 6.5). In practice, it is not possible for a sponsor to investigate more than a few doses, and frequently only one or two doses for registration of a given indication. It is often in clinical practice that adjustment (most frequently, downwards) to final regimens occur. The impact of pharmacogenetics on individual dose has yet to be shown.
6.6.7.10.1 Dose-response relationships, potency and efficacy
An understanding of the dose – response relationship is fundamental to suc-cessful clinical drug development and to therapeutic practice. The pharma-cological effect of a drug is related to the concentration of the drug at its site of action – within certain limits, the higher the concentration, the greater the pharmacological effect. The relationship between the concentra-tion of a drug at its site of action and the intensity of the pharmacological effect is called its dose-response curve. It often takes the shape illustrated in
25
Figure 6.2, in which (by convention) the intensity of the response is plotted against the logarithm of the dose, giving a sigmoid curve.
…
Fig. 6.2 The shape of most dose-(or concentration-)
response curves is sigmoid in which the rate of rise of the response eventually flattens off despite increasing concentrations.
…
The application of the principles of dose-response relations to Phase II and III clinical trials focuses on the practical aspect of determining which doses will be selected for these trials and which will be taken forward to registra-tion (see below).
…
6.6.7.10.3 Dose schedules
Dose selection for exploratory studies requires knowledge of the pharma-cology, toxicology, metabolism and kinetics in animals and man. This is discussed in detail in Chapter 4.
Dose selection for Phase II and III studies depends on a number of factors. These include:
1. The duration of action against the primary efficacy endpoint.
2. the pharmacokinetic characteristics of the parent compound and any ac-tive metabolites: in particular, the area under the concentration-time curve, clearance, plasma half-life and bioavailability of the formulation. On the ba-sis of these data, it should be possible to decide on the dosing frequency for the study and the range of doses to be used. It is also possible to establish a relationship between the dynamic response and the plasma concentration of the drug (or metabolite).
3. The chances of detecting differences between intermediate doses based on the primary endpoint responses.
4. The number of study subjects (and centres) available for inclusion.
26
5. Whether a therapeutic or a surrogate endpoint is chosen as primary re-sponse measure.
By the end of a dose-ranging programme of studies, the sponsor should be able to define the following:
•The therapeutic dose range in the core population who will most fre-quently receive the drug
•The dose that is tolerated in the majority of the defined population
•The minimum effective dose(s)
•The maintenance dose range (when relevant)
•The therapeutic dose range in ‘ at-risk’-groups, for example, the elderly, the hepatically impaired, etc.
…
6.6.7.11 Study subject compliance, tolerability and acceptability
…
Assessment of compliance in a trial leads to the question as to whether the data generated from those who fail to comply should be included or ex-cluded from analysis. The general principles that apply are that they should be excluded from Phase II (explanatory trial approach), but not from Phase III or IV trials. The reason for exclusion from Phase II is that these studies are designed to determine efficacy under well defined eligibil-ity criteria, and so non-compliers will dilute the efficacy response.
…”
Kendt teknik angående anvendelse af fingolimod i forhold til nyretransplantationer
Af en artikel af blandt andre Budde fra 2002 fremgår følgende blandt andet:
”…
First Human Trial of FTY720, a Novel Immunomodulator, in Stable Re-nal Transplant Patients
…
Abstract. FTY720 is a novel immunomodulator to be developed for use in organ transplantation. The primary objective of this study was to measure safety, single-dose pharmacokinetics, and pharmacodynamics in stable re-nal transplant patients – the first human use of FTY720 from 0.25 to 3.5 mg in 20 stable renal transplant patients on a cyclosporine-based regimen. …
…
… The half-life of FTY720 in animals varies: 12 h in rats, 29 h in dogs, and 36 h in baboons (18). Maximal blood concentrations were reached after 7 to
27
8 h and 2 to 24 h in dogs and baboons, respectively. A near linear relation-ship between FTY dose and concentration was observed in these studies. FTY is metabolized to produce carboxylic acid derivates that are devoid of immunosuppressive activity and ultimately excreted in urine and feces (19).
…
Pharmacodynamics
…
All treated groups, 0.25 to 3.5 mg of FTY720, consistently manifested a more pronounced decrease in lymphocyte counts compared with the placebo group; the mean nadir range approximately 0.5 to 1.0 X 109 /L lower, than the measured in the placebo group (Table 3; figure 2). The ma-jority of FTY-treated subjects (83 %) had a nadir below 1.5 X 109 /L, with a mean nadir of 42 ± 14 % compared with baseline (range, 17 to 77 %). All FTY-randomized groups manifested a temporal pattern of relative lym-phopenia, detected at the latest by 6 h postdose. Similar to placebo-treated patients, most patients (71 %) throughout the different dosing cohorts had the lymphocyte nadir after 6 h (mean, 6.9 ± 2.9; range, 2 to 12 h).
…
Figure 2. Lymphocytes as percent baseline (mean for different dosing co-horts) versus hours postdose.
…
Discussion
…
28
Although FTY exhibits very predictable pharmacokinetics with a linear dose response relationship, the pharmacodynamic effect was not linear over the dose range tested in this study.
…
Single oral doses of FTY in doses ranging from 0.5 mg to 3.5 mg caused a dose-dependent, reversible lymphopenia. Together, these data support fur-ther clinical trial-based investigations of the capacity of FTY to provide safe, potent and synergistic immunomodulatory activity in organ trans-plantation.
…”
Af en anden artikel af blandt andre Budde fra 2003 fremgår følgende blandt an-det:
”…
Pharmacodynamics of Single Doses of the Novel Immunosuppressant FTY720 in Stable Renal Transplant Patients
…
Introduction
…
In a previous report (22) we described the safety, pharmacokinetics and re-versible lymphopenia after single oral doses of FTY in stable renal trans-plant patients.
…
Results
…
As described in our initial report (22), all treatment groups exhibited a tem-poral reversible lymphopenia. The mean lymphocyte counts for each treat-ment group are plotted in Figure 1.
…
Exploratory examination of the data suggested that the doses 0.25-1.0 mg were not markedly different in terms of lymphocyte response.
…
29
Figure 1. Lymphocytes as percent baseline (mean ± standard error for dif-ferent dosing cohorts) vs. hours post dose, with pharmacokinetic/phar-macodynamic model fit superimposed.
…
… The lower dosing cohorts (0.25-1.0 mg FTY) had interchangeable curves with lowest values between 6 and 12 h and a slow recovery over time. The nadir of these groups was very similar and approximated 60 % of placebo (range 57-60 %). After 24 h, relative lymphopenia had recovered to 81 ± 16 % of placebo, reaching baseline after 72 h (96 ± 12 % of placebo) in these dose groups. The more rapid onset, the higher degree and the sustained ef-fect of 3.5 mg FTY on lymphocyte numbers is clearly documented in the Figure 2. The curve for the 2.0 mg dosing cohort is between the highest and the lower dosing cohort with an exceptionally high value after 12 h as a re-sult of an outlier.
…
30
Figure 2. Effect of FTY on the ratio of treated to placebo lymphocyte count as a function of time post FTY dose.
…
Discussion
…
… In this first human study of the use of FTY720 ranging from 0.25 to 3.5 mg were administered to stable renal transplant subjects on a CsA-based immunosuppression regimen. As FTY induces a dose-dependent lym-phopenia in animals (12-15, 18-20), the anticipated pharmacodynamic re-sponse in this Phase I study was a reduction in lymphocyte counts. …
…
While the lymphopenic effect of FTY is seen with multiple lymphocyte sub-sets, monocyte and granulocyte counts are unaffected by single doses of FTY. However, it is of note that repeated administration of FTY may have different effects, as seen in the present single-dose study.
…
… Although FTY exhibits very predictable pharmacokinetics with a linear dose-response relationship (22), the pharmacodynamic effect was not linear over the dose range tested in this study. …
…
For nonhuman primates, the lymphopenic effect of FTY has no linear dose-response relationship (14). In baboons, the response onset was faster and the duration was longer at higher doses, but the maximal lymphodepletion was similar within the large dose range (0.03-0.3 mg/kg) administered. The
31
results of the present study support this observation: higher doses caused a more rapid and more sustained lymphopenia; however, the degree of lym-phopenia showed only minor differences. …
…”
Af en artikel fra oktober 2003 af bl.a. Kahan fremgår følgende blandt andet:
”…
PHARMACODYNAMICS, PHARMACOKINETICSM AND SAFETY OF MULTIPLE DOSES OF FTY720 IN STABLE RENAL TRANSPLANT PA-TIENTS: A MULTICENTER, RANDOMIZED, PLACEBO-CON-TROLLED PHASE I STUDY
…
Methods. … Patients received once-daily doses of 0.125, 0.25, 0.5, 1.0, 2.5, or 5.0 mg FTY720, or placebo for 28 days.
…
Results. FTY720 doses greater than or equal to 1.0 mg/day produced a sig-nificant reduction in peripheral blood lymphocyte count by up to 85 %, which reversed within 3 days after discontinuation of study medication.
…
Conclusions. At doses up to 5.0 mg/day for 28 days, stable renal trans-plant patients treated with FTY720 in combination with CsA and pred-nisone displayed a dose-dependent, reversible decline in peripheral blood lymphocytes without an enhanced incidence of collateral toxici-ties, except possibly bradycardia.
…
… At clinically relevant concentrations, FTY720 appears to reduce the cir-
culating peripheral blood lymphocyte pool not because of apoptosis (6-9 ),
but rather by preferentially increasing cellular chemotaxis responses to homing more than inflammatory chemokines.
…
Administration of single oral dose of FTY720, ranging from 0.25 to 3.5 mg, to stable renal transplant patients maintained on a regimen of CsA and prednisone caused a dose-dependent, although transient, reduction in pe-ripheral blood CD4+ and CD8+ T and B cells (23). At doses greater than 1.0 mg, the mean nadir counts were 30 % to 60 % below the baseline values.
…
PATIENTS AND METHODS
32
…
Patient Population
… Administration of azathioprine, mycophenolate mofetil, or cyclophos-phamide was mandated to be discontinued at least 14 days before the first dose of study medication. …
…
RESULTS
…
Pharmacodynamics
During day 1, alle patients showed a decrease in the absolute lymphocyte count from the baseline value. During the first 24 r, subjects treated with 0.125 or 0.25 mg FTY720 showed changes similar to patients treated with placebo. Although recipients administered 0.5 mg or 1.0 mg FTY720 showed more profound changes, they displayed recovery to the baseline value at 20 hr. However, members of the 2.5- and 5.0-mg FTY720 groups showed reductions in peripheral blood lymphocyte counts by 60 % of base-line that persisted to the end of the day (data not shown).
Figure 1 reveals that throughout the 28-day treatment period, the morn-
ing absolute lymphocyte counts showed a dose-dependent decrease from baseline in alle treatment groups compared with the increase in the placebo group. Lymphocyte counts were reduced by up to 85 % in the 5.0 mg/day group, with sustained mean lymphocyte counts of 300 to 400 cells/mm3 .
…
Figure 1. Impact of dose on the kinetics of percent change from baseline of the absolute lymphocyte count by study day during FTY720 treatment
33
(28 days) and posttreatment (days 28-56) periods. ( open squares ) Placebo;
( filled squares ) 0.125 mg; ( filled circles ) 0.25 mg; ( open triangles ) 0.5 mg; ( open diamonds ) 1.0 mg; ( asterisks ) 2.5 mg; ( filled triangles ) 5.0 mg.
…
DISCUSSION
Multiple oral doses of FTY720 ranging from 0.125 to 5.0 mg produced a dose-dependent decrease in peripheral blood lymphocyte count during and delay in recovery over 3 days after discontinuation of FTY720 therapy de-spite its long t
1/2
. At daily doses of 1.0 mg or higher, FTY720 produced ap-
proximately an 85 % reduction in peripheral blood lymphocytes. …
…
Af en artikel fra 2005 af blandt andre Park fremgår følgende blandt andet:
”…
Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships of FTY720 in kidney transplant recipients
…
Abstract
… We investigated the relationship between the dose of FTY720 or blood concentration (pharmacokinetics, PK) and peripheral lymphopenia (phar-macodynamics, PD) in 23 kidney transplant recipients randomized to re-ceive FTY720 (0.25-2.5 mg/day) or mofetil mycophenolate (2 mg/day) in combination with cyclosporine and steroids. … The Effect of PD was calcu-lated as the absolute lymphocyte count or its reductions. PK/PD modeling was used to find the best-fit model. Mean FTY720 concentrations were 0.36 ± 0.05 (0.25 mg), 0.73 ± 0.12 (0.5 mg). 3.26 ± 0.51 (1 mg), and 7.15 ± 1.41 ng/ml (2.5 mg) between 4 and 12 weeks after transplantation. FTY720 PK was linear with dose (r2 = 0.98) and showed low inter- and intraindividual variability. FTY720 produced a dose-dependent increase in mean percent reduction of peripheral lymphocyte counts (38 vs 42 vs 56 vs 77, P < 0.01, respectively). The simple E
max
model [E = (E
max * C)/(C + EC50 )] was the
best-fit PK/PD modeling for FTY720 dose (E
max
= 78.3 ± 2.9 % and EC50 =
0.59 ± 0.09 ng/ml, r2 = 0.89) vs effect (% reduction in peripheral lympho-cytes). FTY720 PK/PD is dose dependent and follows an E
max model (EC50 =
0.5 mg or 0.6 ng/ml). Using lymphopenia as an FTY720 PD surrogate marker, high % reductions (~80 %) in peripheral lymphocytes are required to achieve best efficacy to prevent acute allograft rejection.
…
34
Material and Methods
…
Pharmacokinetics/pharmacodynamics
…
Pharmacodynamics study. The surrogate marker of the pharmacodynamic ef-fect of FTY720 used in this study was the peripheral lymphocyte count in the blood compartment. … The pharmacodynamic effect of FTY720 was de-termined either as absolute reduction in peripheral lymphocyte counts or as percent reduction compared to the lymphocyte count obtained pre-trans-plant and before the administration of the first dose of FTY720 or MMF.
…
… PK/PD modeling was used to find the best-fit model of the correlation between absolute or percent reduction in peripheral lymphocyte count and increasing doses or blood concentrations of FTY720.
…
Pharmacodynamics
…
… The reduction in the number of lymphocytes was observed as early as week 1, reached its peak at about week 4, and was fully reversed 4 to 8 weeks after treatment interruption. The extent of lymphopenia and the time to return to baseline values appear to depend on the magnitude of the FTY720 dose.
…
35
Figure 4. Time curse of FTY720-induced lymphopenia during the 12-week treatment phase and return to baseline values upon drug discontinuation. MMF = mofetil mycophenolate.
…
Figure 5. Linear regression analysis correlating mean FTY720-induced re-duction of peripheral lymphocyte counts and drug dose (A) or concentra-tions (B)
36
Figure 6. Pharmacokinetic and pharmacodynamic inhibitory E
max model
correlating FTY720 dose (A) og blood concentration (B) with absolute lym-phocyte counts in peripheral blood.
37
Figure 7. Pharmacokinetic and pharmacodynamic simple E
max model corre-
lating FTY720 dose (A) or blood concentration (B) with percent reduction in lymphocyte counts in peripheral blood.
…
PK/PD analysis
The observed linear correlation between FTY720 dose and steady-state blood concentrations did not translate into linear correlations between dose or blood concentrations and lymphopenia. In the 10-fod dose range studied in this trial (0.25 to 2.5 mg/day) FTY720 pharmacodynamics was not dose-linear (r2 = 0.57 and 0.53), as can be observed in Figure 5A and B. Searching for a best-fit model we identified the inhibitory E
max model as the one with
the best prediction of the relationship between both FTY720 dose or blood concentrations and absolute peripheral lymphocyte count. … For FTY720 dose and concentration relations, E
0
and E
max
were very similar, with EC50
38
of 0.08 mg or 0.13 ng/ml, respectively (Figure 6A,B). Conversely, the simple E
max
model was the one that best predicted the relationship between either
FTY720 dose or blood concentration and percent reduction in peripheral lymphocyte count. … Again, using this model, the correlation between in-dividual FTY720 doses or steady-state blood concentrations and percent re-duction in peripheral lymphocyte counts produced coefficients of determi-nation of r2 = 0.94 and r2 = 0.89, respectively. For FTY720 dose and concen-tration correlations, E
max
was 87,8% and 78.3%, with EC50 of 0.48 mg or 0.59
ng/ml respectively (Figure 7A,B).
…
… For the absolute lymphocyte count, the inhibitory E
max model was se-
lected since there was a decrease (inhibition) in the number of lymphocytes in peripheral blood with increasing drug dose or concentration, showing high coefficients of determinations (Figure 6). … For the percent reduction in lymphocyte counts, the simple E
max
model was selected since there was
an increase in percent reduction of the number of lymphocytes in periph-eral blood with increasing drug dose or concentration, also showing high coefficients of determination (Figure 7). There was an evident difference in EC
50
between the two PK/PD models for both FTY720 dose (0.08vs 0.48 mg)
and blood concentration (0.13 vs 0.59 ng/ml). A simple explanation for this finding is the large but frequently observed variability of the peripheral lymphocyte counts when drug dose or concentrations were equal to zero (E
0
term), suggesting that the use of percent reduction, which naturally cor-
rects for baseline differences, is more appropriate as a surrogate marker of the pharmacodynamic effect of FTY720 in the blood compartment.
…
In a phase II clinical trial, the 2.5-dose of FTY720 showed good efficacy for the prevention of acute rejection after kidney transplantation. This dose produced a reduction of about 80 % in lymphocyte count, close to the maxi-mum effect (E
max
).
…
Af et abstrakt af blandt andre Park fra 2003 fremgår følgende blandt andet:
”…
PERIPHERAL BLOOD FTY720 PHARMAKOKINETIC/PHARMACODY-NAMIC (PK/PD) MODELING IN RENAL TRANSPLANTED RECIPI-ENTS
…
… CONCLUSION. According to the PK/PD model, EC
50 was achieved at
FTY720 doses of 0.5 mg and blood concentrations of 0.6 ng/mL. Since
39
FTY720 PK are dose-linear and effective doses of FTY720 are 2.5 and 5 mg/day, the immunosuppressive effect of FTY720 may depend upon induc-tion of high degree lymphopenia (~80%) and/or be associated with other FTY720 effects out of the blood compartment, perhaps in secondary lym-phoid tissue were lymphocyte home.”
Kendt teknik angående fingolimod til behandling i forhold til EAE-dyremodeller
Af en artikel vedrørende anvendelse af EAE på Lewis rotter fra 1990 fremgår føl-gende blandt andet:
”…
The neuropathology of chronic relapsing experimental allergic en-
cephalomyelitis induced in the Lewis rat by inoculation with who spinal cord and treatment with cyclosporin A*
…
Summary.
…
Recently Polman et al. [28] have induced chronic relapsing EAE in the Lewis rat by inoculation with guineapig spinal cord and treatment with low-dose
cyclosporinA (CsA). The present study was undertaken to investigate the
neuropathology in this model. A brief preliminary report of this work has been published [26].
…
Følgende fremgår af en artikel af blandt andre Gijbels fra 2000:
”…
EXPERIMENTAL AUTOIMMUNE ENCEPHALOMYELITIS: AN ANI-MAL MODEL FOR MULTIPLE SCLEROSIS
…
SUMMARY
The first section reviews the current knowledge about the neuropathol-
ogy, pathophysiology, clinical symptomatology, diagnosis and treatment of multiple sclerosis (MS). Where possible, the text will refer to animal models of MS with a special emphasis on experimental autoimmune en-cephalomyelitis (EAE).
EAE serves as an animal model for the human inflammatory demyeli-
nating diseases of the central nervous system (CNS): acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) and MS. Both the histopathological characteris-tics and the clinical picture of EAE are very similar to MS. Taken together with the fact that the generic background of the animals determines suscep-
40
tibility for EAE, it demonstrates that this model is in many aspects very reminiscent of MS. However, EAE is an induced disease with a known au-toantigen, whereas the autoimmune nature of MS and the causative au-toantigen(s) are still a matter of debate. Extrapolation of findings in EAE to MS should be done cautiously, especially when immune-specific mecha-nisms are involved.
…
INTRODUCTION
A major goal in MS research is to understand the pathogenesis of this
humane-mediated chronic neurological disease. A second, more practical goal is to develop new targeted therapies to slow down or even halt the causative pathological process. There are no ideal animal models for MS, but models such as EAE mimic this human disease in key features and offer a useful approach to study some aspects of the pathogenesis of MS and to improve therapies.
…
…
Table I. Comparison of MS with the EAE model.
41
…
Use of the EAE model
EAE can be used to study immunologic and inflammatory mechanisms in general (e.g. autoimmune tissue-specific inflammation), as well as a disease model for MS in particular. We already mentioned the potential problems of extrapolating findings on antigen/immune-specific mechanisms and in-terventions in EAE to the human situation in MS. When using EAE as a model to study therapeutic interventions intended for MS, one should first demonstrate that the affected disease mechanism is indeed operative both in EAE and in MS.
…
CONCLUSIONS
Taking the caveats already mentioned into account, EAE still is the best ani-mal model available to study some of the key mechanisms in MS pathogen-esis, as well as therapeutic interventions aimed at these mechanisms. Fur-ther developments in MRI and their application to the EAE model will un-doubtedly help us to better understand how the pathophysiological mecha-nisms in EAE and MS correlate, and how findings in the animal model can be extrapolated to the human disease.
…”
Følgende fremgår blandt andet af en artikel fra marts 2004 af blandt andre Webb:
42
”…
Sphingosine 1-phosphate receptor agonists attenuate relapsing-remitting experimental autoimmune encephalitis in SJL mice
…
1. Introduction
…
… It now appears that at least one of the mechanisms by which FTY720 achieves its effects in vivo is by a sequestration of circulating lymphocytes in peripheral lymph nodes (Pinschewer et al., 2000; Brinkmann et al., 2000, 2001a,b; Mandala et al., 2002, Xie et al., 2003).
…
Two papers have appeared indicating that FTY720 is active in rodent mod-els of experimental autoimmune encephalitis (EAE), an animal model of multiple sclerosis.
…
… While these data are impressive, the efficacy of FTY720 when given at the onset of clinical symptoms or on established EAE is unknown. In the present investigation, we have examined the efficacy of FTY720 and its phosphate ester on an established disease state in the relapsing-remitting EAE model in SJL mouse (SJL rr-EAE), a model which mimics several fea-tures of human MS.
…
In this study, we characterise the effects of FTY720 and its phosphorylated derivate on the clinical state, and levels of circulating lymphocytes in the SJL mouse rr-EAE model. Initiating dosing just prior to the onset of clinical signs delays and blunts the first phase of the disease as previously reported in the rat models. More significantly for the clinical setting, if treatment with these compounds is delayed until the peak of the first phase of dis-ease, there is an immediate and rapid improvement of the clinical status of the animals which is maintained for as long as dosing is continued. … We also show that there is a correlation between a magnitude of clinical im-provement and the levels of lymphopoenia achieved at any given dose of FTY-P, but this correlation is incomplete, indicating that nonselective S1P receptor agonism may exert its effects in this model by additional mecha-nisms. FTY-P is also effective in an adoptive transfer version of the disease.
…
2.2 Lymphopoenia assays
…
43
Whole blood from EAE animals was collected by retroorbital bleeding, us-ing EDTA as an anticoagulant. The blood was used within 4 h at room tem-perature for cell counting. Lymphopoenia was defined in or assay as the re-duction of lymphocyte, cell density (cells/µl) as compared to PLP control vehicle. Data were expressed by plotting cell density as a function of time (days in vivo) and analysed using software PrismTM 3.0 (San Diego, CA) All values are expressed as mean ± standard error of mean (S.E.M.).
…
3.4. Lymphopoenia in FTY-treated mice
…
… As has been reported previously (Sewell and Andrews, 1989), treating mice with pertussis toxin, as was done routinely in the EAE induction pro-tocol, results in a large increase in the levels of circulating peripheral lym-phocytes, probably because these cells are unable to home to the peripheral lymphoid organs. Densities of circulating lymphocytes were approximately
…
4. Discussion
FTY720 has been reported previously to be effective in ameliorating several autoimmune diseases, including EAE (Chiba et al., 1996; Suzuki et al., 1996a, 1998; Masubichi et al., 1996; Matsuura et al., 2000).
…
As has been reported previously, we saw a dose-dependent and reversible lymphopoenia on treatment with FTY720 or FTY-P. This reached a maxi-mum of about 70-80 % depletion at the highest doses used. This level of lymphopoenia was established over several days after the initiation of dos-ing, and we were able to show that cumulative clinical scores over the dos-ing period correlated with the plateau levels of lymphopoenia achieved for each specific dose. This would be expected if, as has been claimed, the lym-phopoenia is a manifestation of the mechanism of action of FTY720, a re-versible sequestration of autoagressor T lymphocytes in peripheral lymph nodes (Xie et al., 2003). Because EAE is known to be a T cell-dependent dis-ease, such sequestration, by preventing the entry of T cells with specificity for myelin components into the CNS, would account for the therapeutic ef-ficacy. …
…
44
In dose response experiments, we found that a threshold of about 70 % de-pletion of peripheral lymphocytes was required to see any efficacy, and thereafter, the dose-response relationship between clinical benefit and lym-phopoenia was very steep. In spite of these observations, we did observe disconnection between lymphopoenia and clinical scores. This was particu-larly seen at the initiation and termination of dosing. At initiation of dosing in sick animals, we saw a rapid onset of clinical improvement which was evident prior to the establishment of substantial levels of lymphopoenia. On withdrawal of compound, there was a delay of 1-2 days before the clini-cal signs began to increase. Nevertheless, animals were seen to have re-lapsed to clinical scores of 2 or above while levels of lymphopoenia re-mained the same as they were when the animals had scores little above baseline (0.5). The correlation between lymphopoenia and clinical efficacy is this imperfect, and although the lymphopoenia is a biomarker correlated with clinical efficacy and may be a contributory mechanism to this efficacy, additional mechanisms may also be involved in producing the overall ther-apeutic benefit seen in models of transplant and autoimmune disease.
…
Kendt teknik om fingolimod i forhold til raske mennesker
Af en artikel af blandt andre Kovarik fra 2004, der vedrører forsøg med fingoli-mod med en enkeltdosis, fremgår følgende blandt andet:
”…
Single-dose FTY72O pharmacokinetics, food effect, and pharmacological responses in healthy subjects
…
Methods
In this randomized, two-period, crossover study, 14 healthy subjects re-ceived placebo
on day – 1 of each period with baseline circadian measurements of lympho-cyte count
and heart rate. Subjects subsequently received a single 1 mg oral dose of FTY720 on day l under fasting conditions and after a high fat meal. Blood FTY720 concentrations, lymphocyte count, and supine heart rate were as-sessed over an 8 day period after each FTY720 dose. The effect of food on FTY720 pharmacokinetics was assessed by standard bioequivalence testing.
…
Conclusions
Single l mg doses of FTY720 were well tolerated in healthy subjects and elicited a moderate decrease in peripheral blood lymphocyte count and a
45
transient decrease in heart rate consistent with its pharmacological mode of action. …
…
Discussion
This study provides the first pharmacodynamic and pharmacokinetic data for FTY720 in healthy subjects. A single 1 mg dose of FTY720 was well tol-erated and the only notable effects were on lymphocytes and heart rate. … A nearly full recovery of lymphocyte count was observed after 1 week. This is similar to the effect of FTY720 in renal transplant patients in whom the decrease in blood lymphocyte count was not associated with an increased risk of infections [6].
…”
Fodnote nummer 6 i citatet ovenfor refererer til artiklen af blandt andre Budde fra 2002.
Af en anden artikel af blandt andre Kovarik fra 2004, der vedrører forsøg med fingolimod med flere doser, fremgår følgende blandt andet:
”…
Multiple-Dose FTY720: Tolerability, Pharmacokinetics, and Lymphocyte Responses in Healthy Subjects
…
… Total lymphocyte counts decreased from baseline by 80% and 88% at regimens of 1.25 and 5 mg/day, respectively. Exposure-response modeling provided evidence that 5 mg/day FTY720 resulted in a near-maximal dynamic effect of this drug on lymphocytes.
…
… We chose a subtherapeutic and a therapeutic dose of FTY720 to span a broad range of exposures and responses.
…
DISCUSSION
…
… In FTY720-treated subjects, lymphocyte counts decreased from baseline by about 60% in the low-dose group and by about 75% in the high-dose group by the morning after drug administration. The absolute nadir lym-phocyte counts occurred between days 3 and 7, averaging 0.4 and 0.2 x 109 /L in the low- and high-dose groups. An inhibitory E
max model reason-
46
ably described the relationship between the cumulative exposure to FTY720 over the weeklong treatment phase versus the nadir lymphocyte count.
…”
Review-artikler om fingolimod
Af en review-artikel af Dumont fra 2005 fremgår følgende blandt andet:
”…
Fingolimod Mitsubishi Pharma/Novartis
Francis J Dumont
…
Metabolism and Pharmacokinetics
…
Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling in renal transplant pa-tients revealed that the EC
50
value for lymphopenia was achieved at a 0.5-
mg dose of fingolimod and blood concentrations of 0.6 ng/ml. Since effec-tive doses of fingolimod were reported at 2.5 to 5 mg/day, this suggested that the immunosuppressive effect of fingolimod may depend upon the in-duction of a high degree of lymphopenia (~80%) [579948]. Furthermore, analysis of the effects of single dose of ≤ 40 mg in healthy volunteers indi-cated that the duration of lymphopenia correlated with the extent of drug exposure, therefore, high-dose regimens of fingolimod may have clinical potential [579944].
…“
Henvisningen “579948” i citatet ovenfor refererer til artiklen fra Park, og hen-visningen ”579944” refererer til artiklen fra Kovarik, der vedrører enkeltdoser med fingolimod.
Følgende fremgår blandt andet af en artikel af Thomson fra 2006:
”…
FTY720 in multiple sclerosis: the emerging evidence of its therapeutic value
…
Core emerge evidence summary for FTY720 in multiple sclerosis
47
…
Evidence of activity in animal models of multiple sclerosis
Orally administered FTY720 is effective in a number of preclinical models of transplant rejection and autoimmune disease. The experimental autoim-mune encephalomyelitis (EAE) model is one of the most widely used ani-mal models of multiple sclerosis mimicking a number of pathologic charac-teristics of the disease. In a rat model, orally administered FTY720 0.3 mg/kg per day prevented the development of EAE, as assessed by clinical disease score (Brinkmann et al. 2002).
…
Outcomes achieved with FTY720
Pharmacokinetic and pharmacodynamic outcomes following single- or multiple-dose administration of FTY720 have been determined in both healthy subjects and transplantation patients (Table 3). These data are in-cluded here as these outcomes are not
affected by disease status and may be extrapolated to include those patients with multiple sclerosis.
Pharmacodynamic outcomes
Results from a number of clinical studies have shown that FTY720 pro-duces profound and reversible immunomodulation following oral adminis-tration. The mechanism of action of FTY720 leads to a reversible redistribu-tion of lymphocytes from the circulation to secondary lymphatic tissue. The resulting lymphocyte sequestration is a convenient surrogate marker of the pharmacodynamic effect of FTY720 and may be a useful parameter for monitoring the immunomodulatory effect of the drug in the clinic.
There is substantial evidence that lymphocyte sequestration develops in healthy volunteers and renal transplant patients treated with FTY720 (Ta-ble 3). Administration of a single oral dose of FTY720 1 mg to 14 healthy volunteers resulted in a 38% reduction in the number of peripheral blood lymphocytes 2 days postdose (Kovarik et al. 2004b). In another study, the
48
same dose led to a 44% reduction in the number of blood lymphocytes in 32 subjects with or without hepatic impairment (Kovarik et al. 2005). A similar effect was also seen in a phase I study after single-dose administration of FTY720 (0.25-3.5 mg) to 20 stable renal transplant patients receiving a cy-closporine-based regimen (Budde et al. 2002). Although the higher doses of FTY720 produced a more rapid and sustained lymphocyte sequestration, the actual degree of this property was similar across the range of doses used in the study and no clear dose-response relationship was detected. …
…
The profound lymphocyte sequestration observed with multiple doses of FTY720 has also been shown to be reversible after cessation of drug treat-ment. For example, in a placebo-controlled study lymphocyte counts de-creased by 80 and 88% in healthy subjects receiving orally administered FTY720 1.25 or 5 mg/day, respectively (Kovarik et al. 2004a). … Similar out-comes were also seen in a study with patients treated with FTY720 0.25-2.5 mg/day for 12 weeks following renal transplantation (Park et al. 2005). …
Clinical outcomes
…
In this phase II international multicenter trial, 281 patients with active relaps-ing multiple sclerosis were randomized to receive FTY720 1.25 mg (n=94), or 5 mg (n=94), or placebo (n=93) once daily for 6 months (Table 4; Kappos et al. 2005). The primary outcome was inflammatory disease activity as as-sessed by the mean total number of gadolinium (Gd)-enhancing lesions in monthly postbaseline MRI scans. Compared with placebo, FTY720 1.25 and 5 mg/day significantly reduced inflammatory disease activity by 43 and 61 %, respectively (P≤ 0.006). Similarly, new disease activity (as measured by MRI) was also reduced by FTY720 (actual data not provided). In addition, when compared with placebo treatment the annual relapse rate was signifi-cantly reduced by 55 and 53% with
FTY720 1.25 and 5 mg/day, respectively (P values not provided in the ab-stract). A total of 86% of patients in both FTY720-treated groups were re-
lapse-freecompared with 70% of placebo-treated patients (P≤ 0.008) after 6
months.
…
Drug profile
…
FTY720 has shown promising results in preclinical models of EAE, which in part has led to its clinical evaluation in multiple sclerosis. There is moderate evidence from two meeting abstracts of a phase II study that FTY720 (admin-
49
istered orally once daily for up to 12 months) improved the patient-oriented outcomes of relapse rate and the likelihood of remaining relapse-free. In ad-dition, there is moderate evidence that disease-oriented outcomes were also improved by FTY720 in that inflammatory disease activity (both new and existing) was reduced as determined by MRI.
…”
Af en review-artikel af blandt andre Chiba fra februar 2006 fremgår følgende blandt andet:
”…
Role of Sphingosine 1-Phosphate Receptor Type 1 in Lymphocyte Egress from Secondary Lymphoid Tissues and Thymus
…
Mechanism of action of FTY720, S1P receptor modulator
FTY720 induces lymphocyte sequestration into secondary lymphoid tissues and thymys
… A striking feature of FTY720 is the induction of a marked decrease in the number of peripheral blood lymphocytes (lymphopenia) at doses that dis-play an immunomodulating activity in these disease models. In rats, the number of lymphocytes (T cells and B cells) in peripheral blood decreased dramatically within 6 hours after oral administration of FTY720 at 0.1 to 1 mg/kg (8, 18, 19). In particular, the reduction in T cell numbers is remark-able. In mice, dogs, and cynomolgus monkeys, marked lymphopenia is also induced by FTY720 administration (11, 14, 28, 29). In the phase la study, ad-ministration of single oral doses of FTY720, ranging from 0.25 to 3.5 mg/kg,
to stablerenal transplant patients maintained on a regimen of CsA and
corticosteroid, causes a dose-dependent reduction in peripheral blood T cells and B cells (30). At doses greater than 1.0 mg, the mean nadir counts are 30% to 60% below the baseline values. In the phase lb study on pharma-codynamics, pharmacokinetics, and the safety of multiple FTY720 doses in stable renal transplant patients, FTY720 at 1.0 mg/day or greater signifi-cantly reduces the number of peripheral blood lymphocytes by up to 85%, which reverses within 3 days after discontinuation of the study medication (31, 32).
…
Effects of FTY720 on experimental autoimmune disease models
FTY720 at 0.1 mg/kg p.o. or higher doses almost completely prevents paral-ysis in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) induced by myelin basic protein in LEW rats (11, 27, 46, 47). Therapeutic treatment
50
with FTY720 inhibits EAE relapse induced by myelin proteolipid protein immunization in SJL mice (48-50).
…”
Kendt teknik om fingolimod til behandling af multipel sklerose
Af et abstract vedrørende en studie af blandt andre Kappos fra 2005 fremgår følgende blandt andet:
”…
FTY720 in relapsing MS: results of a double-blind placebo-controlled trial with a novel oral immunomodulator
…
… There was no compelling dose-related difference in efficacy on MRI or clinical endpoints. Treatment was generally well tolerated with 255 (91%) of patients completing study and 249 (89%) electing to continue into the ex-tension phase where PL patients were rerandomized to one of the active drug dose groups. Adverse events were more common in the 5mg group, with the most frequently reported (> 15% patients) being mild headaches and nasopharyngitis.
Conclusion: This proof of concept study demonstrates efficacy of FTY720
on both MRI and relapse-related endpoints. Both the efficacy and safety evaluations strongly suggest that FTY720 has the potential to be an effica-cious disease modifying treatment for relapsing forms of MS with the addi-tional benefit of once daily oral administration.
…”
Af et andet abstract vedrørende et studie af blandt andre Kovarik fra 2005 frem-går følgende blandt andet:
”…
FTY720 exposure/efficacy relationship in a 6-month phase 2 study in pa-tients with relapsing MS
…
… Results: FTY720 Css averaged 7.3 ± 4.3 ng/ml at 1.25 mg/day and 30.2 ± 19.1 ng/ml at 5 mg/day. Within the observed FTY720 exposure range, rela-tionships to the efficacy variables appeared relatively flat. For example, in exposure quintiles of < 5, 5 – 9, 9 – 15, 15 – 28, > 28 ng/ml, freedom from re-lapse was 96%, 76%, 92%, 80%, 85% (placebo, 70%). With regard to covari-ates, patients with more relapses in the past had a higher likelihood of ex-periencing a relapse in the 6-month study period (p = 0.005). Patients with a higher number of T1 lesions at baseline (p = 0.002) and younger patients (p
51
= 0.06) tended to have a worse MRI outcome. Conclusion: In line with the comparable efficacy achieved at both the 1.25 and 5.0 mg FTY720 dose lev-els (e.g. reduction of annualized relapse rate by 55% and 53% vs placebo, p = 0.009 and 0.014, respectively), pharmacokinetic/dynamic modeling showed a flat exposure-relationship, suggesting near-maximal responses were achieved at the two dose levels tested. These data support exploring potentially lower doses of FTY720 in future MS studies. Study supported by Novartis Pharma AG Basel.
…”
Kendt teknik vedrørende andre behandlinger
Af en udskrift fra bogen ”Videnskabelige tabeller” af Konrad Diem og Corne-lius Lentner, 1975, fremgår, at et voksent menneske i gennemsnit har et lymfo-cyttal på 2185, og at området normalt er i intervallet 1029-3341.
Af en artikel af blandt andre Cook af 1987 fremgår følgende blandt andet:
”…
Total Lymphoid Irradiation in Multiple Sclerosis: Blood Lymphocytes and Clinical Course
…
We have found a significant relationship between blood lymphocyte count and prognosis in 45 patients receiving either total lymphoid irradiation or sham irradiation for chronic progressive multiple sclerosis. Patients with sustained lymphocyte counts less than 900 mm-3 for prolonged periods af-ter treatment showed less rapid progression over the ensuing 3 years than did patients with multiple sclerosis who had lymphocyte counts above this level (p < 0.01). Our results suggest that a simple laboratory test, the abso-lute blood lymphocyte count, may serve as a valuable barometer for moni-toring the amount of immunosuppressive therapy needed to prevent pro-gression in patients with multiple sclerosis, and possibly other autoim-mune diseases.
…
Methods
Patient Selection
Patients were considered for the study if they met the folllowing criteria: were aged 20 to 60 years; had clinically definite MS [9] for at least 3 years; had progressive neurological disability (as documented by a neurologist or confirmed by the patient and a family member) for at least the previous year; had a score of 4 to 8 on a disability scale [8] modified from the Kurtzke disability status scale; and would remain available for at least 2
52
years of follow-up. Most patients had previously received steroids or ACTH. Reasons for exclusion were severe psychiatric or medical disease, dementia, prior immunosuppression, active infection, or pregnancy [8].
Radiotherapy and Clinical Evaluation
TLI, 1,980 rad, or sham TLI was administered over 29 to 64 days (mean, 40 days) to all patients at the Clara Maass Medical Center, Belleville, NJ. De-tails of this therapy have been published elsewhere [8].
…
Results
Relationship of Blood Lymphocyte Count to Clinical Score
When clinical results were analyzed by comparing the relationship be-tween mean absolute blood lymphocyte count and functional scale, signifi-cant differences between
patients were noted in Kaplan-Meier curves (Fig 1) and in progression at fixed-time intervals after thetapy (Tables 2, 3). Patients whose mean abso-lute lymphocyte count was less than 900 over the first 3 months after treat-ment (all TLI patients) predictably did significantly better at all time inter-vals than those whose lymphocyte count was above this level (TLI patients plus sham patients) (see Fig 1 and Table 2). …
…
Significant differences were also seen in the clinical course when patients with sustained lymphocytopenia (< 900 mm-3 ) over the first 12 months after therapy who received TLI were compared to patients who received sham TLI only (lymphocyte levels > 900 mm-3 ) (p < 0.01).
…
Discussion
In this study we found a significant relationship between absolute blood lymphocyte count and prognosis in patients with chronic progressive MS.
…
…
Finally, although TLI appears to have potential value in lowering blood lymphocyte levels and possibly in the therapy of chronic progressive MS, it should be considered an experimental therapy until its efficacy is con-firmed in larger studies. Until that time, its use should be limited to MS study groups.
…”
Vedrørende stoffet azathioprin fremgår følgende af en oversat udgave af bogen ”Multiple Sclerosis” af Schmidt og Hoffmann fra 2006:
53
”…
16.4 Immunosuppression
16.4.1 Azathioprine
…
Active principle
Azathioprine (Imurek®) is a weak cytostatic drug that can be administered orally in tablet form. It interferes with the purine nucleotide metabolism, and as 6-mercaptopurine it also enters the CNS. It is able to suppress acute and chronic experimental encephalomyelitis in the animal model of MS (Mertin 1987).
…
Effectiveness
…
The effect of azathioprine on immunological parameters has also been studied on a large scale. Azathioprine suppresses the proliferation of T and B lymphocytes (Bach and Bach 1972), lead to a decrease in the number of cells in the cerebrospinal fluid (Wurster 1988, Gopel 1972) and reduces in-trathecal IgG synthesis (Wurster 1992).
…
Side effects and risks
Reduction in blood count and lcbcr enzymes. Under an immunosuppres-
sive therapy with Azathioprine, a desired decrease of leucocyte counts based on lymphopenia is frequently observed. (Haas 1982). This lymphope-nia usually does not entail therapeutic consequences and are in a certain manner considered to be desirable in the sense of an intended anti-inflam-matory and immunosuppressive therapeutic effect.
…”
Dokumenter efter prioritetstidspunktet
Af en artikel af blandt andre Cohen af 20. januar 2010 fremgår følgende blandt andet:
”…
Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis
…
54
RESULTS
A total of 1153 patients (89%) completed the study. The annualized relapse rate was
significantly lower in both groups receiving fingolimod — 0.20 (95% confi-dence interval [Cl] , 0.16 to 0.26) in the 1.25-mg group and 0.16 (95% Cl, 0.12 to 0.21) in the 0.5-mg group — than in the interferon group (0.33; 95% Cl, 0.26 to 0.42; P<0.001 for both comparisons). MRI findings supported the pri-mary results. No significant differences were seen among the study groups with respect to progression of disability. …
…”
Sagsbehandlingen af Stridspatentet ved EPO
EPO’s Examining Division afgav den 27. januar 2020 en foreløbig udtalelse om Stridspatentansøgningen og indkaldte samtidig til mundtlig forhandling. Af brevet fremgår følgende blandt andet:
”…
Documents cited by third parties under Article 115 EPC:
…
D10Novartis press release of the 6th of April 2006 (TM1)
…
4 Amendments under Articles 123(2) & 76(1) EPC
4.1 Basis for the subject matter of this claim is present in the application
documents as originally filed at the end of page 9 of the description (last 3 lines); the basis for the dosage of 0.5 mg p.o. is to be found at page 13 under C. Clinical trial (at line 23). The subject matter of the main request thus meets the requirements of Article 123(2) EPC.
4.2 This file is a divisional application, the parent applicant being Patent nr. 6
Patent nr. 6. Basis is to be found in the parent applicant at the same places as in the parent (pages 9 and 13). The subject matter of the main request thus also meets the requirements of Article 76 (1) EPC.
5 Novelty (Article 54 EPC)
5.1 Document TM 1, now renamed D10, (Novartis media release of the 6th
April 2006) that has been mentioned repeatedly by the third parties dis-closes the use of 0.5 mg of FTY 720 (Fingolimod) for the treatment of MS (see the second page under "Phase III study programme").
55
5.2 This is considered to encompass the subject matter of present claim 1
and, as such, document TM 1 / D10 is novelty destroying for the subject matter of the present claim 1.
…
7 Sufficiency of disclosure (Article 83 EPC)
7.1 As mentioned above under inventive step, no data showing that the
compound and dosage that are presently claimed carry out the claimed effect are currently on file. This objection has been raised previously in the telephone conversation of the 6th November 2019 as well as in sev-eral of the third party observations.
7.2 Given the fact that the present claim 1 concerns a purpose limited com-
position claim, such data is essential to recognising the effective thera-peutic nature of the claimed subject matter.
7.3 As such, the present application does not meet the requirements for suf-
ficiency of disclosure under Article 83 EPC.
…”
Som svar på Examining Divisions foreløbige udtalelse fremsendte Novartis ved brev af 12. oktober 2020 bemærkninger hertil, hvor der blandt andet argumente-res for, hvorfor Stridspatentansøgningen opfylder kravene om nyhed og til-strækkelig beskrivelse i patentkonventionen. Af brevet fremgår følgende blandt andet:
“…
II. Documents
…
In reply to the preliminary opinion of the Examining Division and to the observations of third parties, the following documents are submitted:
…
D24 Expert Report of Person 8, Dato 3 2020
…
D31 Novartis experimental report, Effects of FTY720 on experimental au-toimmune encephalomyelitis-induced angiogenesis (acute and relapsing), 12. May 2009
…
56
1.5 Skepticism among the experts
In the present case, there was no evidence or teaching in the prior art that fingolimod at a daily dose of 0.5 mg would lead to a reduction of relapse rates. Rather the opposite is true! Based on the available data from trans-plant patients and animal MS models (see detailed explanations below in section VI.5.1), experts were skeptical that the 0.5 mg dose would actually achieve a treatment of RRMS. This is illustrated in detail by Prof. Person 8 in his expert report (D24). Prof. Person 8 is an attending neurologist at the Mt. Sinai Hospital in New York City and, in 2005, he was a member of Novar-tis's Advisory Board, a collection of MS physicians that helped Novartis to design the Phase III trial that was announced in the second aspect of D10 (D24, p. 11, para 3).
…”
Den 12. november 2020 blev der afholdt mundtlig forhandling om Strids-patentansøgningen. Af Examining Divisions referat af forhandlingen fremgår følgende blandt andet:
”…
31) Merit of the invention The representative essentially pointed out that there was no evidence that the dose of only 0.5 mg worked to treat rrMS. He referred to the raw data in D31, as well as D32, D29, and subsumed that this achieve-ment went beyond D10.
…
11After a break from 12:05 pm to 13:05 pm the representative filed auxil-iary request 3 and asked the chair whether it would be possible to dis-cuss this request before the examining division would announce its opinion with respect to auxiliary request 2.
12The Chair agreed to discussing auxiliary request 3 first and informed the applicant of the examining division's opinion that this request ful-fills the requirements of Articles 123(2), formally 54 and 83 EPC. The Chair then invited the applicant to provide an argumentation with re-spect to Article 56 EPC.
…”
Examining Division besluttede herefter at nægte at udstede Stridspatentet og afgav i den forbindelse den 19. november 2020 en skriftlig begrundelse herfor, hvoraf fremgår blandt andet:
”…
57
Decision to refuse a European Patent application
The Examining Division - at the oral proceedings dated 02.11.2020 - has de-cided:
European Patent application No. 15 177 166.4 is refused.
…
16.2 Novelty (Article 54 EPC)
…
16.2.11 Concerning the present case, the examining division is of the opin-ion that any prior art document disclosing the therapeutic effect of 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl) ethyl]propane-1,3-diol / Fingolimod / FTY720 at 1.25 mg p.o on the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis in one part of that document, and then the use of 0.5 mg p.o explicitly dis-closed (albeit without data) is novelty destroying for a claim directed to a treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis using 0.5 mg p.o of 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl) ethyl]propane-1,3-diol. In this respect, the 1.25 mg p.o dose is directly and unambiguously disclosed in D10 and is further deemed to be fully enabling given the positive outcome of that part of the trial. The further mention of the 0.5 mg p.o dose in the phase III trial is thus also deemed to be directly and unambiguously disclosed in D10. In the light of the entirety of document D10, particularly the results of phase II, the examining division could not see why the dosage of 0.5 mg p.o. was not enabling.
…”
Novartis AG appellerede den 22. december 2020 Examining Divisions beslut-ning om at nægte at udstede Stridspatentet.
Af en anonym tredjepartsindvending med relation til Stridspatentet, hvor der blandt andet argumenteres for, at Stridspatentansøgningen ikke indeholder en tilstrækkelig beskrivelse, og som blev modtaget af EPO den 27. april 2021, frem-går følgende blandt andet:
”…
3 Lack of sufficiency of disclosure (Art. 83 EPC)
In its decision to refuse the application, the Examining Division did not ex-plicitly address the requirements under Art. 83 EPC. Only in passing, it was mentioned that several Third Party Observations had raised this issue, but that the applicant had provided experimental data supporting the case and providing a foundation for sufficiency of disclosure.
58
What the Examining Division did not address was whether the application itself discloses the suitability of the product for the intended use in a plausi-ble way. This, however, is the prerequisite for any additional data to be tak-ing into account at all.
3.1 Taking into account post-filed evidence requires plausibility of the claimed treatment
Put differently, the decisive question in the case at hand is not whether post-filed evidence shows that the claimed treatment is indeed effective. Rather, it has to be assessed whether the requirements for considering any post-filed evidence were to be fulfilled already at the filing date.
Pending claim 1 is in the form of a second medical use claim. Conse-quently, according to well established case law, obtaining the claimed ther-
apeutic effect is a functional feature of the claim(T 609/02). For second
medical use claims, it is required not only that the composition itself is dis-closed in an enabling way but also that its suitability for the claimed treat-
ment is plausibly disclosed in the application(T 1616/09).
Accordingly, the application must disclose the suitability of the product for the intended medical use by some kind of data unless the suitability was al-ready clear to the skilled person at the priority date (cf. Case Law of the Boards of Appeal, ll-C, 6.2). If the application only provides a vague indica-tion of a medical use, then post-published data cannot remedy this funda-mental insufficiency (T 609/02).
While it is not necessary to undertake clinical trials in order to prove the claimed therapeutic effect (T 1023/03), it is nonetheless necessary that the patent application provides some information to the avail that the claimed compound has a direct effect on a metabolic mechanism specifically in-volved in the disease (T 433/05).
Only if evidence for this suitability is available from the patent application, then postpublished expert evidence may be taken into account, but only to back-up the findings in the patent application in relation to the use of sub-stance or composition, and not to establish
sufficiency of disclosure on its own (T 699/06).
As will be shown next, the application in suit does not provide any data nor information as to the efficacy of the claimed treatment regimen.
3.2 Application does not contain results or novel data, but only hypothetical exam-ples
59
In particular, the outline of the clinical trial as described in [0033] and [0034] of the application is so vague that later published data regarding the claimed treatment regimen and its alleged efficacy cannot remedy the fun-damental insufficiency of the application itself.
Under the heading “C. Clinical trial", the application merely gives a very rough description of a clinical trial that may be used for investigating any S1P receptor agonist, but from the wording it is clear that this is purely hy-pothetical and that no clinical trial was actually performed. While the claimed dosage amount recited in feature 4 is mentioned in [0033] along-side dosages of 1.25 and 2.5 mg p.o., the application fails to show any data for the efficacy of this dosage, or in fact, any other dose of fingolimod.
Even the data pertaining to the animal experiments are purely hypothetical, as is apparent from the use of present tense and from the lack of detailed results such as the ones presented three years later in D31. In addition, said experiment suggests to administer fingolimod at a concentration of 0.1 to 20 mg/kg p.o. It is therefore identical to the ones described in D14, wherein 0.1 mg/kg p.o. fingolimod was administered to a rat model for EAE. How-ever, the applicant himself considers that these experiments were not suffi-cient to suggest efficacy of the claimed treatment (cf. p. 22 of the Grounds of Appeal):
…
So according to the applicant, these data were actually suggestive for com-plications, so that based on these data, the person skilled in the art had no reason to believe that a dose of 0.5 mg fingolimod would result in a thera-peutic benefit.
In that case, it is obvious that when reading the application as filed, the skilled person’s attitude would not have changed because the application does not contain any data at all. In addition, the hypothetical examples merely reiterate what was already known at the filing
date. Since these data were, as appellant himself acknowledges, not suffi-cient to suggest efficacy of the claimed treatment, the application clearly fails to disclose the suitability of the suggested treatment.
In summary, the application in suit does not render the efficacy of the claimed treatment regimen credible since it does not contain any data which, for the skilled person, directly and unambiguously reflect the effi-cacy of the treatment regimen covered by pending claim 1. The application is thus similar to the one in suit in T 609/02, where it was found that …
…
60
The BoA in that case further concluded with regards to the admissibility of post-filed evidence that the application itself has to provide evidence for some sort of pharmaceutical effect that would suggest treatment efficacy before post-published evidence can be taken into account: …
…
Therefore, post-published data cannot be used to remedy the insufficiency of disclosure that is inherent to the application itself. This is line with the principle that a patent shall only be granted for the actual contribution to the art, but not for a mere hypothesis that a claimed treatment could be tried and may be effective.
The applicant himself has declared that the evidence prior to the filing data was insufficient to suggest efficacy. The application, however, does not contain any data at all that could remedy this insufficiency.
Thus, claim 1 of the Main Request violates Art. 83 EPC in a way that pro-hibits the consideration of post-filed evidence.
…”
Det omtalte dokument D39 udgør den anonyme tredjepartsindvending af 22. april 2021, der er omtalt ovenfor.
EPO’s Technical Boards of Appeal afgav herefter en foreløbig udtalelse af 8. ok-tober 2021, hvoraf fremgår blandt andet:
”…
Documents and evidence
V. The board adheres to the following numbering of
documents:
…
c) D39 filed as "D38" by an anonymous third-party with its letter dated 22 April 2021 (see footer of this letter)
…
1.3 Remittal (Article 11 RPBA 2020)
1.3.1 In agreement with the appellant's request, the board is minded not to remit the case to the examining division for further prosecution. Accord-ingly, the appellant should be prepared to discuss any other outstanding issues in relation to the main request, in particular the following points:
61
(a) Does the application as filed disclose the suitability of the claimed dosage regimen for the intended use (see points 7.1 to 7.3 of the examining division's communication annexed to the summons to oral proceedings and points 3, 3.1 and 3.2. of the third party observations dated 22 April 2021)? Or was the suitability of the claimed dosage regimen for the in-tended use
otherwise known to the skilled person reading the application at the effec-tive date?
(b) Does the subject-matter of claim 1 involve an inventive step starting from the disclosure of document D10 concerning the completed phase II trial (see point 4.1 of the statement setting out the grounds of appeal)?
…”
Novartis AG afgav herefter ved brev af 7. januar 2022 bemærkninger til den fo-reløbige udtalelse fra EPO’s Technical Boards of Appeal. Af Novartis AG’s brev fremgår følgende blandt andet:
”…
1. Requests and procedural Remarks
…
With regard to the anonymous third-party observations dated December 9, 2021, it is requested that document TPO-D1 not be admitted into the pro-
ceedings for the following reasons.
…
In addition, the disclosure content of TPO-D1 is not prima facie relevant. In essence, TPO-D1 describes the results of the FTY720 Phase II trial and gives an outlook on a planned Phase III trial which includes the 0.5 mg dose. This information is already on file, see e.g. D22 and D10.
…
3. Detailed response to the Board’s observations
3.1 Documents and evidence
…
For a direct response to the Board’s and third party’s observations dated April 22, 2021 applicant kindly requests that the following documents be admitted:
- D42: Inventor’s declaration authored by Person 3
- D43: Expert declaration authored by Professor Vidne 1
62
- D44: Gijbels et al. (2000): “Experimental Autoimmune Encephalomyelitis:
An Animal Model for Multiple Sclerosis”
…
D42 is a direct reply to the allegations raised by a third party in the obser-vations dated April 22, 2021 (see page 10) that the animal examples “were merely hypothetical ones which had yet to be put into practice” .
…
EPO’s Technical Boards of Appeal traf herefter den 8. februar 2022 afgørelse i sagen, hvoraf fremgår blandt andet:
”…
Minutes of the oral proceedings
…
The appellant presented its case on the question of whether the claimed in-vention was sufficiently disclosed in the application within the meaning of Article 83 EPC. In the course of the presentation of arguments, the appel-lant referred to various documents, inter alia document D43 (with reference to paragraphs 50 to 52), and answered to questions asked by the board.
After deliberation by the board, the Chair stated that the board was of the opinion that initial plausibility was given, that postpublished documents could therefore be taken into account and that, at least for this point, the outcome of the referral G 2/21 was not relevant.
The Chair then invited the appellant to present its case on the issue of in-ventive step under Article 56 EPC, having regard to documents D10, dis-closing the completed Phase II study and the announcement of the Phase III study, and D4 as possible starting points for the assessment in the problem-solution-approach. …
…
The Chair then closed the debate and gave the following decision of the board:
1. The decision under appeal is set aside.
2. The case is remitted to the examining division with the order to grant a patent on the basis of the single claim of the main request filed on 18 No-vember 2019 underlying the impugned decision and resubmitted with the statement of grounds of appeal, and a description to be adapted thereto.
63
…
Summary of Facts and Submissions
I. The appeal of the applicant ("the appellant") lies from the decision of the examining division refusing European patent application No. 15 177 166.4 ("the application") entitled "S1P receptor modulators for treating multiple sclerosis". This application is a divisional application of earlier European patent application Patent nr. 6. This earlier application is itself a divisional application of European patent application Patent nr. 7.
…
VI. Third-party observations were received on 27 April 2021.
VII. In a communication under Article 15(1) RPBA issued on 8 October 2021, the board drew the appellant's attention to the points to be discussed during the oral proceedings and provided a preliminary opinion acknowl-edging novelty of the single claim of the main request.
VIII. Further third-party observations were received on 2 November 2021, 17 November 2021, 9 December 2021, 23 December 2021 and 18 January 2022.
IX. By letter dated 7 January 2022, the appellant submitted, inter alia, the following documents:
D43: Declaration of Professor Vidne 1 Dato 4 2021 D44: K. Gijbels et al., "EXPERIMENTAL AUTOIMMUNE EN-CEPHALOMYELITIS: AN ANIMAL MODEL FOR MULTIPLE SCLERO-SIS", NEUROSCIENCE RESEARCH COMMUNICATIONS 26(3), 2000, 193-206
…
Reasons for the Decision
…
Procedural issues
2. Admittance of documents D43, D44 and appellant's submissions, all filed on 7 January 2022, into the appeal proceedings (Article 13(2) RPBA 2020)
…
2.3 The appellant argued that documents D43 and D44 and its submissions dated 7 January 2022 had been filed to resolve the issue of plausibility of
64
the claimedmedical use which had been raised by the board for the first
time in its communication dated 8 October 2021.
2.4 The board accepts the appellant's arguments as cogent reasons justify-ing exceptional circumstances within the meaning of Article 13(2) RPBA 2020. As a consequence, the board decided to admit documents D43, D44 and the appellant's submissions dated 7 January 2022 into the proceedings.
3. Admittance of the third-party observations received on 27 April 2021, 2 November 2021, 17 November 2021, 9 December 2021, 23 December 2021 and 18 January 2022 within the meaning of Article 115 EPC
3.1 All of these submissions have been received after the filing of the state-ment of grounds of appeal.
3.2 With this statement, the appellant had requested as the main request that the decision under appeal be set aside and that a patent be granted on the basis of the single claim of the main request underlying the impugned decision.
3.3 The board notes that this claim request had already been filed on 18 No-vember 2019, i.e. almost one year before oral proceedings took place before the examining division.
3.4 In view of the foregoing, the board considers that the third-party obser-vations received on 27 April 2021, 2 November 2021, 17 November 2021, 9 December 2021, 23 December 2021 and 18 January 2022 could and should have been filed during the examination proceedings. As a consequence, the board decided not to take these observations into account.
Substantive issues – Main request
…
5. Sufficiency of disclosure of the claimed invention (Article 83 EPC)
…
5.3 As a consequence, under Article 83 EPC, unless already known to the skilled person at the filing date, the application as filed must disclose the suitability of fingolimod (salt) at an oral daily dose of 0.5 mg for the claimed therapeutic application. Post-published evidence may be taken into account but only to back up the findings in the application as filed and not to establish sufficiency of disclosure on its own.
Fingolimod in the context of MS
65
5.4 In the case at hand, the appellant submitted that the following findings on fingolimod were disclosed in the prior art.
(a) The lowest effective dose of fingolimod reported in animal models of
EAE was 0.1 mg/kg/day p.o. (see document D14, page 17, left-hand col-umn, last paragraph, first sentence).
(b) From these models, a threshold of about 70% depletion of peripheral
lymphocytes was believed to be required to see any efficacy (see docu-ment D28, paragraph bridging pages 118 and 119).
(c) The claimed dose of 0.5 mg of fingolimod had been shown not to meet
this threshold in stable transplant patients (see document D27, Figure 1) and acute transplant patients (see document D26, Figure 7A)
(d) Pharmacokinetic and pharmacodynamic outcomes following single- or
multiple-dose administration of fingolimod in transplantation patients could be extrapolated to patients with MS (see document D23, page 162, right-hand column, second full paragraph).
5.5 On the basis of these facts, the board concludes that the prior art does not support the suitability of the claimed dosage regimen for the claimed therapeutic application.
The disclosure of the invention
5.6 However, in the case at hand the information presented in the applica-tion as filed is sufficient by itself to support the suitability of the claimed dosage regimen of fingolimod for the claimed therapeutic application un-der the aspect of sufficiency of disclosure. In other words, the information provided in the application as filed makes it at least plausible that the dosage regimen of fingolimod (salt) recited in claim 1 constitutes an effec-tive therapy of RRMS. As a consequence, the outcome of referral G 2/21, currently pending before the Enlarged Board of Appeal (see also OJ EPO 2021, A102), is not decisive for the decision in the present case. The board was thus able to decide the present case without having to wait for the out-come of this referral first.
5.7 The reasons for acknowledging initial plausibility of the claimed medi-cal use are as follows.
…
66
5.18 As a consequence, the board is satisfied that the EAE model used in the EAE study is suitable for studying the therapeutic benefit of fingolimod in human patients with RRMS.
…
5.24 The board does not have any reason to doubt Professor Vidne 1's explanations. The board therefore accepts as plausible that a daily oral dose of about 0.042 mg/kg of fingolimod hydrochloride will give rise to the same technical effects as those reported in the application with a weekly oral dose of 0.3 mg/kg of fingolimod hydrochloride, i.e. full blocking of disease-associated neo-angiogenesis and complete inhibition of the relapse phases.
…
5.26 The board finds the appellant's line of reasoning convincing.
5.26.1 As set out in point 4.2 above, document D10 discloses the therapeutic efficacy of fingolimod at a daily oral dose of 1.25 mg in human patients with RRMS. Document D14 (see page 17, left-hand column, last paragraph, first sentence), in turn, teaches that fingolimod at 0.1 mg/kg p.o. or higher doses almost completely prevented paralysis in Lewis rats afflicted with EAE.
5.26.2 The board is not aware of any prior-art teaching that oral doses of fingolimod lower than 1.25 mg/day and lower than 0.1 mg/kg/day are ben-eficial in treating RRMS patients and EAE rats respectively. In the absence of such teaching, the board accepts the appellant's submission that the aforementioned fingolimod doses of 1.25 mg/day and 0.1 mg/kg/day are species equivalents in terms of their technical effects of blocking disease-as-sociated neo-angiogenesis and inhibiting the relapse phases. In light of this equivalence, the board's positive finding on plausibility set out in point 5.24 above in respect of a 58% lower EAE rat dose of about 0.042 mg/kg of fingolimod equally applies to a 60% lower dose of 0.5 mg/day in human RRMS patients.
5.27 As a consequence, the board judges the experimental data reported in the application in the context of the EAE study to be sufficient for establish-
ing the initial plausibility of the therapeutic benefit of the claimeddosage
regimen in human RRMS patients. Initial plausibility being given, the out-come of referral G 2/21, currently pending before the Enlarged Board of Appeal, is not decisive for the decision in the present case (see point 5.6 above)
…
7. Inventive step (Article 56 EPC)
67
The closest prior art
7.1 In agreement with the appellant, the board considers document D10's disclosure concerning the successful phase II trial on RRMS patients treated with fingolimod at an oral daily dose of 1.25 mg (see point 6.2(a) above) to be a suitable starting point for assessing inventive step of the claimed sub-ject-matter.
7.2 The subject-matter of claim 1 differs from this disclosure in that fin-golimod is administered at an oral daily dose of 0.5 mg.
Objective technical problem and solution
7.3 To formulate the objective technical problem, it is necessary to establish the technical effect(s) achieved by the aforementioned distinguishing fea-ture.
7.4 For the reasons given above regarding sufficiency of disclosure, the board is satisfied that the claimed fingolimod dosage regimen provides an effective therapeutic treatment of RRMS.
7.5 Hence, starting from the closest prior art defined above, the objective technical problem is the provision of further means to effectively treat RRMS.
7.6 The proposed solution to this problem is the fingolimod dosage regi-men recited in claim 1.
7.7 The appellant defined the objective technical problem differently (see point XI. above, under the heading "Inventive step"). However, in view of the outcome of these proceedings, this point does not need further consid-eration.
Obviousness
7.8 As set out in point 6.2 above, document D10's disclosure of the success-ful phase II trial with an oral daily dose of 1.25 mg fingolimod is immedi-ately followed by the announcement of a phase III study using oral daily dose of 0.5 mg and 1.25 mg of fingolimod.
7.9 In the board's judgement, this announcement would have provided the skilled person with a reasonable expectation of solving the objective techni-cal problem with fingolimod at an oral daily dose of 0.5 mg, unless a teach-
68
ing in the prior art would have dissuaded the skilled person from consider-ing this dosage regimen as a solution to the technical problem posed.
7.10 In the case at hand, the board is satisfied that the prior art teaches away from the claimed invention. As set out in point 5.4(b) above, the skilled person would have inferred from document D28 that a threshold of lymphocyte reduction of at least 70% was required for a therapeutic treat-ment of RRMS. Moreover, the board agrees with the appellant's position that the teachings of documents D26 and D27 taken in combination with the teaching of document D23 would have led the skilled person to con-clude that an oral daily dose of 0.5 mg fingolimod would be insufficient for reaching this threshold and hence would not be therapeutically effective in the treatment of RRMS (see points 5.4(c) and 5.4(d) above).
7.11 In light of these particular circumstances, the board finds that the an-nouncement of the phase III trial in document D10 would have given the skilled person hope of success but not a reasonable expectation of it.
7.12 A mere hope of success does not suffice as motivation to render the claimed subject-matter obvious. As a consequence, the subject-matter of claim 1 involves an inventive step starting from D10's disclosure of the successful phase II trial with an oral daily dose of 1.25 mg fingolimod.
7.13 For the sake of completeness, the board observes that the same consid-erations apply when starting the assessment of inventive step from the an-nouncement of the phase III trial in document D10 taken as the closest prior art (see point 6.2 above).
…”
Efter at EPO’s Technical Boards of Appeal hjemviste sagen til Examining Division, udstedte Examining Division den 18. august 2022 en ”intention to grant” -meddelelse, hvoraf fremgår blandt andet:
“…
1. Intention to grant
You are informed that the examining division intends to grant a European patent on the basis of the above application, with the text and drawings and the related bibliographic data as indicated below.
…
1.3 Observations by third parties
The third-party observations received on 6th November 2017, 8th May 2018, 29th November 2018, 31st July 2019, 14th August 2019, 5th Septem-ber 2019, 29th November 2019,14th January 2020,12th August 2020, 28th
69
October 2020, 3rd November 2020, 27th April 2021, 2nd November 2021, 17th November 2021, 9th December 2021, 23rd December 2021,18th Janu-ary 2022,14th June 2022, 22nd June 2022; 28th July 2022; 29th July 2022
were examined but found not to be relevant.
…”
Meddelelsen blev fulgt op af en ”decision to grant” -meddelelse den 15. september 2022.
Udbud vedrørende fingolimod
Af et udbud af 2. marts 2022 fra Amgros I/S fremgår, at dette vedrører fingoli-mod med doseringen 0,5 mg, og at varigheden løber fra 1. maj 2022 til 31. au-gust 2022. Den anslåede værdi er opgjort til 93.300.000 kr. ekskl. moms.
Eksperterklæringer
I sagen er der fremlagt følgende eksperterklæringer:
- Erklæring af Dato 3 2020 udarbejdet af professor Person 8
- Erklæring af Dato 5 2020 udarbejdet af professor Vidne 2 (I)
- Erklæring af Dato 6 2021 udarbejdet af professor Vidne 1 (I)
- Erklæring af Dato 7 2022 udarbejdet af Person 9
- Erklæring af Dato 8 2022 udarbejdet af Person 10
- Erklæring af Dato 8 2022 udarbejdet af professor Vidne 3
- Erklæring af Dato 9 2022 udarbejdet af professor Vidne 1
(II)
- Erklæring af Dato 10 2022 udarbejdet af professor emeritus Vidne 4
Vidne 4 (I)
- Erklæring af Dato 10 2022 udarbejdet af professor Vidne 1
(III)
- Erklæring af Dato 10 2022 udarbejdet af professor Vidne 2 (II)
- Erklæring af Dato 11 2022 udarbejdet af professor Vidne 1
(IV)
- Erklæring af Dato 1 2022 udarbejdet af professor emeritus Vidne 4
Vidne 4 (II)
- Erklæring af Dato 12 2023 udarbejdet af professor Vidne 1 (V)
Forklaringer
Vidne 2, Vidne 4, Vidne 1 og Vidne 3 har under hovedforhandlingen afgivet forklaring.
Vidne 2 har forklaret blandt andet, at han er professor i neurologi, og
at han har arbejdet med multipel sklerose i 30 år. Han bruger 80 % af sin tid med forskning inden for området og de resterende 20 % med behandling af pa-tienter.
70
Han har udarbejdet to erklæringer, der er relevante for sagen, og han kan ved-stå indholdet af disse. I hans erklæring af Dato 5 2020, afsnit 65, skal henvis-ningen til ”Journal of Immunology” rettelig være ”Journal of Neuroimmuno-logy” .
Fagmanden i denne sag er en neurolog med ekspertise i multipel sklerose i kli-niske studier samt en klinisk farmakolog. Som en del af fagmanden er der også et bredere bagvedliggende team med personer, der har kompetencer inden for udvikling af stoffer.
Multipel sklerose er i hovedtræk en autoimmun sygdom, der skaber inflamma-tion og deraf følgende læsioner, som over tid medfører, at patienten bliver han-dicappet. Der findes forskellige typer af multipel sklerose, blandt andet ”re-lapsing remitting multiple sclerosis” eller ”RRMS” , hvor der kommer løbende attaks. 85-90 % af patienterne har denne type af sygdommen. Der findes også en progressiv type, som 10-15 % af patienterne lider af. Den medicinske behand-ling afhænger af, hvilken type der er tale om.
Til behandling af RRMS var der på prioritetstidspunktet to injicerbare behand-linger. Der var i alt 4 stoffer på markedet. I USA kom der nyt stof, som senere blev trukket tilbage på grund af bivirkninger. Problemet var, at behandlingerne ikke var særligt effektive. De kunne reducere attakkerne med omring én tredje-del. Da der var tale om injicerbar behandling, var der nogle vanskeligheder, blandt andet for patienter med nålefobi. Patienternes vedholdenhed var et stort problem. Derudover var der mange neurologer, som slet ikke troede på virk-ningen af de eksisterende behandlinger.
Fingolimod er en sphingosin-1-fosfat-receptor-modulator. Stoffet binder sig til en klasse af receptorer, som kaldes S1P-receptorer. Når det sker, stimuleres re-ceptorerne, hvilket medfører, at receptoren på cellen bliver internaliseret. Fingolimod indebærer, at lymfocytter bliver holdt tilbage i lymfeknuder, hvil-ket betyder, at de ikke cirkulerer i blodbanen. Det er en selektiv blokade, da ikke samtlige lymfocytter i kroppen bliver holdt tilbage i lymfeknuderne.
Reduktion i lymfocytter er baseret på dette en passende biomarkør for at måle effekten af fingolimod.
Fingolimod virker ikke på den progressive del af multipel sklerose.
Anvendelsen af EAE-dyremodeller opstod i 1920’erne med udviklingen af vac-cinen mod rabies, og sådanne modeller blev også anvendt på prioritetstids-punktet til udvikling af behandlinger mod multipel sklerose. Man giver dyr vacciner, som giver dem en inflammatorisk sygdom i nervesystemet. Det er en
71
standard dyremodel for undersøgelse af inflammation i nervesystemet i kon-tekst af multipel sklerose. Man kan også lave EAE-modeller, som illustrerer RRMS, altså attakvis multipel sklerose, hvilket man også kan gøre med den så-kaldte Lewis rotte.
Han er uenig i Vidne 3's udsagn om, at der ikke kan drages endelige kon-klusioner fra studier i EAE-dyremodeller til behandlingen af multipel sklerose.
Artiklen af blandt andre Budde fra 2002 er et fase 1-studie. Der testes forskellige doser FTY720, der er det samme som fingolimod, i mennesker, der er blevet ny-retransplanteret. Der testes en enkeltdosis fra 0,25 til 3,5 mg i 20 patienter. Når der er tale om et studie, hvor der alene gives en enkelt dosis, giver det i virke-ligheden alene nogle indledende data om sikkerheden af stoffet. Det vil blive trumfet af et studie, hvor der gives flere doser.
Artiklen af blandt andre Budde 2003 er også et studie med en enkeltdosis. Af fi-gur 1 kan man se, hvilke doser der er testet, og han mener, at man heraf kan ud-lede en dosisresponskurve. Han er derfor ikke enig i det, som Person 9 har an-ført herom i sin erklæring.
Artiklen af blandt andre Kahan fra 2003 beskriver et studie, hvor der gives for-skellige dosisstørrelser, men hvor de også gives flere gange, nemlig én gang dagligt. Der testes på nyretransplanterede patienter. De har testet i 28 dage og dernæst observeret, hvordan stoffet udskilles af kroppen og altså hvordan lym-focyttallet stiger igen. Figur 1 viser antallet af lymfocytter i procent relativt til en baseline.
Årsagen til, at man bruger en baseline, er, at lymfocyttallet blandt mennesker generelt er meget variabelt, og det tages der højde for, hvis denne metode bru-ges. Hvis man sammenlignede over for placebo-gruppen, ville reduktionen i procent stige en smule. Man kan se, at der er en dosisrespons. Resultaterne for 1,0 mg, 2,5 mg og 5,0 mg skiller sig ud. De lavere doser, 0,125 mg, 0,25 mg og 0,5 mg viser en reduktion på 45-50 %, og de højere doser viser en effekt tæt på 80 %. Variabiliteten på de lavere doser er større, og de højere doser viser mindre variabilitet.
Man vil gerne finde en dosis, som en stor del af befolkningen får en effekt af, og det vil man bedre kunne opnå med mindre variabilitet. Placebo-gruppen er i hele perioden over baseline, hvilket kan skyldes placebopræparatet, som dog ikke burde påvirke lymfocyttallet. Dag 28 er ”steady state” . Den procentvise re-duktion viser et gennemsnit. De laveste doser vil ligge i intervallet 35-70 %.
Nogle patienter i studiet fik andre præparater, før studiet gik i gang. Det frem-går, at de blandt andet fik azathioprin, som stoppede 14 dage før første dosis.
72
Nogle af disse komponenter påvirker også lymfocyttallet. De stoppede 14 dage før for at få lymfocyttallet til at stige, inden studiet skulle gå i gang.
Artiklen af blandt andre Park fra 2005 undersøger også forskellige doser fingoli-mod i nyretransplanterede patienter. Man tester doser fra 0,5 mg til 2 mg. Figur 6 anvender det absolutte lymfocyttal, og man ser, hvad der sker med tallet ved anvendelse af de forskellige doser. Figur 7 viser en procentreduktion. Her viser man således reduktionen relativt til en baseline. Forskellen er ret klar. Der er meget variabilitet i figur 6, men i figur 7 får man en mere ren kurve, da man ta-ger udgangspunkt i en baseline. Han vil ligesom forfatterne af artiklen derfor foretrække at anvende figur 7 i vurderingen af virkningen af fingolimod, da man herved får variabiliteten ud af billedet, hvilket giver et mere præcist bil-lede af, hvilken dosis man bør vælge.
Figur 7 viser samtidig en variabilitet i resultaterne, der repræsenteres ved prik-kerne ud fra de forskellige doser. Gruppen, der får 0,5 mg, får en reduktion på omkring 40-45 %, og han er derfor ikke enig i Vidne 3's udsagn om, at fag-manden ville forvente, at denne dosis ville give en signifikant reduktion i lym-focyttallet.
Artiklen af blandt andre Webb fra 2004 vedrører et studie i en EAE-dyremodel og er ikke en review-artikel. Angivelsen i artiklen af en grænseværdi på 70 % reduktion i lymfocytter vil efter hans opfattelse også være relevant for fagman-den at vide i behandlingen af multipel sklerose, uanset at der er tale om en EAE-dyremodel. Der fremgår et forbehold i konklusionen herom. Reduktionen på 70 % er beregnet i forhold til ”PLP control vehicle” .
Artiklen af Thomson fra 2006 er en review-artikel. Ud fra resultaterne af studi-erne vedrørende nyretransplanterede patienter ville man gå ud fra, at patienter med multipel sklerose ville få samme effekt i forhold til reduktionen af lymfo-cyttal.
Artiklen af blandt andre Chiba fra 2006 beskriver, at den laveste effektive dosis i en EAE-model er 1,0 mg. Det fremgår, at der er en grænse på 0,1 mg pr. kg som skal bruges for at hæmme lammelsen af dyrene. Dette var den laveste kendte effektive dosis i en dyremodel på prioritetstidspunktet.
Fagmanden ville også undersøge relevante studier i dyremodeller, selv om der foreligger resultater fra et fase 2-studie, da data fra studierne i de transplante-rede patienter skaber forbindelsen mellem dosis og en reduktion i lymfocyttal, og dyreforsøgene giver forbindelsen mellem lymfocyttallet og den kliniske score. Man ville som fagmand inkludere al information. Uanset resultaterne af 1,25 og 5 mg i fase 2-studiet ville man således også kigge på dyremodeller med henblik på at vurdere, hvilken dosis der skulle testes fremadrettet.
73
Angivelsen af datoen 21. juni 2005 i præsentationen, slide 2, fra Novartis er nok en henvisning til det tidspunkt, hvorfra man ikke har taget yderligere data med fra studiet. Slide 11 viser 3 grupper: placebo, 1,25 mg og 5 mg. Placebo-gruppen vil efter 6 måneder blive omfordelt til enten 1,25 mg eller 5 mg, hvor der vil blive testet i yderligere 6 måneder.
Resultaterne i præsentationen vil være interessante for fagmanden, men de ved-rører alene de indledende 6 måneder, hvor Novartis’ pressemeddelelsen også omfatter den yderligere fase på 12 måneder. Pressemeddelelsen giver derfor mere information, da den giver indtryk af, hvad der sker med testpersonerne over længere tid. Angivelsen af test af 0,5 mg i fase 3 på slide 26 i præsentatio-nen giver ham ikke nogen indikation af, hvordan fase 3-forsøget ville se ud.
Baseret på præsentationen og pressemeddelelse ville han ikke vide, om 0,5 mg ville være lige så effektiv som dosen på 1,25 mg eller i øvrigt ville have en kli-nisk effekt. Baseret på de øvrige data ville han tro, at en dosis på 0,5 mg ikke ville have en klinisk effekt. Forsøgene med nyretransplanterede patienter viste med en dosis på 0,5 mg en reduktion i lymfocyttallet på 45 %, som ligger under de 70 %, som er nødvendig.
Dosen på 0,5 mg tog man formentlig med i fase 3-forsøget, fordi de regulatori-ske myndigheder gerne ville have påvist en dosisresponskurve. Det skete der-for nok på baggrund af et forslag fra de regulatoriske myndigheder. Det ville ikke være uetisk at tage en sådan dosis med i et fase 3-forsøg.
Man vil gerne finde den laveste effektive dosis, men det er ikke et krav, at man finder den. Man kan godt tage subterapeutiske doser med i fase 3-forsøg, og det har han set før.
Abstractet fra Kovarik fra 2005, hvor der sker omtale af eventuelle lavere doser, ændrer ikke på hans opfattelse, da de lavere doser ikke er blevet testet på det pågældende tidspunkt.
Vidne 4 har forklaret blandt andet, at han er neurolog, og at han
har beskæftiget sig med multipel sklerose siden 1981. Han har været med til at starte Sclerosecentret på Rigshospitalet, og han har været leder heraf indtil 2016, hvorefter han har arbejdet som senior overlæge. Han har været professor siden 1986 og er i dag professor emeritus.
Han har udarbejdet to erklæringer med relevans for sagen, og han kan vedstå indholdet af disse. Han ville have besvaret spørgsmålene på samme måde, hvis han var blevet udpeget som skønsmand i sagen.
74
Han er enig i Vidne 2's angivelse af, hvem der er fagmanden. Specia-listen i multipel sklerose er en person, der følger med i, hvad der foregår og dermed også læser videnskabelig litteratur.
Udviklingen af lægemidler består typisk af 3 faser.
I fase 1 gives lægemidlet til raske frivillige. I fase 2 forsøger man at vise en ef-fekt på en sygdom, man ønsker at behandle, og disse forsøg varer typisk 6 må-neder og involverer forskellige doser. I fase 3 vil man ofte have én eller to doser, som gennemprøves, og der vil typisk være tale om et 2-årigt forsøg.
I de fase 3-forsøg, som han har været involveret i, har 9 ud af 20 haft et positivt udfald.
Før prioritetstidspunktet fandtes der to behandlinger af multipel sklerose, som viste en effekt på ca. 30 %. Fingolimod havde man ikke erfaring med i 2006. Der var et abstract, der indikerede en effekt på ca. 50 %, hvilket var væsentligt bedre end det hidtil kendte.
I dag klassificeres fingolimod som en højeffektiv behandling. Det indebærer, at man er villig til at gå på kompromis med bivirkninger som følge af stoffets ef-fekt på behandlingen af sygdommen.
Uanset at fingolimod også i 2006 ikke viste særlige bivirkninger, herunder in-gen alvorlige bivirkninger, ville man have accepteret en dårligere bivirknings-profil, da der er tale om en oral og ikke injicerbar behandling.
Før 2006 vidste man en del om fingolimods virkningsmekanisme. For at lymfo-cytterne kan komme fra lymfeknuderne ud i blodet skal lymfocytterne bruge en S1P-receptor. Når fingolimod binder sig til lymfocytten, sker der en degrade-ring af receptoren, og derfor kan lymfocytterne ikke bevæge sig fra knuderne til blodet. Man vidste dog ikke, at der skete en reorganisering af undergrupperne af lymfocytter, når man behandler med fingolimod. Der er en gruppe af lymfo-cytterne, der ikke tilbageholdes i lymfeknuderne ved anvendelse af fingolimod. Man bevarer dermed en immunrespons uanset lave koncentrationer af lymfo-cytter i blodet.
Før prioritetstidspunktet forelå der dyreforsøg, som viste en reduktion af lym-focyttal ved anvendelse af fingolimod. Man skal fortolke disse dyreforsøg for-sigtigt, fordi modellen, der bruges for multipel sklerose, ikke er det samme som multipel sklerose i mennesker.
75
Han mener ikke, at en EAE-dyremodel kan afgøre, om en bestemt dosis vil have en klinisk effekt hos mennesker. Det så dog ud til, at man fik en effekt på EAE, hvis man havde en reduktion af lymfocyttallet på ca. 70 %.
For mennesker var der på tidspunktet lavet forsøg med nyretransplanterede pa-tienter, hvor man havde set på både enkeltdoser og vedvarende doser i én til flere måneder. De forsøg viste, at doser på 2,5 mg ville give en reduktion af lymfocyttallet på over 70 %. 1,0 mg gav også i nogle af forsøgene en reduktion i nærheden af 70 %, mens 0,5 og 0,25 mg ikke gav reduktion på mere end 50 %, og i øvrigt med en større spredning, som illustrerer, at ikke alle opnåede denne reduktion, der udgjorde gennemsnittet.
Leukocytter er hvide blodlegemer. Lymfocytter er en undergruppe heraf. Tallet er variabelt i mennesker, men ligger mellem 800 og ca. 4400.
Hvis man undersøger det absolutte lymfocyttal, tages der udgangspunkt i den faktiske forskel mellem de to tal, f.eks. 3000 og 1500. Den relative forskel ville da udgøre 50 %. De absolutte tal kan man bruge til at se på nogle af bivirknin-gerne ved behandlingen. Lave lymfocyttal er forbundet med en risiko for at ud-vikle helvedesild. Den relative reduktion bruges til at beskrive behandlingsef-fekten.
Den behandling, der er beskrevet i artiklen af blandt andre Cook fra 1987, ud-gør en bestråling af vævet, det vil sige ikke blot lymfeknuderne. Behandlingen interfererer med DNA-syntesen, hvilket indebærer, at lymfocytterne dør. Man kan ikke sammenligne et fald i lymfocyttallet i denne behandling med en be-handling, som sker som følge af fingolimod, da fingolimod holder lymfocyt-terne tilbage i lymfeknuderne. Artiklen vedrører desuden kronisk progressiv multipel sklerose og ikke attakvis multipel sklerose, det vil sige RRMS, og man kan ikke uden videre overføre behandlingerne mellem de to typer.
Azathioprin er udviklet til behandling af leukæmi. Virkningsmekanismen er, at der sker et celledrab. Det har aldrig været godkendt til behandling af multipel sklerose, og denne type behandling kan heller ikke sammenlignes med behand-lingsmekanismen for fingolimod. Azathioprin reducerer dog lymfocyttallet.
Artiklen af blandt andre Budde fra 2003 lægger han ikke så meget vægt på, da der er tale om et studie med en enkeltdosis. Man kan ikke sammenligne effek-ten ved en enkeltdosis med den effekt, som man opnår over tid med flere doser. Der går et stykke tid, før man har en ”steady state” . Studiet kan derfor alene bruges til at konstatere, at der er en effekt, og at stoffet tilsyneladende kan tåles.
I artiklen af blandt andre Kahan fra 2003 kan man af figur 1 se, at behandlingen sker over 28 dage med flere forskellige doser til patienter, der er nyretransplan-
76
teret. Ved en høj dosis fremgår, at der sker en hurtig reduktion i lymfocyttallet i løbet af fire dage, og at der ved de lavere doser sker en langsommere reduktion, som også sker til et mindre niveau. Der er stor fluktuation i behandlingen ved de lavere doser, hvilket formentlig er udtryk for, at ikke alle patienter har det lymfocyttal, som gennemsnittet reflekterer. De lavere doser viser ikke en reduk-tion på 70 %.
Artiklen fra blandt andre Park fra 2005 kigger både på farmakokinetik og far-makodynamik. Figur 4 er bygget op på lidt samme måde som den førnævnte fra Kahan. De højere doser viser en hurtigere effekt og lavere doser en større fluktuation. Figur 6 viser de absolutte lymfocyttal. Plateauet nås ved ca. 1,0 mg. Af figur 7 fremgår, at hvis man vil have en reduktion på omkring 70 %, kræves der en dosis på ca. 1,7 mg. Spredningen er desuden mindre ved den større dosis på 2,5 mg i forhold til de mindre.
For at være sikker ville fagmanden anvende dosen på 2,5 mg for at få en til-strækkelig effekt. Muligvis ville han også anvende 1,0 mg.
Før prioritetstidspunktet blev EAE-dyremodellen anvendt, og den blev brugt sådan, at hvis man havde et stof, som havde effekt i dyremodellen, så gik man ud fra, at der var en chance for, at det også virkede klinisk. I dag har man en an-den viden, som gør, at man ikke blot lægger en sådan antagelse til grund.
Som neurolog har man ikke kompetencer til at omregne dosis fra dyr til menne-sker. Det er farmakologer, som beskæftiger sig med dette.
Ud fra pressemeddelelsen og præsentationen fra Novartis ville han ikke have en forventning om, at en dosis på 0,5 mg ville være lige så effektiv som en dosis på 1,25 mg. Han ville slet ikke have en forventning om, at en dosis på 0,5 mg ville have en effekt.
Dosen på 0,5 mg er formentlig taget med i fase 3-forsøget, fordi man gerne ville vise en dosisresponskurve. Fase 2-forsøget med 1,25 og 5 mg havde vist nogen-lunde samme effekt. Han ville tro, at myndighederne har opfordret hertil.
På dette tidspunkt var det også etisk forsvarligt at tage en suboptimal dosis på 0,5 mg med i et fase 3-forsøg. Man behandlede på dette tidspunkt også personer med placebo i 2-årige perioder, hvilket man anså som etisk. I dag behandler man ikke i forsøg med placebo-grupper.
I præsentationen fra Novartis fremgår blandt andet en beskrivelse af forvent-ningen af virkningen af fingolimod. De viser resultaterne af et fase 2-forsøg med to doser, 1,25 mg og 5 mg, samt en placebo-gruppe. Doserne var stort set lige effektive. Det fremgår, at 92 % gennemførte studiet, og at der ikke opstod
77
alvorlige bivirkninger, men at der en tendens til, at der er flere bivirkninger ved 5 mg. Det kan også være én af grundene til, at man undlod at anvende denne dosis i fase 3-forsøget.
Baseret på informationerne i præsentationen måtte man gå ud fra, at 0,5 mg skulle testes i fase 3-forsøget. I pressemeddelelsen omtales 5 mg ikke.
Pressemeddelelsen giver flere oplysninger om bivirkningerne, da den ekstra fase på 12 måneder er omtalt her i modsætning til i præsentationen. Pressemed-delelsen indeholder flere oplysninger om sikkerheden, og om hvordan fase 3-forsøget skal foregå, og der er derfor flere oplysninger heri end i præsentatio-nen.
Konklusionen i abstraktet fra Kovarik ændrer ikke på hans opfattelse om, at man ud fra dette ikke kan forvente, at en dosis på 0,5 mg ville være effektiv.
Ved udvikling af et dosisregime forsøger man at finde den rigtige balance mel-lem klinisk effekt og bivirkninger. Hvis der ikke er forskel på bivirkninger og effekt, vil man næsten altid anvende den lave dosis, da man ikke kender lang-tidsbivirkningerne.
Vidne 1 har forklaret blandt andet, at han har været professor i sy-
stemfarmakologi på universitetet i Leiden siden 2012. Fra 1999 til 2013 arbej-dede han hos Pfizer, hvor han blandt andet beskæftigede sig med klinisk far-makologi.
Han har udarbejdet 5 erklæringer med relevans for sagen, og han kan vedstå indholdet af disse.
Fagmanden i denne sag er multidisciplinær. Der er navnlig to relevante funktio-ner. Den ene er en kliniker, som er neurolog, og som har erfaring med behand-ling af patienter med multipel sklerose og andre neurologiske sygdomme. Den anden ville være en farmakolog som ham selv.
Farmakologi er grundlæggende en videnskab om stoffers påvirkning af biologi-ske systemer. Typisk vil det biologiske system være et menneske. En klinisk far-makolog er en person, som studerer denne interaktion i mennesker, hvor der specifikt fokuseres på to ting. Det ene er farmakokinetik, forkortet som PK, som beskæftiger sig med, hvad kroppen gør ved stoffet. Det andet er farmakodyna-mik, forkortet som PD, som beskæftiger sig med, hvad stoffet gør ved kroppen. Det er forholdet mellem disse, der studeres, som også kaldes PK/PD.
78
Han har selv arbejdet med udvikling af op mod flere hundrede stoffer i hans karriere enten direkte eller som konsulent. Han har speciale i translational far-makologi samt klinisk farmakologi.
En farmakolog ville ikke alene kunne vurdere alle relevante spørgsmål i rela-tion til Stridspatentet. Farmakologen vil f.eks. altid forhøre sig hos neurologen omkring det bestemte sygdomsområde, der i denne sag er multipel sklerose.
Review-artiklen af Thomson fra 2006 ville være interessant for ham som far-makolog. Det forklares, at multipel sklerose er en sygdom i centralnervesyste-met, og virkningsmekanismen for FTY720, der er det samme som fingolimod, forklares også.
Det forklares, at stoffet virker ved at redistribuere lymfocytter. Farmakologen ville være særligt interesseret i udsagnet om, at reduktion af lymfocytter i cirku-lation kan anvendes som en biomarkør. En biomarkør er en måleenhed for un-dersøgelse af stoffets PD. Det fremgår også, at data fra sådanne biomarkør-stu-dier ikke er påvirket af sygdomsstatus og derfor kan ekstrapoleres til at inklu-dere patienter med multipel sklerose. Det fortæller ham, at biomarkør-data i alle patienter kan bruges til at vurdere dosis til behandling af f.eks. multipel sk-lerose.
Thomson vurderer også EAE-modellen, og det statueres, at denne er en rele-vant præklinisk model for multipel sklerose. Hvad angår PK statueres, at der er tale om en lineær dosis. Hvis man fordobler dosen, fordobler man dermed eks-poneringen og omvendt. Det fremgår desuden, at stoffet virkede i EAE-model-len ved administration af 0,3 mg pr. kg.
AUC står for ”area under the curve” og er en PK-betegnelse. I denne sag vil der være tale om en kurve, der måler tid. Koncentrationen er typisk blod eller plasma. Det er en måling af samlet eksponering af stoffet over tid.
Review-artiklen fra blandt andre Chiba fra 2006 fokuserer på de farmakologiske mekanismer. Det forklares, at fingolimod er en stimulator af S1P-receptorer. Herved sker der tilbageholdelse af lymfocytter i lymfeknuderne og dermed en reduktion i de cirkulerende lymfocytter. Der fremgår også et review af tidligere dyreforsøg, herunder EAE-modellen. Det konkluderes, at den laveste effektive dosis i EAE-modellen er 0,1 mg pr. kg. om dagen. Man kan ikke udlede, hvad der ville ske, hvis man anvendte en lavere dosis end dette.
Punkt 31 og 32 i Stridspatentansøgningen beskriver forsøg, som er sket i rotter ved anvendelse af EAE-modellen med fingolimod. I sin essens beskrives det, at 4 dosisregimer er blevet testet. Den totale dosis var den samme, nemlig 0,3 mg
79
pr. kg. Den totale dosis blev givet enten hver dag, hver anden dag, hver tredje dag eller én gang om ugen.
Den primære konklusion er, at dosen én gang om ugen gav den samme effekt som dosen én gang om dagen. Hvis man f.eks. administrerer 0,3 mg hver tredje dag, ville det være samme som at give 0,1 mg hver dag. På tidspunktet var dette den laveste effektive dosis, jf. Chiba-artiklen.
Man kan derfor også udlede, at den ugentlige dosis på 0,3 mg kan divideres med 7 og dermed resultere i en daglig dosis på ca. 0,042 mg. Det fortæller os, at man har opdaget, at den laveste effektive dosis i virkeligheden var 0,042 mg om dagen. Det er omkring 60% lavere, altså fra 0,1 til 0,042. Hvis man anvender dette rationale til en menneskelig dosis, hvilket man kan, fordi man ved, at EAE-modellen er relevant, og da PK er lineær, vil man tilsvarende kunne redu-cere den laveste effektive dosis for mennesker med 60 %. Den laveste effektive dosis kendt på prioritetstidspunktet var 1,25 mg. Hvis man anvender rationalet om en reducering på 60 %, ville man komme frem til ca. 0,5 mg.
Fagmanden vil anvende ovenstående rationale. Det er undervisningsstof, som han ville undervise førsteårsstuderende i på universitetet.
Det har aldrig krydset ham, om studierne beskrevet i Stridspatentansøgningens beskrivelse punkt 31 og 32 ikke skulle være udført. Som det er beskrevet, indi-keres det klart, at det er et eksperiment, som er udført.
Beskrivelsen i resuméet i rapporten om Novartis’ EAE-rotteforsøg og resulta-terne heraf svarer til det, som fremgår af beskrivelsen i Stridspatentansøgnin-gen. Det samme gør sig gældende for figur 3-2 og 3-5 i rapporten. Han er enig i, at det fremgår af rapporten, at EAE-modellen inkluderer de kliniske grader 1,2 og 3, og at de kliniske grader ikke er nævnt i Stridspatentansøgningens beskri-velse punkt 31 og 32.
I rapporten er en daglig dosis på 0,042 mg ikke nævnt specifikt, men dog indi-rekte, da 0,3 mg er nævnt som en samlet dosis. Figur 3-2 viser, at den ugentlige dosis forsinker den akutte fase. Figuren inkluderer ikke data for 40 dage.
I PK betyder ”half-life” den tid, som det tager for en koncentration at blive hal-veret. I artiklen af blandt andre Budde fra 2002 fremgår, at half-life for rotter er 12 timer. Hvis man gav 0,3 mg til en rotte, og dividerede med 7, så ville der gå 3,5 dag, før stoffet var ude af rotten.
I artiklen af blandt andre Webb fra 2004 beskrives resultater i en EAE-model, der af forfatterne beskrives som relevant for multipel sklerose. Det konkluderes, at der var en maksimal effekt af reduktion på lymfocytter på omkring 70-80 %.
80
Det fremgår også, at man har fundet en grænseværdi på 70 % som nødvendig for at se en effekt. Man kan udlede, at en 70 % reduktion er nødvendig for at se præklinisk effekt. Der tages nogle forbehold efterfølgende, men det påvirker ikke hans vurdering af, hvad man kan udlede af artiklen. Grænseværdien på 70 % korreleres til mennesker ved, at modellen er relevant for mennesker. Det sker implicit.
Person 9 anfører, at i stedet for at anvende den relative ændring i lymfocyttal, skal man bruge den absolutte model. Person 9 baserer sin argumentation på en arti-kel af Cook fra 1987. Som han forstår det, er denne metode ikke relevant for denne sag. Person 9's forbindelse er forældet, og den er så vidt han ved ikke an-vendt af andre i litteraturen. Spørgsmålet om, hvilken metode, der skal anven-des, er noget, som det vil være mere nærliggende, at en neurolog besvarer.
Forskellen på figur 6 og 7 i artiklen af blandt andre Park fra 2005 er, at figur 6 tager udgangspunkt i det absolutte lymfocyttal, og figur 7 tager udgangspunkt i den procentvise reduktion. Forfatterne af artiklerne foretrækker at anvende fi-gur 7, altså den procentvise reduktion, og han er enig heri. Af figur 7 er det be-mærkelsesværdigt, at variabiliteten falder, jo højere dosen er. Man ønsker en lav grad af variabilitet, da det betyder, at flere patienter vil få effekt af den pågæl-dende behandling. I abstraktet af blandt andre Park omtales artiklen desuden. De sidste linjer i abstraktet omtaler ikke multipel sklerose, men det fremgår af artiklen fra Thomson, at lymfocytter som en biomarkør kan overføres til mul-tipel sklerose.
Fagmanden vil ikke ved at læse pressemeddelelsen på prioritetstidspunktet have en rimelig forventning om, at en dosis på 0,5 mg fingolimod ville være ef-fektiv i behandlingen af RRMS.
Meddelelsen præsenterer resultaterne for doserne 1,25 mg og 5 mg. Man kan udlede at den laveste effektive dosis er 1,25 mg. Den foreliggende data ville un-derstøtte, at en dosis på 0,5 mg ikke ville være effektiv. Han har læst erklærin-gen fra Person 10, og indholdet heraf ændrer ikke på hans opfattelse. Han har flere indvendinger mod indholdet af hendes erklæring, blandt andet er der ikke krav fra de regulatoriske myndigheder om at finde den laveste og sam-tidige effektive dosis, hvilket hun påstår. Hvis der fandtes et sådant krav, ville det også vanskeliggøre udviklingen af et dosisregime betragteligt. Han er desu-den ikke enig i, at man alene ville tage en dosis på 0,5 mg med i forsøg, hvis det var sandsynligt, at dosen havde en effekt.
Der er ingen indikation på, at 0,5 mg ville være ineffektiv i pressemeddelelsen eller i præsentationen. Han er enig i, at det af præsentationen fremgår, at 1,25 mg og 5 mg har næsten samme effekt. Det kan indikere, at der er ramt et dosis-plateau.
81
Der kan være forskellige årsager til at tage en lavere dosis med. Det kan f.eks. være for at få en bedre forståelse af dosisresponsen. Hvis man var sikker på, at en lavere dosis ikke havde effekt, ville det være usandsynligt at tage en sådan dosis med i et fase 3-forsøg, men det kan ske, hvis det sker af hensyn til at få en bedre forståelse af dosisresponsen.
Fagmanden ville være mere interesseret i oplysninger i pressemeddelelsen end dem, som fremgår af præsentationen. Pressemeddelelsen rapporterer oplysnin-ger for en længere periode, og præsentationen giver ikke flere oplysninger end pressemeddelelsen. Referencerne på slide 26 fra FDA indikerer, at der har været diskussioner om at inkludere en dosis på 0,5 mg i tillæg til dosen på 1,25 mg og 5 mg. Man kan ikke se, hvem der foreslår at teste 0,5 mg.
Artiklen fra Webb nævnes ikke i pressemeddelelsen, men det ville også være ret usædvanligt. Artiklen nævnes ligeledes ikke i præsentationen, men det over-rasker ham heller ikke.
Af artiklen af blandt andre Budde fra 2003 er der tale om et lille studie, hvor do-ser på 0,25 til 3,5 mg blev testet i nyretransplanterede patienter. Der blev alene givet en enkelt dosis. Det var alene den højeste dosis, som viste en statistisk sig-nifikant effekt i forhold til placebo-gruppen. Fagmanden ville generelt være mere interesseret i studier med flere doser over tid, specielt når der er tale om en sygdom som multipel sklerose, der er kronisk.
Af artiklen af blandt andre Kahan fra 2003 beskrives, at fingolimod blev testet i området 1,25 mg til 5,0 mg. Det fremgår af figur 1, at de højeste doser, 2,5 mg og 5 mg, gav en vedvarende reduktion i lymfocyttallet. Ud fra dette ville fagman-den konkludere, at doser på over 1,0 mg ville være nødvendigt for at opnå grænseværdien på 70 %. Der tages i figur 1 udgangspunkt i en baseline, hvilket er det samme som i andre studier. Man vil typisk anvende denne metode og ikke sammenligne med placebo, hvilken metode forfatterne også foretrækker. Han ved ikke, hvorfor placebo-gruppen starter over baseline i figur 1. Det er noget, som en neurolog vil kunne svare på.
Man kan ikke inddrage resultaterne i artiklen fra Cook fra 1987, da der her er tale om en behandling med stråling. En farmakolog ville ikke se en relation mel-lem de farmakologiske processer, da fingolimod er en S1P-receptor agonist og således en anden form for behandling.
Skalering fra en dyremodel til mennesker er generelt en svær ting at gøre. I denne sag, hvor der ikke er anden data, som viser noget andet, er det en plausi-bel fremgangsmåde at forvente, at en dosis på 1,25 mg for mennesker vil svare til 0,1 mg pr. kg. i EAE-modellen.
82
For at finde den laveste effektive dosis for rotter, vil man normalt teste flere do-ser. Hvis man har 0,1 mg og vil finde en effektiv dosis under dette, ville man te-ste under dette, hvis der var grund til at tro, at der var en effektiv dosis at finde i intervallet 0,0 til 0,1 mg. I artiklen fra Chiba er der ikke omtalt doser lavere end 0,1 mg pr. kg.
De foreliggende data understøtter, at 0,042 mg er den laveste effektive dosis ba-seret på hans egen beregning. Han har ikke set forsøg, hvor 0,042 mg i form af en daglig dosis er blevet testet på rotter. Generelt vil det ikke være usandsynligt at foretrække forsøg med daglige doser fremfor ugentlige doser, hvis man skal finde den laveste effektive daglige dosis.
Artiklen fra Kovarik fra 2004 beskriver studier i raske testpersoner. Folk vil for-mentlig kalde dette et fase 1-forsøg. Normalt vil et fase 2-forsøg være forsøg i patienter. Abstraktet fra Kovarik fra 2005 beskriver et fase 2-forsøg. Han ville være påpasselig med at konkludere, at der er nået en maksimal dosisrespons ved alene at kigge på to doser. De sidste linjer i abstraktet indeholder en anbefa-ling om at teste lavere doser.
Vidne 3 har forklaret blandt andet, han er professor i neurologi, neuroim-
munologi og immunterapi ved Imperial College London. Han er oprindeligt uddannet i medicin i 1993 og har arbejdet med både medicin og forskning i sin karriere. Han har erfaring med forskning inden for multipel sklerose. Han har publiceret over 100 videnskabelige artikler samt et større antal abstrakter, blandt andet inden for området multipel sklerose.
Han har afgivet én erklæring med relevans for sagen, og han kan vedstå indhol-det heraf. I hans erklæring punkt 5.20 skal ”quarter” rettelig være ”third” . I punkt 7.1.4 skal ”Clear all = 25 results” slettes. I punkt 7.5.3 skal ordet ”half” indsættes mellem ”the” og ”maximal” . I punkt 7.9 skal ordet ”half” indsættes mellem ”a” og ”maximum” .
Fagmanden må efter hans opfattelse forventes at holde sig opdateret i relevante tidsskrifter på området, herunder ”Journal om Neuroimmunology” . Dette er dog ikke den eneste kilde til viden, som fagmanden vil opsøge. Han ville f.eks. også deltage i relevante konferencer mv. Oplysninger om et kommende fase 3-forsøg kan fagmanden f.eks. få fra en præsentation, et interview eller andet. I denne sag ville fagmanden vide hvilke doser, der skulle testes i fase 3-forsøget, da informationerne herom fremgår af pressemeddelelsen.
Det ville være farmakologen, der primært vil fortolke EAE-modellen og komme med forslag til en dosis.
83
Uanset at et stof har vist aktivitet i en EAE-model, betyder det ikke nødvendig-vis, at stoffet har effekt hos mennesker. Han kender flere eksempler på studier, hvor et stof har været aktivt i EAE, men ikke har været effektivt i mennesker. Der er desuden eksempler på, at noget virker i EAE-modellen, men forværrer den pågældende sygdom i mennesker.
Han ville ikke bruge resultaterne fra et EAE-dyreforsøg til at vælge doser, som skal indgå i et fase 3-forsøg. Det gør sig særligt gældende, hvis fase 1 og 2-resul-tater er tilgængelige. EAE-resultater kan være relevant for design af et fase 1-forsøg, og i nogle tilfælde kan det være acceptabelt at gøre det samme i et fase 2-forsøg. Men når resultater fra et menneskestudie er tilgængelige, vil dette være basis for at vælge doser i et fase 3-forsøg.
Resultater fra et fase 2-forsøg vil trumfe resultaterne fra et EAE-dyreforsøg. Det skyldes, at der er forskelle mellem EAE-forsøgene og mennesker, blandt andet er EAE ikke det samme som multipel sklerose i mennesker. På prioritetstids-punktet viste fingolimod effekt i EAE-modellen og i mennesker.
Når der foreligger resultater fra test af fingolimod i patienter med multipel sk-lerose, ville sådan data også trumfe data om de nyretransplanterede patienter. Det er altid fordelagtigt at anvende data fra den samme sygdom, og man skal være påpasselig med at anvende data fra andre sygdomme.
Fagmanden vil generelt være motiveret til at finde den laveste effektive dosis af hensyn til bivirkninger, herunder bivirkninger, som man ikke kender i løbet af et fase 2-studie.
Abstraktet af Kovarik fra 2005 viser, at der er et dosisplateau. Der er således in-gen indikation af en dosisrespons. Fagmanden ville være enig i abstraktets hy-potese om, at en lavere dosis kunne være lige så effektiv som dem, der er testet i fase 2-studiet. Efter abstraktet er ”steady state” for 1,25 mg på 7,3 ng/ml. Af ar-tiklen fra Park fra 2005 fremgår af abstraktet, at ”steady state” for 1 mg er 3,26 ng/ml. Der er således forskelligheder i ”steady state” , når man sammenligner de to studier. Det kan skyldes, at doserne ikke er helt de samme, men uanset dette ville der formentlig stadig være en forskel, da der er tale om forskellige patienter, da man i Park har at gøre med nyretransplanterede patienter.
I Park var der desuden alene 4 eller 5 deltagere i hver gruppe, og for gruppen, der fik 1 mg, var der 5. Der var en større gruppe i Kovarik, hvor det totale antal var 281 patienter. Desuden fik patienterne forskellig behandling, enten 1,25 el-ler 1,0 mg. I Park fik deltagerne fortsat et immunsuppressivt stof samt et ste-roid. Der var ikke en sådan behandling i gang i Kovarik. Endelig er der forskel på, hvornår man har målt koncentrationen af medicinen, hvilket også kan have betydning.
84
Hvis han som fagmand skulle vurdere ”steady state” for patienter med mul-tipel sklerose, ville han tage udgangspunkt i abstraktet fra Kovarik.
Han ved ikke, om figur 6 eller 7 er at foretrække i Park-artiklen. Forfatterne i ar-tiklen foretrækker den procentvise model.
Baseret på pressemeddelelsen fra Novartis ville man som fagmand have en ri-melig forventning om, at 0,5 mg fingolimod i form af en daglig dosis havde en effekt. Det fremgår, at fase 2-studiet havde vist, at behandling med både 1,25 mg og 5 mg var effektivt, hvilke doser var sammenlignelige i effekt.
Der er en interesse i at finde den laveste effektive dosis, fordi en lavere dosis kunne være mere tolerabel og indebære færre risici for bivirkninger. Det frem-går af pressemeddelelsen, at 0,5 mg skal testet i fase 3-studiet, og at man har valgt at tage 5 mg ud.
I dette ligger der for ham som fagmand en klar forventning om, at en dosis på 0,5 mg også måtte forventes effektiv. Informationen om behandlingen i den for-længede fase på 12 måneder, som er beskrevet i pressemeddelelsen, var desu-den af relevans for fagmanden, da multipel sklerose er en livslang sygdom, og også fordi der gives flere oplysninger om bivirkninger. Bivirkningsprofilen var relevant og interessant, uanset at bivirkningerne ikke var alvorlige. Pressemed-delelsen indeholder ikke flere oplysninger om bivirkningerne end præsentatio-nen, da præsentationen er mere detaljeret.
På prioritetstidspunktet viste en dosis med 1,25 mg fingolimod ikke en bivirk-ningsprofil, som var særligt bekymrende. Man ville samtidig på dette tidspunkt være interesseret i en oral behandling.
Af præsentationens slide 26 fremgår ”suggested considering even lower doses” . Hvis det var FDA, som foreslog dette, ville de gøre det for at tilskynde til at finde en lavere dosis, som kan være effektiv, og som kan være mere tolerabel, også med hensyn til bivirkninger. Han mener dog ikke, at det er nærliggende, at FDA har foreslået en dosis, som de ikke fra start troede på var effektiv. Dette ville være uetisk. Man ville i sådan en situation, hvor man troede på, at en så-dan dosis var ineffektiv, reelt foreslå at tage en ekstra placebo-gruppe med i for-søget. Designet af studiet vil derfor være ændret markant ved en sådan metode. Samtidig vil der stadig – uanset at der ikke ville være klinisk effekt – kunne op-stå bivirkninger ved behandlingen.
Det fremgår desuden af slide 26, at der var en enighed om at analysere forsø-gene, der er gjort i transplanterede patienter, inden fase 3-forsøget. Der drøftes specifikt en ”safety database” . Det anførte i parentes, maculaødem, fremhæver
85
formentlig noget, som var den primære bekymring. Det er en øjensygdom, som kan skade synet. Man fremhæver, at man vil lave en analyse af den samlede da-tabase med fokus på sikkerheden af fingolimod. Transplantationsstudierne var derfor fortsat relevante for tolerabilitet og sikkerhed, men ikke for effektivitet, da multipel sklerose er en anden sygdom.
Han tror derfor, at forslaget om at teste 0,5 mg kom, fordi FDA troede på, at denne dosis var effektiv.
I punkt 31-33 i Stridspatentansøgningen ser han ikke eksperimentel data præ-senteret. Der er således ikke data, som kan hjælpe ham til at beregne en relevant dosis til mennesker. Punkt 31 er alene metodisk, og punkt 32 beskriver nogle doser og effekten heraf, men de kan ikke anvendes til at beregne en dosis til mennesker. For at vise effekt med en dosis på 0,5 mg ville det generelt være bedst at præsentere data, hvor der er testet på mennesker med multipel sk-lerose.
I beskrivelsen i Stridspatentansøgningen ser han ikke noget, som viser, at 0,5 mg har en effekt. Præsentationen giver ham mere information og en forvent-ning om, at 0,5 mg ville have en effekt.
Det skyldes, at der i præsentationen refereres til en diskussion med regulatori-ske myndigheder, hvor det fremgår, at 0,5 mg skal testes i fase 3. Dette er i sig selv et bevis på et stærkt engagement i netop denne dosis. Der er en klar indika-tion på, at man troede på, at 0,5 mg ville være effektiv i behandlingen af mul-tipel sklerose. Fagmanden ville derfor også være meget interesseret i udfaldet af et forsøg med denne dosis.
Han er enig i Person 10's udsagn om, at artiklen af blandt andre Budde fra 2002 ikke er relevant, da det er et studie, hvor der alene administreres en enkelt-dosis. Flere doser, som gives over tid, er meget mere brugbare og bør derfor være den primære kilde til information.
Den lilla kurve i Figur 3-2 i rapporten om Novartis’ EAE-rotteforsøg viser ikke en fuldstændig hæmning af tilbagefaldsfasen.
På dagene 17 til 24 og videre til 28 kan man på den lilla kurve se, at der ikke er regression til basislinjen. Rotterne har dermed ikke genvundet fuld neurologisk funktion. Man kan desuden se i den akutte fase, at den lilla kurve er en smule forsinket, omkring 2 dage, i modsætning til kontrolgruppen. Man kan ikke kon-kludere, at alle relevante observationer, som gøres i denne figur, stopper ved dag 28, selvom figuren alene rapporterer indtil dette tidspunkt. Specielt når der er en forsinkelse, kan man ikke udelukke, at der kunne ske et tilbagefald efter dag 28. Rapporten anfører desuden, at tilbagefald i dyrene for en stor andel sker
86
indtil dag 40 i punkt 2.2. Der er altså et vindue fra dag 28 til 40, som ikke er re-flekteret i figur 3-2. Han er enig i, at rotterne ville få raterne 1, 2 eller 3, og at der alene kan gives hele tal.
Den lilla kurve, der reflekterer den ugentlige dosis, viser desuden ikke den samme effekt som den røde linje, der reflekterer den daglige dosis. Den røde kurve er på 0 hele tiden i modsætning til den lilla. I den lilla kurve hæmmes den akutte fase ikke helt, hvilket betyder, at dyrene udviklede samme grad af sygdom som dem, der ikke blev behandlet med fingolimod.
Af artiklen af blandt andre Budde fra 2002 fremgår, at ”half-life” for rotter fingolimod er 12 timer. Baseret på ”AUC infinity” og dette ”half-life” ville en dosis fingolimod i en rotte være ude af dyret efter 3,5 dage. Han er således enig i Person 10's udsagn om dette.
Af figur 1 i artiklen af blandt andre Kahan fra 2003 ser man, at placebo-gruppen konsekvent ligger over basislinjen. Forskellen mellem placebo-gruppen og de øvrige grupper er alene, at de øvrige grupper har modtaget fingolimod. På dag 29 ser man en reduktion på ca. 60 % på gruppen, der modtager 0,5 mg. Det er beregnet fra basislinjen af forfatterne til artiklen. Hvis man tog udgangspunkt i placebo-gruppen, ville procenten stige med 10-20 %, det vil sige em samlet re-duktion på 70-80 %. Der skal sammenlignes med placebo-gruppen, og det er al-tid det, man gør, i kliniske forsøg.
Hvis man laver en sammenligning med placebo-gruppen, vil man i nogle til-fælde opnå et resultat på over 100 %, men matematikken er ikke så enkel. Man ville normalisere og gå ud fra, at alt over 100 % udgør 100 %. På de tre lavere doser er der mere variabilitet, men der er måske også en trend til reduktion mellem dag 12 og 24.
Af artiklen af blandt andre Webb fra 2004 fremgår, at sammenligningen skete i forhold til et ”PLP control vehicle” og dermed ikke en basislinje.
Han ved ikke, om der blevet lavet et fase 1-forsøg med fingolimod. Det ville ikke overraske ham, hvis der ikke var foretaget et sådant forsøg, og at man ba-serede sig på data fra studierne i transplanterede patienter.
Parternes synspunkter
For Novartis er der i det væsentligste procederet i overensstemmelse med
påstandsdokument af 20. januar 2023, hvoraf fremgår blandt andet:
”…
7 STRIDSPATENTET - Patent nr. 1
87
Novartis er indehaver af patentet Patent nr. 1, som har titlen "Titel
Titel" (E827 ). Opfindelsen
ifølge Patent nr. 1 angår anvendelsen af fingolimod til behandling af multipel sklerose med en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod indgivet oralt.
7.1 Stridspatentets beskrivelse
Patent nr. 1 beskriver opfindelsen i patentet som værende følgende (E829 ):
En virkningsmekanisme for fingolimod beskrives tilsvarende i patentan-søgningen (E526):
I afsnit [0016] i patentansøgningen beskrives den foretrukne udførelses-form (E531):
”
Compound A er således fingolimod og den foretrukne udførelsesform heraf er hydrokloridsaltet.
I patentansøgningens afsnit [0023] beskrives de eksisterende behandlings-
former samt behandlingsmålet med opfindelsen i patentet (E531 ):
88
I afsnit [0025] beskrives en yderligere virkningsmekanisme for fingolimod (E532):
I afsnit [0030] beskrives, at effekten af S1P-receptormodulatorer kan de-monstreres i dyr og mennesker. Herefter beskrives i afsnit [0031]-[0032] et dyreforsøg med Lewis rotter og en klinisk forsøgsprotokol i afsnit [0033] (E533). Afsnit [0031]-[0032] svarer til afsnit [0015] og [0016] i det udstedte patent (bilag 38 -E831).
Følgende fremgår om dyreforsøget:
"In vivo: Relapsing Experimental Autoimmune Encephalomye-
litis (EAE)
89
Det fremgår heraf, at Novartis inden indleveringen af patentansøgningen har udført det pågældende rotteforsøg. Afsnit [0032] beskriver således en række forsøgsresultater, hvorefter en relapserende EAE Lewis rottemodel er blevet indgivet compound A (fingolimod), hvilket har blokeret den re-lapserende fase i dyremodellen. Dette fremgår tilsvarende af Novartis' in-terne rapport angående forsøgene (bilag 52/D31), hvor forsøgsresultaterne
baseret på forsøg udført i november 2005 fremgår (E543 ).
Af særlig relevans fremgår det, at effekten af compound A som hydroklo-ridsalt har samme effekt, når forbindelsen indgives i en oral dosis på 0,3 mg hver dag, hver anden dag, hver tredje dag og ugentligt.
Afsnit [0033] beskriver et profetisk klinisk forsøg uden henvisning til for-søgsresultater, hvorefter patienter med RRMS behandles med orale, daglige doser fingolimod på 0,5 mg, 1,25 mg og 2,5 mg (E533):
I beskrivelsen af det profetiske kliniske forsøg i afsnit [0033] fremgår det klart, at der er tale om en "investigation of clinical benefit". Dette er således tydeligvis ikke et udført forsøg i modsætning til rotteforsøget beskrevet i afsnit [0031]-[032]. Afsnit [0033] svarer til afsnit [0017] i det udstedte patent (bilag 38 -E832).
7.2 Patentkravet
Patent nr. 1 har følgende patentkrav (E835):
90
Patent nr. 1 er på nuværende tidspunkt i kraft frem til 25. juni 2027. Der er ned-lagt indsigelser mod patentet ved EPO.
7.3 Krænkelse af Patent nr. 1
Zentiva bestrider ikke at krænke Patent nr. 1.
Retten skal således lægge til grund, at Zentiva krænker Patent nr. 1, hvilket da også er umiddelbart konstaterbart, da Fingolimod "Zentiva" læser direkte på ordlyden af Patent nr. 1's patentkrav:
Den anbefalede dosis for Fingolimod "Zentiva" er 0,5 mg indtaget oralt en
gang dagligt, jf. produktresumeet punkt 4.2 (E868 ).
Det kan på baggrund heraf konstateres, at Fingolimod "Zentiva" opfylder alle træk i Patent nr. 1, krav 1.
8 FAGMANDEN
Novartis og Zentiva har begge fremlagt eksperterklæringer udarbejdet af neurologer specialiseret indenfor behandling af multipel sklerose med erfa-ring inden for udførelse af kliniske forsøg samt farmakologer specialiseret indenfor farmakokinetik ("PK") og farmakodynamik ("PD").
Der synes således at være enighed om, at den relevante fagmanden i rela-tion til Stridspatentet er et team bestående af en neurolog specialiseret in-denfor multipel sklerose med erfaring inden for udførelse af kliniske forsøg samt en farmakolog specialiseret indenfor PK/PD.
9 BEHANDLINGEN AF Patent nr. 1 VED EPO
9.1 Sagsbehandlingen ved Examining Division
Stamansøgningen for Patent nr. 1 er indleveret den 25. juni 2007 med prioritet fra den 27. juni 2006. Den ansøgning, der ledte til Patent nr. 1, er en divisional application indleveret den 16. juli 2015 (E525). Under sagsbehandlingen blev der rejst en række indsigelser mod patentets udstedelse fra EPO's Exa-
91
mining Division. Som svar herpå indleverede Novartis den 18. november 2019 en Main Request (E583), som svarer til det senere godkendte krav i Patent nr. 1. Allerede under sagsbehandlingen ved EPO's Examining Division blev der indleveret en lang række tredjepartobservationer, der fremsatte indven-ding mod patentets udstedelse, bl.a. på grundlag af Novartis' pressemed-delelse af 6. april 2006 vedrørende det kliniske fase-II forsøg for fingolimod, fremlagt som bilag F ("Pressemeddelelsen ", E513) (benævnt D10 i sagen hos EPO).
Den 27. januar 2020 indkaldte EPOs Examining Division til mundtlig hø-ring samt fremsendte deres foreløbige vurdering samt oplæg til diskus-sionspunkter til den mundtlige høring. Af denne skrivelse fremgår bl.a., at der var "no data showing that the compound and dosage that are presently claimed carry out the claimed effect are currently on file." (E621).
På baggrund af den foreløbige vurdering indleverede Novartis den 12. ok-tober 2020 (E629) en redegørelse for bl.a. tilstrækkelig beskrivelse i medfør af EPC artikel 83 og fremlagde i den forbindelse en intern rapport over rot-teforsøgene (bilag 52/D31) beskrevet i patentansøgningen (bilag 4), afsnit [0031]-[0032]. I Novartis' skrivelse af 12. oktober 2020 beskrives tillige det opfinderiske i rotteforsøgene, og hvad der differentierede dette fra den kendte teknik (E672):
"Person 4/Person 3's perspective diverged from other re-searchers. Earlier EAE studies (e.g. D28) typically focused on fingolimod’s effect on the first acute phase - either the drug’s ability to prevent that phase or to bring the attack under control after it started. While some studies also considered later re-
lapses, no study focused on a strategy that bypasses the first acute phase entirely and only studied the later relapse. If Person 4
Person 4 and Person 3 had focused on the first attack like the authors in Webb et al. (D28) and other EAE studies, they too may not have discovered that such low doses had a clinical ef-fect. That shift in perspective appears to underpin the invention
here." (vores understregning)
Ifølge mødereferatet for den mundtlige forhandling ved Examining Divi-sion den 12. november 2020, punkt 3 (bilag 63) indgik D31 i sagsbehandlin-gen. Under den mundtlige forhandling blev der fremlagt et auxiliary request 3 med et nyt krav (bilag 64). Dette krav svarer det udstedte krav i relation til spørgsmålet om tilstrækkelig beskrivelse. Ifølge mødereferatet, punkt 12, anså Examining Division dette krav for at opfylde artikel 83.
92
Den 19. november 2020 afslog EPOs Examining Division at udstede Patent nr. 1 under henvisning til, at opfindelsen ifølge Main Request ikke havde nyhed over for Pressemeddelelsen (E686 og E690):
"16.2 Novelty (Article 54 EPC)
16.2.1 The examining division is of the opinion that the subject matter of claim 1 of the main request lacks novelty over document D10. Document D10 (also labelled as TM1 in the file) is a media release from Novartis and a copy is annexed to this decision.
16.2.2 Claim 1 of the main request reads as follows:
16.2.3 It is the opinion of the examining division that all of these features are directly and unambiguously disclosed in the above-mentioned prior art document D10.
[…]
9.2 Sagsbehandlingen ved TBA
93
Den Dato 1 2020 appellerede Novartis afgørelsen om afslag på udste-delse af Patent nr. 1 til TBA (E701).
Novartis anmodede derudover TBA om at vurdere alle betingelser for ud-stedelse af patentet, således at det ikke var nødvendigt at hjemvise sagen til Examining Division til yderligere behandling.
Den 8. oktober 2021 offentliggjorde TBA en indkaldelse til mundtlig høring
samt deres foreløbige vurdering af patenterbarhedsbetingelserne (E755 ).
TBA vurderede først spørgsmålet om nyhed (E757 ):
"1. Novelty of claim 1 over document D10
1.1 The claimed subject-matter
1.2 Novelty of claim 1 over D10
1.2.1 In the appealed decision, the examining division con-cluded that document D10 (see page 2, first paragraph under the heading "Phase III study program") directly and unambigu-ously disclosed the subject-matter of claim 1 in an enabling manner.
1.2.2 The board, however, notes that D10 does not appear to disclose the therapeutic efficacy of the claimed dosage regimen in the treatment of RR-MS. It follows that document D10 does not appear to anticipate the subject-matter of claim 1."
TBA var således enige med Novartis i, at patentkravet har nyhed overfor Pressemeddelelsen.
94
TBA accepterede herefter Novartis' anmodning om, at TBA ville vurdere samtlige patenterbarhedsbetingelser ved den mundtlige høring i stedet for at hjemvise sagen til fornyet sagsbehandling ved Examining Division.
TBA beskrev herefter, hvilke udestående spørgsmål, som Novartis skulle
forvente ville blive behandlet under den mundtlige høring (E758 ):
"1.3.1 […] Accordingly, the appellant should be prepared to dis-cuss any other outstanding issues in relation to the main re-quest, in particular the following points:
(a) Does the application as filed disclose the suitability of the claimed dosage regimen for the intended use (see points 7.1 to
7.3 of the examining division's communication annexed to the summons to oral proceedings and points 3, 3.1 and 3.2. of the
third party observations dated 22 April 2021)? Or was the suit-ability of the claimed dosage regimen for the intended use oth-erwise known to the skilled person reading the application at the effective date?
(b) Does the subject-matter of claim 1 involve an inventive step starting from the disclosure of document D10 concerning the completed phase II trial (see point 4.1 of the statement setting out the grounds of appeal)?" (vores understregning)
Punkt 7.1-7.3 i Examining Divisions indkaldelse omhandler sufficiency of disclosure eller tilstrækkelig beskrivelse. Det fremgår bl.a. her, at der ikke er data i patentansøgningen (E625).
Den omtalte tredjepartsindvending dateret den 22. april 2021, pkt. 3-3.2, omhandler ligeledes tilstrækkelig beskrivelse. Punkt 3.2, som TBA her refe-rerer til, omhandler en indvending fra en tredjepart om, at rotteforsøgene i
patentansøgningens afsnit [0031]-[0032] er hypotetiske (E738 ).
På baggrund af den foreløbige udtalelse fra TBA indleverede Novartis her-efter brev af 7. januar 2021 (bilag 62 -E763), herunder Vidne 1's erklæring (bilag 46 -E989), artiklen Gijbels (bilag 47 -E293) samt erklæring
fra opfinderne bag forsøget i bilag 52 (bilag 53 -E923 ).
Den 8. februar 2022 traf TBA afgørelse om, at alle betingelserne for patente-
ring af Main Request (kravsættet indleveret den 18. november 2019 -E583 )
var opfyldt (E787).
95
TBA var således enig i med Novartis i, at 1) patentkravet havde nyhed, 2) at opfindelsen i patentet var tilstrækkelig beskrevet, 3) at rotteforsøgene ikke var hypotetiske, men faktisk udførte, og 4) at patentkravet havde op-findelseshøjde.
Sagen blev derfor sendt tilbage til Examining Division med henblik på ud-stedelse af patentet (E790):
"1. The decision under appeal is set aside.
2. The case is remitted to the examining division with the order
to grant a patent on the basis of the single claim of the main re-
quest filed on 18 November 2019 underlying the impugned de-cision and resubmitted with the statement of grounds of appeal, and a description to be adapted thereto." (vores understreg-ning)
TBAs skriftlige begrundelse blev offentliggjort den 3. juni 2022 (E791).
TBA's begrundelse vil ikke blive gennemgået nærmere her, men i stedet i forbindelse med behandlingen af de af Zentiva rejste indsigelser. Det er dog centralt at understrege, at Zentiva reelt ikke har fremdraget noget nyt, som TBA ikke allerede har taget stilling til, jf. nærmere herom nedenfor.
9.2.1 De af TBA afviste tredjepartsindsigelser
TBA traf afgørelse om, at en række tredjepartsindsigelser var fremsat for sent og derfor ikke kunne indgå i afgørelsen.
Novartis har gjort gældende, at TBA alligevel har taget disse tredjepart-sindsigelser i betragtning, hvilket Zentiva har bestridt.
Det fremgår af Artikel 114 EPC, at EPO skal inddrage faktum af egen drift,
og at EPO kan afvise faktum og beviser, der er indleveret for sent (M55 ). I
forhold til Rules of Procedure of the Boards of Appeal gældende fra 1. ja-nuar 2020 ("RPBA ") fremgår følgende af artikel 13(1) (M62):
"(1) Any amendment to a party's appeal case after it has filed its grounds of appeal or reply is subject to the party's justification for its amendment and may be admitted only at the discretion of the Board.
Article 12, paragraphs 4 to 6, shall apply mutatis mutandis.
96
The party shall provide reasons for submitting the amendment at this stage of the appeal proceedings.
The Board shall exercise its discretion in view of, inter alia, the current state of the proceedings, the suitability of the amend-ment to resolve the issues which were admissibly raised by an-other party in the appeal proceedings or which were raised by the Board, whether the amendment is detrimental to procedural economy, and, in the case of an amendment to a patent applica-tion or patent, whether the party has demonstrated that any such amendment, prima facie, overcomes the issues raised by another party in the appeal proceedings or by the Board and does not give rise to new objections."
Artikel 12(6) har følgende ordlyd (M62):
"(6) The Board shall not admit requests, facts, objections or evi-
dence which were not admitted in the proceedings leading to the decision under appeal, unless the decision not to admit them suffered from an error in the use of discretion or unless the circumstances of the appeal case justify their admittance.
The Board shall not admit requests, facts, objections or evidence
which should have been submitted, or which were no longer maintained, in the proceedings leading to the decision under appeal, unless the circumstances of the appeal case justify their admittance.” (vores understregning)
Det følger heraf, at selv i situationer, hvor en tredjepartsindvending er ind-leveret for sent, kan TBA tillade indvendingen alligevel. Ovenstående gæl-der dog kun for tredjepartsindvendinger, der er indleveret forud for ind-kaldelsen til mundtlig høring.
Som gennemgået ovenfor i afsnit 9.2, henviste TBA i sin indkaldelse til den mundtlige høring til en tredjepartsindvending af 22. april 2022 (E756):
"Documents and evidence
V. The board adheres to the following numbering of docu-ments:
[…]
97
(c) D39 filed as "D38" by an anonymous third-party with its let-ter dated 22 April 2021 (see footer of this letter)
[…]
(a) Does the application as filed disclose the suitability of the claimed dosage regimen for the intended use (see points 7-1 to 7.3 of the examining division's communication annexed to the summons to oral proceedings and points 3, 3.1 and 3.2. of the
third party observations dated 22 April 2021)? […]"
Den omtalte tredjepartsindvending af 22. april 2021 er ligeledes omtalt i TBAs endelige afgørelse, hvor den afvises som værende for sent indleveret (den pågældende tredjepartsindsigelse er dateret den 22. april 2021, men modtaget af EPO den 27. april 2021) (E799):
"3. Admittance of the third-party observations received on 27 April 2021, 2 November 2021, 17 November 2021, 9 December 2021, 23 December 2021 and 18 January 2022 within the mean-ing of Article 115 EPC
3.1 All of these submissions have been received after the filing of the statement of grounds of appeal.
3.2 With this statement, the appellant had requested as the main request that the decision under appeal be set aside and that a patent be granted on the basis of the single claim of the main re-quest underlying the impugned decision.
3.3 The board notes that this claim request had already been filed on 18 November 2019, i.e. almost one year before oral pro-ceedings took place before the examining division.
3.4 In view of the foregoing, the board considers that the third-party observations received on 27 April 2021, 2 November 2021, 17 November 2021, 9 December 2021, 23 December 2021 and 18 January 2022 could and should have been filed during the ex-amination proceedings. As a consequence, the board decided not to take these observations into account."
På dette tidspunkt havde TBA imidlertid allerede forholdt sig til i hvert fald indvendingen af 22. april 2021, og specifikt refereret til dens indhold.
98
På baggrund heraf gør Novartis gældende, at samtlige tredjepartsindven-dinger er blevet vurderet af TBA. Det følger eksplicit af EPC, artikel 114, at EPO har en forpligtelse til selv at oplyse sagens faktiske omstændigheder. Såfremt TBA bliver opmærksom på faktiske forhold, der er af relevans for sagen, er TBA således forpligtet til at inddrage disse. For at foretage en vur-dering af, om en tredjepartsindvending kan tillades, hvilket der er hjemmel til i RPBA, er TBA nødt til at læse og forholde sig til disses indhold. Derud-over blev indvendingens materie indgående behandlet i Novartis' brev af 7. januar 2021 (E763), som TBA tillod inddraget.
På baggrund af dette må det være klart, at TBA har vurderet indkomne tredjepartsindvendinger og andre dokumenters potentielle betydning for sagen inden afgørelse om evt. afvisning. Manglende inddragelse af et rele-vant modhold vil være i modstrid med principper om procesøkonomi, idet et sådant dokument ville blive inddraget i en indsigelsessag.
9.3 Sagsbehandlingen ved Examining Division efter hjemvisning
Efter offentliggørelsen af TBAs skriftlige begrundelse af 3. juni 2022 påbe-gyndte Examining Division officielt den videre sagsbehandling til udste-delse af Patent nr. 1.
TBA havde påbudt Examining Division at udstede Patent nr. 1, men først efter at Examining Division havde tilpasset patentbeskrivelsen.
Fra den 3. juni 2022 til den 18. august 2022 pågik sagsbehandling ved Exa-mining Division. Den 18. august 2022 udstedte Examining Division såkaldt
intention to grant, hvoraf fremgik følgende (E820 ):
"1.3 Observations by third parties
The third-party observations received on6th November 2017,
8th May 2018, 29th November 2018, 31st July 2019, 14th Au-gust 2019, 5th September 2019, 29th November 2019,14th Janu-ary 2020,12th August 2020, 28th October 2020, 3rd November 2020, 27th April 2021, 2nd November 2021,17th November 2021, 9th December 2021, 23rd December 2021,18th January 2022,14th June 2022, 22nd June 2022; 28th July 2022; 29th July 2022 were examined but found not to be relevant." (vores un-
derstregning)
Af disse tredjepartsindvendinger omhandler 17 alene patenterbarheden af patentkravet. To af tredjepartsindvendingerne omhandler, at patentet i midlertidige forbudssager i Holland og Frankrig er fundet ugyldigt (inden udstedelsen) og én tredjepartsindvending omhandler Novartis' adfærd i
99
forbindelse med patenteringen, som Novartis (uretmæssigt) klandres for. Tredjepartsindvendingen af 14. juni 2022 omhandler både manglende op-fyldelse af patenterbarhedsbetingelserne for patentkravet og beskrivelsens manglende overensstemmelse med det godkendte kravsæt.
Novartis har i denne sag gjort gældende, at Examining Division har vurde-ret samtlige af disse tredjepartsindsigelser, eftersom dette fremgår eksplicit af intention to grant. Zentiva har bestridt dette, idet Examining Division er bundet af TBAs afgørelse i forhold til patenterbarheden af patentkravet.
Novartis er enig med Zentiva i, at Examining Division ikke burde have vurderet de tredjepartsindvendinger, der omhandler ugyldigheden af det af TBA godkendte patentkrav.
Henset til EPOs Examining Divisions lange sagsbehandlingstid mellem TBAs skriftlige afgørelse og udstedelsen af Intention to Grant sammenholdt med tilkendegivelsen i Examining Divisions intention to grant må det imid-lertid lægges til grund, at EPO faktisk foretog en vurdering af patenterbar-hedsbetingelserne på baggrund af de oplistede tredjepartsindvendinger.
Zentiva har endda selv gjort dette gældende i forbindelse med delhoved-forhandlingen om retlig interesse ved Sø- og Handelsretten, hvor Zentiva anførte følgende (Zentivas påstandsdokument og sammenfattende proces-skrift af 25. maj 2022, side 15 -E195):
"Novartis anfører, at TBAs afgørelse er ”endelig og bindende” , hvilket til dels er korrekt. Men afgørelsen er dog kun bindende for EPOs Examining Division, så længe sagens faktum forbliver uændret (jf. EPK Artikel 111(2)):
” If the Board of Appeal remits the case for further prosecution to the department whose decision was appealed, that department shall be bound by the ratio decidendi of the Board of Appeal, in so far as the
facts are the same. If the decision under appeal was taken by the Re-ceiving Section, the Examining Division shall also be bound by the ra-tio decidendi of the Board of Appeal.” [Understreget].
Hvis faktum ændrer sig, eksempelvis fordi EPOs Examining Di-vision bliver opmærksom på ny prior art eller andre forhold af relevans for patenterbarheden, så vil Examining Division ikke være bundet af TBAs afgørelse. Dette kan eksempelvis skyldes en tredjepartsindvending (jf. EPK Artikel 115), som kan frem-sættes på et hvilket som helst tidspunkt frem til patentet er meddelt.
100
Disse forhold medfører alle en risiko for, at den formelle udste-delse af ’Patent nr. 1-ansøgningen kan blive udsat, eller endda at paten-tet aldrig bliver udstedt."
Det er således klart, at Zentiva i hvert fald tidligere har været af den opfat-telse, at EPOs Examining Division kunne tage højde for indleverede tredje-partsindvendinger. Nu passer det tilsyneladende Zentiva bedre at indtage det modsatte standpunkt.
Novartis gør på baggrund heraf gældende, at selvom EPOs Examining Di-vision ikke burde have vurderet den store mængde tredjepartsindsigelser,
må det lægges til grund på baggrund af intention to grant, at Examining Division faktisk har foretaget en sådan vurdering.
9.4 Sammenfattende om sagsbehandlingen ved TBA og Examining Divi-sion set i forhold til Zentivas anbringender
Sammenfattende gør Novartis gældende, at TBA har vurderet og afvist Zentivas indsigelse om, at rotteforsøgene i patentansøgningens afsnit [0031]-[0032] er hypotetiske.
TBA har eksplicit henvist til dette anbringende i sin foreløbige vurdering af sagen, og ikke inddraget spørgsmålet i sin skriftlige begrundelse. Indven-dingen er således klart afvist af TBA.
Novartis bemærker herudover, at resultaterne fra rotteforsøgene har været en del af sagsbehandlingen ved både Examining Division og TBA, idet re-sultaterne samt dokumentation for forsøgets udførelse (bilag 52) blev indle-veret til EPO den 12. oktober 2020 (bilag 54) og erklæring fra en af opfin-derne (bilag 53) blev indleveret til TBA med brev af 7. januar 2022 (bilag 62).
Derudover gør Novartis gældende, at selvom Novartis' præsentation frem-lagt som bilag G ("Præsentationen ") er indleveret sent under sagsbehand-lingen ved TBA, så har TBA inddraget dokumentet i sin vurdering. TBA er nødt til at undersøge samtlige tredjepartsindvendinger for at vurdere deres relevans, og for at overveje om de kan tillades inddraget på trods af den sene fremlæggelse.
TBAs fravalg af at inddrage Præsentationen, bilag G, efter EPC, artikel 114, er således udtryk for, at dette ikke er et afgørende nyt modhold, som Zen-tiva giver udtryk for. Zentivas udlægning, hvorefter "Stridspatentet helt
101
åbenbart ikke opfylder patenterbarhedsbetingelserne", er således ikke kor-rekt. I så fald ville TBA ikke have godkendt patentet til udstedelse.
10 STRIDSPATENTET HAR NYHED
Novartis gør overordnet gældende, at Stridspatentet, Patent nr. 1, har nyhed. TBA har grundigt efterprøvet Examining Divisions afgørelse i forhold til dette spørgsmål, og har anerkendt nyhed.
Under henvisning til Examining Divisions forkerte afgørelse skal Novartis kort bemærke følgende om nyhedsspørgsmålet.
10.1 Fortolkning af Stridspatentets krav
Stridspatentets patentkrav er et anvendelsesbegrænset produktkrav efter EPC, artikel 54(5) (M43), hvori fingolimod anvendes til behandling af attak-vis multipel sklerose. Det nye og patenterbare aspekt ved et sådant krav er selve den angivne behandling / den opnåede terapeutiske effekt.
Det angives i kravet, at fingolimod indgives i en daglig, oral dosis på 0,5 mg. Patentkravet beskriver en behandling af attakvis multipel sklerose.
Det er denne anvendelsesbestemte begrænsning i anvendelsen af fingoli-mod, der er grundlaget for patentkravet. Derudover skal øvrige tekniske træk tillige være opfyldt, herunder den terapeutiske effekt i forhold til disse træk. Et forslag til en behandling, der opfylder de øvrige tekniske træk i patentkravet, er ikke en klar og utvetydig beskrivelse af en behand-ling, jf. EPOs praksis (medtaget i Novartis' materialesamling).
10.2 Nyhed i nærværende sag
Zentiva har i nærværende sag tidligere gjort gældende, at Patent nr. 1 mangler nyhed overfor Præsentationen (nu opgivet af Zentiva).
Novartis bestrider, at Patent nr. 1 mangler nyhed.
Det fremgår eksplicit af TBAs afgørelse, jf. bilag 30, hvor TBA omgør EPOs Examining Divisions afgørelse, at en beskrivelse af dosen 0,5 mg fingoli-mod uden specifikke resultater herfor ikke fratager patentet nyhed. TBA har således eksplicit taget stilling til, om Zentivas argumentation er korrekt. TBA har afvist argumentationen.
Nyhedsprøven består i en vurdering af, om der er en klar og utvetydig be-skrivelse af samtlige tekniske træk i patentet. Som redegjort for ovenfor, må
102
der ikke være tvivl om, hvorvidt et teknisk træk er opfyldt. Såfremt der fo-religger en "tvivl" ("doubts"), foreligger der ikke en klar og entydig beskri-velse af patentets træk.
Det er ubestridt, at hverken Pressemeddelelsen eller Præsentationen beskri-ver en egentlig behandling med dosen 0,5 mg fingolimod (patentkravet).
Pressemeddelelsen indeholder resultater fra det overståede kliniske fase-II forsøg, men beskriver ikke en terapeutisk effekt for en daglig, oral dosis på 0,5 mg fingolimod. Den daglige, orale dosis på 0,5 mg fingolimod er dog beskrevet i kontekst af det kliniske forsøg. TBA har (korrekt) anerkendt nyhed for patentkravet overfor Pressemeddelelsen.
Præsentationen indeholder alene en omtale af foreløbige resultater opnået i
det kliniske fase II-forsøg for doserne 1,25 mg og 5 mg efter 6 måneder. Derudover er den terapeutiske effekt for dosen 0,5 mg fingolimod ligeledes ikke beskrevet, da 0,5 mg fingolimod aldrig var blevet afprøvet til behand-ling af attakvis MS på dette tidspunkt.
På den baggrund må det lægges til grund, at Patent nr. 1, i overensstemmelse med TBAs praksis, har nyhed. Der er ikke en direkte og utvetydig beskri-velse af den terapeutiske effekt for dosen 0,5 mg fingolimod, jf. også TBAs argumentation herom.
EPOs Examining Division vurderede, at Pressemeddelelsen var enabling for fagmanden i forhold til, at en daglig, oral dosis på 0,5 mg fingolimod ville være lige så effektiv, som doserne 1,25 mg og 5 mg fingolimod, jf. bi-lag 5, pkt. 16.2.7 og 16.2.11 (E687 og E690). Dette er imidlertid baseret på en fejlagtig juridisk nyhedsanalyse. Det er netop årsagen til, at TBA omgør Examining Divisions afgørelse vedrørende nyhed (allerede i den foreløbige vurdering).
Dette skyldes, at kravet om enablement, anvendt af Examining Division, re-laterer sig til, om fagmanden kan udøve et modhold. Et modhold, der ikke kan udøves af fagmanden, er ikke et egnet modhold, og kan derfor ikke fra-tage et patent hverken nyhed eller opfindelseshøjde.
Examining Division burde have foretaget nyhedsanalysen på følgende måde:
1) Er der en klar og utvetydig beskrivelse af samtlige tekniske træk i patent-kravet; og
2) Hvis ja, kan modholdet udøves af fagmanden (er modholdet enabling for fagmanden).
103
Spørgsmålet om enablement er således en vurdering af, om modholdet gi-ver fagmanden den relevante viden til at udøve den tekniske information indeholdt i modholdet. Denne vurdering er imidlertid kun relevant, hvis der faktisk er en klar og utvetydig beskrivelse af samtlige tekniske træk, herunder en klar og utvetydig beskrivelse af en daglig, oral virksom be-
handling med 0,5 mg fingolimod. Dette forholdt Examining Division sig imidlertid ikke til, jf. også Novartis' appel (E704).
11 STRIDSPATENTET HAR TILSTRÆKKELIG BESKRIVELSE
11.1 Den processuelle baggrund for Zentivas nye anbringende
Zentiva har på intet tidspunkt i nærværende sag gjort gældende, at Patent nr. 1 er utilstrækkelig beskrevet.
På baggrund af Zentivas replik, der bl.a. omhandlede manglende plausibi-litet i forhold til vurderingen af opfindelseshøjde, fremsatte Novartis føl-gende tre processuelle opfordringer for at skabe klarhed om sagen og få mulighed for at forholde sig til Zentivas argumentation i sagen:
"Novartis opfordrer (3) Zentiva til at oplyse, om det efter de nu fremlagte bilag fastholdes, at rotteforsøget i patentansøgningen (bilag 4), afsnit [0031]-[0032], er hypotetiske forsøg, der ikke er udført inden indleveringsdagen.
Novartis opfordrer (4) Zentiva til at oplyse, om de agter at føre Dr. Person 10 og/eller professor Vidne 3 som vid-ner under hovedforhandlingen.
Novartis opfordrer (5) Zentiva til at oplyse, om Zentiva vil gøre gældende under nærværende forbudssag, at Patent nr. 1 er ugyldigt som følge af utilstrækkelig beskrivelse, jf. EPC artikel 83. Det bemærkes, at dette synspunkt ikke er gjort gældende som en selvstændig indsigelse i duplikken."
Novartis anmodede Zentiva om at besvare opfordringen senest den 21. de-cember 2022.
Zentiva besvarede ikke opfordringerne inden denne dato.
Den 9. januar 2023 indleverede Zentiva et processkrift ad Novartis' opfor-dring (3), idet Zentiva fastholdt, at de i sagen omhandlede rotteforsøg er hypotetiske.
104
I forbindelse med udarbejdelse af den fælles tidsplan blev der skabt klar-hed omkring antallet af Zentivas vidner, således at Novartis' opfordring (4) også blev besvaret.
Novartis' opfordring (5) blev ikke besvaret.
Ved indleveringen af det sammenfattende processkrift af 20. januar 2023 har Zentiva nu frafaldet sit ene hovedanbringende (manglende nyhed) og gør nu i stedet gældende (som et helt nyt anbringende), at Patent nr. 1 lider af en utilstrækkelig beskrivelse.
11.2 Zentivas urigtige faktuelle udlægning af sagen
Zentiva har i sit sammenfattende processkrift, side 5, anført, at Novartis' rotteforsøg ikke indgik i sagsbehandlingen ved TBA. Dette er forkert. Novartis skrev i sit processkrift af 14. december 2022 følgende (E229):
"I forhold til rotteforsøget beskrevet i patentansøgningens afsnit [0031]-[0032] er dette forsøg udført forud for prioritetstidspunk-tet og er en del af grundlaget for opfindelsen i Stridspatentet.
Novartis henviser til D31 samt D42. Dokumentet D31 (bilag 52 )
er udarbejdet i 2009 i forbindelse med en artikel, som forfat-
terne til D31 var i færd med at udgive, jf. D42 (bilag 53). D31 blev indgivet til EPOs Examining Division den 12. oktober 2020 ( bilag 54 ). Novartis henviser til bilag 54, særligt afsnit VII, i for- hold til dette." (vores understregning)
D31, Novartis' rotteforsøg, som Zentiva hævder ikke indgik i sagsbehand-lingen ved TBA, blev altså indleveret til EPOs Examining Division den 12. oktober 2020, jf. bilag 54 (E632). At det herefter indgik i behandlingen ved Examining Division fremgår af mødereferatet af 12. november 2022, punkt 3, jf. bilag 63. Også dette referat skal TBA ifølge RPBA, artikel 12(1)a tage hensyn til.
"Rules of proceedings of BoA:
Article 12
Basis of appeal proceedings
(1) Appeal proceedings shall be based on
105
(a) the decision under appeal and minutes of any oral proceed-ings before the department having issued that decision;" (vores undestregning)
Som nævnt ovenfor i afsnit 9.1 anså Examining Division et krav svarende til det udstedte krav for at opfylde artikel 83.
Som beskrevet i afsnit 11.3, indgik Novartis' rotteforsøg ligeledes i sagsbe-handlingen ved TBA.
TBA anførte i sin foreløbige vurdering af 8. oktober 2021, at Novartis skulle forberede sig på at drøfte bl.a. spørgsmålet om tilstrækkelig beskrivelse og henviste her til tredjepartsindvending af 22. april 2021, afsnit 3.2 (se TBAs henvisning -E758 -759). Tredjepartsindvendingen af 22. april 2021, afsnit 3.2, har følgende overskrift (E739):
"3.2 Application does not contain results or novel data, but only hy-pothetical examples "
I afsnittet beskrives bl.a. - fuldstændig som Zentiva gør gældende i denne sag - at rotteforsøgene er hypotetiske med henvisning til D31, altså Novar-tis' rotteforsøg (E739). Til besvarelsen af denne indvending samt TBAs fore-løbige vurdering indleverede Novartis herefter brev af 7. januar 2022 E763).
Novartis' brev af 7. januar 2022 omhandler netop tilstrækkelig beskrivelse. Her fremgår bl.a. følgende (E779):
Novartis' brev af 7. januar 2022 henviser således direkte til figur 3-2 i den tidligere indleverede forsøgsrapport.
106
Derudover fremgår følgende af Novartis' brev (E767 ):
"D42 is a direct reply to the allegations raised by a third party in the observations dated April 22, 2021 (see page 10) that the ani-mal examples “were merely hypothetical ones which had yet to be put into practice” . "
Herefter følger i afsnit 3.2.2 af Novartis' brev af 7. januar 2022 (E769), hvor bl.a. følgende fremgår:
"The third party further argued in point 3.2 that the examples were "purely hypothetical ", including even the animal experi-ments. This allegation, however, is not correct as shown by D31 (Novartis experimental report). As derivable from page 22 of D31, all relevant experiments (in particular the experiments re-
lating to Figures 32 to 3-6) were documented onNovember 15,
2005, i.e. they were carried out well before the priority date.
This is further confirmed by document D42 filed herewith, cf.
para. 2 of D42:
"Exhibit 2057 is an internal report I prepared with my co-inventor Person 4, plus two other scientists - Person 5 and Person 6. While prepared in 2009, the report summarizes our experimental reports from late 2005, as reflected in the chart on page 22. That chart shows the November 2005 dates for the experiments Person 4 and I performed that underlie the 'Patent nr. 5." "
Dette udsnit af tekst fra Novartis brev af 7. januar 2022 dokumenterer utvivlsomt, at Novartis' forsøgsrapport var en del af TBAs sagsbehandling
og endda en central del af sagsbehandlingen. Det er desuden med dette
brev, at professor Vidne 1's første erklæring (E989 ) blev fremlagt,
som sammen med de øvrige beviser overbeviste TBA om, at patentet opfyl-der betingelsen om tilstrækkelig beskrivelse.
Brevet blev endvidere tilladt i TBAs afgørelse, jf. følgende fra TBAs afgø-relse (E797):
"XII. The appellant's final requests relevant to the present deci-sion were as follows.
The appellant requested that the decision under appeal be set aside and that the case be remitted to the examining division with an order to grant a patent on the basis of the single claim
107
of the main request underlying the impugned decision and a corresponding description of 15 pages filed on 7 January 2022.
The appellant further requested that
(a) appellant's submissions dated 7 January 2022 and docu-ments D43 and D44 filed therewith be admitted into the pro-
ceedings,
(b) the third-party observations filed on 27 April 2021, 2 No-vember 2021, 17 November 2021, 9 December 2021 and 23 De-cember 2021 not be admitted into the proceedings.
[…]
2.2 In accordance with Article 13(2) RPBA 2020, such an amend-ment to the appellant's appeal case shall, in principle, not be taken into account unless there are exceptional circumstances, which have been justified with cogent reasons by the appellant.
2.3 The appellant argued that documents D43 and D44 and its submissions dated 7 January 2022 had been filed to resolve the issue of plausibility of the claimed medical use which had been raised by the board for the first time in its communication dated 8 October 2021.
2.4 The board accepts the appellant's arguments as cogent rea-sons justifying exceptional circumstances within the meaning of Article 13(2) RPBA 2020. As a consequence, the board decided to admit documents D43, D44 and the appellant's submissions dated 7 January 2022 into the proceedings." (vores understreg-ning)
Det fremgår således direkte af ordlyden af citatet, at Novartis' brev af 7. ja-nuar 2022 tillades. D43 er Vidne 1's erklæring, denne sags bilag 46, og D44 er artikel forfattet af Gijbels, denne sags bilag 47.
Det er et faktum, at Novartis' forsøgsrapport indgik i TBAs sagsbehand-ling.
11.3 Zentivas anbringender vedrørende rotteforsøg og forslag om klini-ske forsøg
Det gøres dernæst gældende, at rotteforsøgene ikke er hypotetiske. Det fremgår eksplicit af beskrivelsen i patentansøgningen (og det udstedte pa-
108
tent), at rotteforsøget er udført (forsøgsresultaterne beskrives). Novartis har derudover dokumenteret dette med den interne forsøgsrapport, bilag 52, hvori forsøgsdataene er beskrevet (E543), samt ved en erklæring fra en af opfinderne (bilag 53) (E923). Datoen for det relevante forsøg er dem 15. november 2005.
TBA har desuden specifikt taget stilling til netop denne indsigelse, da TBA i sin indkaldelse til mundtlig forhandling specifikt henviser til tredjepart-sindsigelsen af 22. april 2021, pkt. 3.2 (E758 -E759), der omhandler postula-tet om, at rotteforsøgene er hypotetiske (E739), jf. herom ovenfor i afsnit 9.2.1. Novartis indleverede herefter brev af 7. januar 2022 (bilag 62) med bi-lag, herunder erklæringen fra opfinderen om rotteforsøget (bilag 53) og professor Vidne 1's erklæring (bilag 46), der også omhandler rottefor-søgene.
Brevet af 7. januar 2021 forholder sig specifikt til den af Zentiva fremførte indsigelse om, at rotteforsøgene er hypotetiske. TBA inddrager dette brev og de indleverede dokumenter i sin sagsbehandling, jf. TBAs afgørelse (E798). I brevet af 7. januar 2022 gengives udtrykkeligt figur 3-2 fra bilag 52, jf. nærmere nedenfor.
Allerede på dette grundlag må Zentivas argumentation afvises.
Zentiva gør dernæst gældende, at patentansøgningens afsnit [0031]-[0032] er uforenelig med forsøgsrapporten (bilag 52). Dette standpunkt må undre og er udtryk for en urigtig opfattelse af de forsøg, der ligger til grund for en opfindelse, og hvordan de refereres i en patentansøgning. Det er klart, at der ofte i patentansøgninger vil være tale om en sammenskrevet gengivelse af indholdet af underbyggende forsøg. Man kan ikke gengive en fuldstæn-dig forsøgsrapport i en patentansøgning.
11.3.1 Forsøgsrapporten stemmer overens med patentansøgningen
Til belysning af den af sagsøgte gjorte indsigelse fremlægges hermed er-
klæring af Dato 12 2023 fra professor Vidne 1 (bilag 65 ). Pro-
fessor Vidne 1's CV (som ved en fejl ikke er fremlagt tidligere) fremlægges som bilag 46.1. Forsøgsrapporten, bilag 52, er udarbejdet på baggrund af en række forsøg, der, som det fremgår af oversigten på side 22 (E564), strækker sig over en tidsmæssig periode fra 19. april 2000 - 14. juni 2007. Forsøgsrapporten, bilag 52, figur 3-2, beskriver resultaterne fra forsøg udført inden prioritetsdagen, jf. skemaet side 22, og angiver følgende (E556):
109
Det ses her, at de pågældende Lewis rats har modtaget behandling fra dag 0. Det kan ses, at rotterne i kontrolgruppen (markeret med udfyldt firkant) på dag 9 begynder at udvikle kliniske symptomer, og på dag 11 er rotterne i den akutte fase (første attak). På dag 14 aflives en række af rotterne (de akutte rotter), hvilket er angivet ved, at der sker "casting". På dag 14-16 af-
tager de kliniske symptomer og på dag 16 har rotterne enclinical grade på
under 1, altså har rotterne på dette tidspunkt ikke længere (gennemsnitligt) klinisk evaluerbare symptomer, jf. herom nedenfor. På dag 26 har kontrol-
gruppen et tilbagefald, idetclinical grade stiger til over 1, hvorefter rotterne
aflives (markeret med "casting").
Dette stemmer fuldstændig overens med rotteforsøget beskrevet i paten-tansøgningen, hvor rotterne er beskrevet til at have akut sygdom inden 11 dage, hvorefter rotterne oplever en næsten fuldstændig bedring på dag 16 og et tilbagefald på dag 26, hvorefter rotterne aflives, jf. patentansøgnin-gens afsnit [0031] (E533).
I forhold til forsøgsrapportens beskrivelse af resultaterne med behandling af 0,3 mg/kg fingolimod indgivet til rotterne en gang om ugen stemmer dette også overens med patentansøgningen. Det fremgår således af figur 3-2, at rotterne behandlet med 0,3 mg/kg fingolimod på dag 0, 6 og 13 (en gang om ugen) ikke har et tilbagefald i perioden dag 22 - 28.
At forsøgene beskrevet i forsøgsrapporten ligger til grund for patentansøg-ningen, kan også ses af det forhold, at konklusionen i bilag 52, stemmer overens med konklusionen af forsøgene beskrevet i patentansøgningen, jf. bilag 52, side 6, 2. afsnit, linje 5-7:
110
Dette understøttes endvidere af figur 3-5 og teksten hertil, der omhandler angiogenese, og afspejler beskrivelsen af fingolimods effekt på angiogenese som beskrevet i patentansøgningen (E558):
Samt de sidste fire linjer på side 16 (E558):
Zentiva har i processkrift af 9. januar 2023 anført, at indholdet af afsnit 2.1
og 2.2 vedrørende henholdsvisAcute EAE og Chronic relapsing EAE ikke
stemmer overens med beskrivelsen af rotteforsøgene i patentansøgningen. Dette er ikke korrekt.
Afsnit 2.1 i forsøgsrapporten omhandler en akut EAE-model. Denne model har ikke en tilbagefaldsfase (deraf navnet). Det fremgår af afsnit 2.1, hvor-dan "[f]emale Lewis rats" induceres med sygdom. Dette stemmer overens med beskrivelsen i patentansøgningens afsnit [0031].
For den kroniske EAE-model fremgår det, at sygdom induceres i"female,
Lewis rats" ved en "emulsion of guinea pig spinal cord in complete Freund's adju-vant". Dette stemmer overens med patentansøgningens afsnit [0031]. Den kroniske EAE-model har et tilbagefald indenfor de første 40 dage. Dette stemmer overens med patentansøgningens beskrivelse, hvorefter der er et tilbagefald ved dag 26. Det stemmer tilsvarende overens med figur 3-2. Derudover fremgår det, at den kroniske model er indgivet behandling "with the test compound started on day 16 (after first disease bout) and continued until day 31, unless stated otherwise” . I figur 3-2 er en anden behandling netop be-skrevet, da det fremgår, at behandlingen indgives i hele perioden, særligt for dosen 0,3 mg/kg indgivet på dag 0, dag 6 og dag 13. Beskrivelsen af, hvornår den kroniske EAEmodel har en forbedring efter første attak (dag 16) stemmer ligeledes overens med både figur 3-2 og
patentansøgningen, afsnit [0031].
Derudover fremgår det af både afsnit 2.1 og 2.2 i bilag 52, at rotterne evalu-eres på baggrund af clinical grades 1, 2 og 3, hvor 1 er loss of tail tonicity. Så-
111
fremt rotter, udsat for en behandling, har en gennemsnitlig evaluering på under 1, så har denne behandling gennemsnitligt medført, at rotterne ikke har haft et tilbagefald.
Dette medfører, at rotteforsøget, vist i figur 3-2 ovenfor, hvor der er indgi-vet 0,3 mg/kg fingolimod på dag 0, dag 6 og dag 13, ikke har et tilbagefald på dag 26, da den gennemsnitlige kliniske score er under 0,4 og ikke viser en klinisk forværring hos rotterne.
Derudover bemærkes det i forhold til teksten til figur 3-2, at der her henvi-ses til "almost complete abrogation of the relapse phase", hvor der i afsnit-tet summary på s. 6 henvises til "blocked relapse formation". I Patent nr. 1 anfø-res "completely inhibits the relapse phases". Disse forskellige formuleringer er fuldt ud forenelige og kan således ikke tages som udtryk for, at forsø-gene beskrevet i Patent nr. 1 ikke skulle være gennemført eller der ikke er over-ensstemmelse mellem forsøgene beskrevet i bilag 52 og Patent nr. 1.
Endvidere bemærkes det, at forsøget, der ligger til grund for figur 3-2, er det eneste rotteforsøg i forsøgsrapporten, hvor rotterne har modtaget en dosis på 0,3 mg/kg fingolimod ugentligt, jf. bilag 52, side 22, hvor figur 3-2 til 3-6 alle er baseret på samme forsøg. Konklusionen i forsøgsrapporten, der utvivlsomt har samme konklusion som patentansøgningen, afsnit [0032], kan således kun være baseret på forsøget vist i figur 3-2.
Som yderligere bevis for, at det er forsøget i bilag 52, der har dannet grund-lag for patentansøgningen, afsnit [0031]-[0032], henvises der til, at bilag 52, afsnit 2.3, nærmest ordret er gengivet i patentansøgningen, afsnit [0031], linje 3-12.
Det må derfor lægges til grund - i overensstemmelsen med erklæringen fra en af opfinderne (bilag 53) (E923) - at forsøget beskrevet i figur 3-2 er det rotteforsøg, som er beskrevet i patentansøgningens, afsnit [0031]-[0032].
11.4 Opfindelsen i patentet er tilstrækkeligt beskrevet
For at vurdere spørgsmålet om tilstrækkelig beskrivelse er det først rele-vant at undersøge, hvad der fremgår af patentansøgningen som indleveret, og hvad fagmanden kan udlede heraf. Novartis henviser til TBAs afgørelse herom (E801 -E811).
Opfindelsen i patentet er beskrevet i det udstedte patentkrav. Her fremgår det, at fingolimod kan indgives i en daglig, oral dosis på 0,5 mg fingolimod til behandling af relapserende-remitterende (attakvis) multipel sklerose.
112
Egnetheden af denne dosis til den terapeutiske indikation skal således være tilstrækkeligt beskrevet i patentansøgningen.
Ved sammenligning af patentkravet og oplysninger i patentansøgningen kan to signifikante forhold let ses:
(a) Den terapeutiske indikation, dvs. behandling af attakvis multipel sklerose vs. behandling af en EAE-rottemodel; og
(b) Størrelsen af dosis, dvs. en oral, daglig dosis på 0,5 mg fingolimod vs. 0,3 mg/kg ugentligt oralt.
11.4.2 EAE-dyremodeller anvendes almindeligvis af fagmanden ved udvikling af lægemidler til behandling af attakvis multipel sklerose
Novartis har for EPO og i denne sag beskrevet, at EAE-dyremodeller al-mindeligvis anvendes til udvikling af lægemidler til behandling attakvis multipel sklerose.
Dette fremgår således bl.a. af både professor emeritus Vidne 4's erklæring, spørgsmål 9 (E1130), professor Vidne 2, afsnit 33-37 (E969), professor Vidne 3, afsnit 4.38-4.43 (E1093), samt Gijbels (E293), Webb (E336).
Derudover fremgår det af bl.a. Pender (E257 ) og Gijbels (E299 ), at en EAE-
model, herunder i en Lewisrotte, kan gøres relapserende, dvs. afspejle syg-domsforløbet i attakvis multipel sklerose.
Dette synes heller ikke at være bestridt af Zentiva.
Det fremgår af patentansøgningen, afsnit [0031]-[0032], at forsøget er udført med relapserende Lewis-rotter (E533). Dette er endvidere dokumenteret med Novartis' forsøgsrapport (E556), hvor det let ses, at kontrolgruppen har et første attak ved dag 11 og derefter er i bedring på dag 16 (klinisk score under 1) og på dag 26 oplever endnu et attak, dvs. et tilbagefald.
Det kan således konkluderes, at EAE-rottemodellen i patentansøgningen kan anvendes til at understøtte en opfindelse angående behandling af at-takvis multipel sklerose, jf. også TBAs afgørelse pkt. 5.18 (E806).
11.4.3 Dosen på 0,3 mg/kg/uge i EAE-dyremodeller er egnet til at understøtte do-sen på 0,5 mg/dag i mennesker
113
Grundet fingolimods farmakokinetiske egenskaber, vil fagmanden ikke fo-kusere på den eksakte koncentration af fingolimod i blodet, men på hvor høj koncentrationen i blodet har været over tid.
Dette er beskrevet af professor Vidne 1, afsnit 50-52 (E997 ). Dette
medfører i tekniske termer, at fagmanden ville fokusere på AUC eller "A rea U nder C urve". Person 10 tillægger ligeledes AUC stor betydning, jf. pkt. 6.10 i hendes erklæring (E1062), ligesom det er beskrevet af Person 9, pkt. 36 (E1010).
Dette medfører, at en dosis kan deles op i mindre dosis. I stedet for at give én stor dosis en gang om dagen, kan man således give en dosis på 1/3 tre gange om dagen.
I forhold til rotteforsøget medfører dette, at dosen på 0,3 mg/kg/uge kan opdeles i daglige doser ved blot at dele med 7 (0,3/7 = 0,042) Dette resulte-rer i en daglig dosis på 0,042 mg/kg. Det bemærkes, at forsøgsrapporten, bi-lag 52, figur 3-2, beskriver indgivelsen af Fingolimod dag 0, dag 6 og dag 13. Der er 7 dage i mellem hver dosis, og det er det samme som en gang om ugen.
Denne dosis medfører, at rotter ikke får et tilbagefald. Dette fremgår af pa-tentansøgningen, afsnit [0032], og af det udførte forsøg i bilag 52, jf. side 6, afsnit 2, sidste tre linjer (E548):
"Additionally, FTY720 blocked relapse formation when given at a dose of 0.3 mg/kg p.o. either daily, every other day, every 3rd day or even when given only once a week."
Den laveste dosis, der fremgik af den kendte teknik, der effektivt hindrede
paralysering i EAE Lewis rotter var 0,1 mg/kg/dag, jf. Chiba (E509 ).
Reduktionen i dosis fra 0,1 mg/kg/dag til 0,042 mg/kg/dag svarer til en re-duktion på 58% (100 – (0,0042/0,1*100) = 58 %)).
På den baggrund er det plausibelt, at dosen fra den kendte teknik for be-handling af attakvis multipel sklerose, ligeledes kan reduceres med 60%, dvs. fra en dosis på 1,25 mg/dag til 0,5 mg/dag (100 – (0,5/1,25*100) = 60 %).
Ovenstående er uddybende forklaret i TBAs afgørelse, afsnit 5 (E801-E811).
Zentiva synes at gøre gældende, at ovenstående ikke udgør en tilstrækkelig beskrivelse, da fagmanden ikke på baggrund af sin almindelige viden vil være i stand til at omregne 0,3 mg/kg pr. uge i EAE Lewis rotter til en hu-
114
man dosis på 0,5 mg pr. dag. Som redegjort ovenfor, er det netop heller ikke det, som fagmanden gør.
Fagmanden laver en proportional reduktion i dosis på baggrund af kendte doser som forklaret af Vidne 1 i punkt 53-56 i bilag 46.
11.4.4 Subsidiært: Opfindelsen i patentet er ab initio not implausible
Subsidiært gør Novartis gældende, at opfindelsen i patentet er beskrevet i en sådan grad, ab initio implausible, at dokumenter offentliggjort efter priori-tetstidspunktet kan inddrages til at sandsynliggøre opfindelsen i patentet.
Dokumentet Cohen (E577) udgør tilstrækkelig dokumentation til at sand-
synliggøre opfindelsen i patentet, jf. TBAs afgørelse, afsnit 5.3 (E801 ) og
5.28 (E811).
Det bemærkes i den sammenhæng, at Enlarged Board of Appeals i sin fore-løbige afgørelse til G 2/21 kraftigt indikerer, at testen ab initio not implausibi-
lity er fuldt ud tilstrækkelig ved afgørelsen af dette spørgsmål (M653 ).
11.5 TBA har foretaget en grundig vurdering af spørgsmålet om tilstræk-kelig beskrivelse
TBA har allerede foretaget en grundig vurdering af spørgsmålet om til-strækkelig beskrivelse.
Som det fremgår af TBAs afgørelse (E802) understøttede den kendte teknik ikke, at en dosis på 0,5 mg fingolimod var en effektiv dosis til behandling af
RRMS. På den baggrund var TBA nødt til at vurdere, om patentansøgnin-gen indeholdt en tilstrækkelig beskrivelse af opfindelsen på trods af fag-mandens viden om, at 0,5 mg fingolimod var utilstrækkelig til at medføre en klinisk effekt.
Dette er en svær bevisbyrde at overkomme, da Novartis reelt skulle over-komme en "teaching away" om, at en dosis på 0,5 mg fingolimod ville være utilstrækkelig.
Dette fremgår af TBAs afgørelse, pkt. 5.5 (E802):
"5.5 On the basis of these facts, the board concludes that the prior art does not support the suitability of the claimed dosage regimen for the claimed therapeutic application.
The disclosure of the application
115
5.6 However, in the case at hand the information presented in
the application as filed is sufficient by itself to support the suit-ability of the claimed dosage regimen of fingolimod for the claimed therapeutic application under the aspect of sufficiency
of disclosure. In other words, the information provided in the application as filed makes it at least plausible that the dosage regi-men of fingolimod (salt) recited in claim 1 constitutes an effective therapy of RRMS." (vores understregning)
TBAs vurdering af tilstrækkelig beskrivelse er i alt 10 sider (E801 -E811). TBA har således foretaget en grundig prøvning af spørgsmålet om tilstræk-kelig beskrivelse.
11.6 Bevisbyrden ved indsigelse om utilstrækkelig beskrivelse
Zentiva har i sit sammenfattende processkrift og påstandsdokument gjort gældende, at Patent nr. 1 har en utilstrækkelig beskrivelse.
Indsigelser om utilstrækkelig beskrivelse har dog en helt særlig bevisbyrde, der adskiller sig fra de øvrige ugyldighedsgrunde. Disse behandles nær-mere nedenfor.
11.6.1 Bevisbyrden i indsigelsessager ved EPO
Efter praksis ved TBA gælder der en formodning for, at et udstedt patent har en tilstrækkelig beskrivelse efter EPC, artikel 83. Dette er i modsætning til andre indsigelser om ugyldighed, hvor der ikke gælder en sådan for-modning.
Selv ved EPO skal indsigere i forhold til en indsigelse om utilstrækkelig be-skrivelse således overkomme en mere vanskelig bevisbyrde end normalt, jf. Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, afsnit II.C.9:
"9. Evidence
According to established case law of the boards of appeal, a successful objection of insufficient disclosure presupposes that there are serious doubts, substantiated by verifiable facts. In in-ter partes proceedings, the burden of proof initially lies with the opponent, who must establish, on the balance of probabilities, that a skilled person reading the patent, using common general knowledge, would be unable to carry out the invention. If the opponent has discharged its burden of proof and so conclu-
116
sively established the facts, the patent proprietor then bears the burden of proving the alleged facts.
Indeed, a successful objection of a lack of sufficiency of disclo-sure presupposes that there are serious doubts, substantiated
by verifiable facts (see e.g. decision T 19/90, OJ 1990, 476 and
er ugyldiggjort på baggrund af en indsigelse om utilstrækkelig beskrivelse. 11.7 Zentivas anbringender om bevisbyrde
117
Zentiva har i sit sammenfattende processkrift anført en række forhold om, hvilken bevisbyrde Novartis har for, at Patent nr. 1 har tilstrækkelig beskrivelse, særligt Case Law of the Boards of Appeal, afsnit II.C.7.2.1.
Det bemærkes, som nævnt ovenfor, at der gælder en dobbelt-styrkelse af bevisbyrden for Zentiva i forhold til netop denne indsigelse. Ved indsigel-ser om utilstrækkelig beskrivelse skal Zentiva overkomme en streng bevis-byrde, hvorefter der skal være alvorlig tvivl understøttet af verificerbart
faktum.
Zentiva har ikke fremlagt verificerbart faktum, men har alene fremsat løse bemærkninger om, at de mener, at TBAs afgørelse i forhold til tilstrækkelig beskrivelse ikke er korrekt.
TBAs afgørelse er begrundet i følgende to forhold:
1) Den kendte teknik peger fagmanden væk fra en dosis på 0,5 mg; og
2) Patentansøgningen, afsnit [0031]-[0032], udgør i sig selv en tilstrækkelig beskrivelse af opfindelsen.
Dette er netop begrundelsen for, at opfindelsen i patentet kan være ny og opfinderisk, men samtidig være tilstrækkelig beskrevet.
Zentivas anbringender er derimod skruet sådan sammen, at
1) Fagmanden ville ikke på baggrund af sin almindelige viden og patentansøgningen kunne udøve opfindelsen; og 2) Opfindelsen er nærliggende for fagmanden på baggrund af viden om 1,25 mg er effektivt til behandling af RRMS.
Dette er en ulogisk slutning, som ikke giver mening.
Derudover har Novartis følgende bemærkninger:
Zentiva beskriver ikke bevisbyrden i indsigelsessager i relation til util-strækkelig beskrivelse, som Novartis har beskrevet ovenfor.
Zentiva anfører i stedet, at Novartis skal føre bevis for, at patentet er til-strækkeligt beskrevet. Dette er ikke korrekt. Novartis har ført bevis herfor i form af Novartis' forsøgsrapport, professor Vidne 1's erklæring og Gijbels, og dette er accepteret af TBA. Zentiva skal nu fremkomme med
118
bevis, der medfører alvorlig tvivl om, at patentet er tilstrækkeligt beskre-vet, og det pågældende bevis skal være verificerbart.
Zentiva er ikke fremkommet med sådanne beviser.
Derudover mener Zentiva ikke, at fagmanden ville være i stand til at be-regne en relativ reduktion (procentvis reduktion), fordi dette ikke er en del af fagmandens almindelige viden. Der er tale om relativ simpel matematik, som det må forventes, at fagmanden let kan udføre.
Zentiva mener, at fagmanden ville se bort fra rotteforsøget i patentansøg-ningen, fordi der eksisterer kliniske data.
Dette er ikke korrekt. Patentansøgningen beskriver, at rotteforsøget demon-strerer fingolimods virkning i forhold til neo-angiogenese, der i patentan-søgningen er beskrevet som en ny og opfinderisk virkningsmekanisme, jf. afsnit [0030], jf. afsnit [0025]. Fagmanden vil netop være interesseret i så-danne data.
Derudover er testen for tilstrækkelig beskrivelse baseret på patentansøg-ningen. Såfremt et forhold ikke er understøttet af den kendte teknik, så må fagmanden kigge på patentansøgningen for at vurdere opfindelsen, som defineret i patentet. Dette var tilfældet i denne sag, jf. TBAs afgørelse, pkt. 5.5-5.6 (E802-E803).
12 OPFINDELSESHØJDE
Zentiva gør gældende, at Patent nr. 1 mangler opfindelseshøjde.
Novartis bestrider dette.
Ved vurderingen af, hvorvidt et patent har opfindelseshøjde, anvendes den såkaldte Problem and Solution Approach ("PSA-metoden"), jf. EPOs Guide-lines for Examination, G-VII.5. Dette er også almindelig praksis ved de dan-ske domstole. PSA-metoden omfatter følgende trin (M791):
1) Udvælgelse af nærmeste kendte teknik,
2) Fastlæggelse af det objektive tekniske problem, som fagman-den skal løse med udgangspunkt i den tekniske effekt af de ad-skillende træk mellem opfindelsen og den nærmeste kendte teknik, og
3) Vurdering af, om opfindelsen i patentkravet ville have været nærliggende for fagmanden i lyset af den nærmeste kendte tek-
119
nik med en rimelig forventning om at opnå det ønskede resul-tat.
PSA-metoden udføres af den hypotetiske fagmand eller et "team af fag-mænd", såfremt kundskaber inden for flere felter er nødvendig. I nærvæ-rende sag består fagmanden af et team bestående af en neurolog og en farmakolog, jf. herom ovenfor i afsnit 8.
12.1 Modholdene Pressemeddelelsen og Præsentationen
Som behandlet ovenfor i afsnit 9.2, har TBA vurderet og truffet afgørelse om, at Stridspatentet har nyhed overfor Pressemeddelelsen.
Pressemeddelelsen fra 6. april 2006, bilag F, indeholder en omtale af det kli-niske fase-II forsøg, hvor resultaterne herfra beskrives i forhold til de dag-lige, orale doser 5 mg og 1,25 mg fingolimod på baggrund af resultater ved behandling af patienter med de pågældende doser over en periode på 18 måneder. Det fremgår desuden, at dosen på 1,25 mg fingolimod havde en bedre bivirkningsprofil end 5 mg fingolimod, selvom begge doser generelt var veltolererede. Derudover fremgår det, at Novartis er ved at indskrive patienter til et klinisk fase-III forsøg, hvor patienter vil modtage enten do-ser af 1,25 mg fingolimod eller 0,5 mg fingolimod. Det fremgår af Presse-meddelelsen at det kliniske fase-III forsøg har navnet FREEDOMS (" F ingoli-mod R esearch E valuating E ffects of D aily O ral therapy in M ultiple S clerosis").
Præsentationen, bilag G, er fra den 21. juni 2005 (E409). Det er uvist, hvor-når Præsentationen er offentliggjort, men den er senest offentliggjort den 16. marts 2006, jf. bilag M1 (E423). Det relevante for fagmanden er, hvornår Præsentationen faktisk er udarbejdet, og at den var offentlig tilgængelig før
prioritetsdagen. Fagmanden vil således ikke lægge vægt på tidspunktet for offentliggørelsen i forhold til værdien af informationerne, men på tids-punktet for udarbejdelsen, da dette er relevant for aktualiteten af informa-
tionerne. Det fremgår af slide 1, at Præsentationen omhandler"[r]esults
from a 6 month proof of concept study", og at informationen er opdateret indtil 21. juni 2005, jf. slide 2. Præsentationen er således udarbejdet på baggrund af foreløbige resultater fra det kliniske fase-II studie (efter seks måneder) og udarbejdet inden 21. juni 2005. Dette uddybes umiddelbart nedenfor.
Præsentationen omhandler således det på daværende tidspunkt igangvæ-rende kliniske fase-II forsøg, hvor resultaterne efter seks måneder beskrives i forhold til de daglige, orale doser 5 mg og 1,25 mg fingolimod. Det frem-går, at i de første seks måneder havde dosen 1,25 mg fingolimod en bedre bivirkningsprofil end 5 mg fingolimod. Derudover fremgår det (slide 26), at Novartis i juni 2005 har afholdt et møde med FDA, hvor bl.a. følgende sæt-
120
ning fremgår: "Concur with lower 0.5 mg dose as additional arm in phase III". Der er ikke beskrevet en terapeutisk effekt for dosen på 0,5 mg fingolimod.
Det fremgår ligeledes, at der skal udføres en"Comprehensive analysis of en-
tire transplant safety database before start (mainly macular edema)". Derudover fremgår det ikke, om dosen på 0,5 mg er en daglig dosis.
Fagmanden ville på baggrund heraf udlede, at Præsentationen vedrører data fra et meget tidligere tidspunkt end Pressemeddelelsen, ligesom Præ-sentationen ikke indeholder mere relevant information end Pressemeddel-elsen. Den indeholder derimod mindre information.
Novartis gør gældende, at Præsentationen ikke indeholder yderligere rele-
I.D.3.2.). A further criterion for the selection of the most promising starting point is the similarity of the technical prob-
121
lem (see in this chapter I.D.3.3.). In a number of decisions, the boards have explained how to ascertain the closest prior art
constituting the easiest route for the skilled person to arrive at the claimed solution or the most promising starting point for an
obvious development leading to the claimed invention (see in this chapter I.D.3.4. and I.D.3.5.).
In T 1212/01 the board held that the determination of the closest
prior art was an objective and not a subjective exercise. It was
made on the basis of the notional skilled man's objective com-parison of the subject-matter, objectives and features of the vari-ous items of prior art leading to the identification of one such item as the closest." (vores understregning)
Det følger heraf, at ved vurderingen af om Præsentationen eller Pressemed-delelsen udgør nærmest kendte teknik, skal det vurderes, hvilket af disse dokumenter, der på objektiv basis er tættest på opfindelsen i Patent nr. 1, og om der overhovedet er relevant forskel på de to dokumenter. Zentiva har i sin duplik erklæret sig enig heri.
Zentiva har i sin duplik gjort gældende, at Præsentationen indeholder flere relevante informationer for vurdering af opfindelseshøjde end Pressemed-delelsen, herunder:
• Det fremgår utvetydigt, at det fremtidige kliniske fase-III forsøg vil inklu-
dere en daglig dosis på 0,5 mg FTY720 (fingolimod);
• FDA foreslog, at en dosis på 0,5 mg fingolimod blev inkluderet i det klini-
ske fase-III forsøg; og at
• FDA mente, at endnu lavere doser end 0,5 mg fingolimod burde overve-
jes.
Novartis er uenig heri.
Først og fremmest, som det fremgår ovenfor i afsnit 12.1, er Præsentationen baseret på de foreløbige resultater fra det kliniske fase-II forsøg efter seks måneder og det anføres eksplicit, at yderligere analyser skal foretages før-end det kliniske fase-III forsøg skal igangsættes. Præsentationen blev udar-bejdet et år før Pressemeddelelsen, hvilket i sig selv medfører, at Præsenta-tionen er et mindre egnet "springbræt". Pressemeddelelsen er udarbejdet på grundlag af 18 måneders resultater fra det kliniske fase-II forsøg. Fagman-den vil derfor - ved udvælgelse af Præsentationen eller Pressemeddelelsen som nærmest kendte teknik - altid benytte den nyeste information fra et kli-nisk studie. Præsentationen omhandler kun foreløbige data, som endnu ikke var fuldt ud forstået eller analyseret. Fagmanden ville forvente, at 12
122
måneders forlængelse og analyse af data ville bibringe yderligere og mere relevante informationer. Dette understreges af det forhold, at Præsentatio-nen beskriver dosen på 0,5 mg som "an additional arm ", hvilket medfører, at det kliniske fase-III studie ville omfatte doserne 5 mg, 1,25 mg og 0,5 mg. De foreløbige resultater beskrevet i Præsentationen medførte ikke, at Novartis omfordelte patienter, der modtog dosen på 5 mg, til dosen på 1,25 mg. På baggrund af ovennævnte gør Novartis gældende, at Pressemeddel-elsen udgør nærmest kendte teknik.
Derudover fremgår det ikke af Præsentationen, om det var FDA eller Novartis, der foreslog en dosis på 0,5 mg fingolimod. Zentiva påstand om, at FDA foreslog denne dosis er således udtryk for spekulation. Om Novar-tis concurs eller FDA concurs fremgår simpelthen ikke. Dette er heller ikke relevant set i forhold til de tekniske træk i patentkravet. Det samme gør sig gældende i forhold til de lavere doser, der ligeledes ikke er relevante for kravet.
Novartis bemærker derudover, at det ikke er klart i Præsentationen, om det kliniske fase-III studie vil inkludere en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod,
jf. ovenfor. Eftersom fastlæggelsen af nærmest kendte teknik skal ske på objektiv basis, og Præsentationen netop ikke beskriver en daglig, oral dosis af 0,5 mg fingolimod på objektiv basis, kan Præsentationen ikke udgøre nærmest kendte teknik set i forhold til Pressemeddelelsen (der beskriver disse forhold).
Præsentationen er således ikke egnet som nærmest kendte teknik, da den 1) indeholder færre relevante informationer, 2) på objektiv basis har færre lig-heder med Stridspatentets patentkrav, 3) er et mindre egnet "springbræt"for fagmandens vurdering af opfindelseshøjde, og 4) informationen i Præ-sentationen er ældre end informationen i Pressemeddelelsen.
Reelt er Præsentationen således et prøvet modhold, som TBA allerede har afvist.
12.3 Det tekniske problem løst i patentansøgningen
Fagmanden ville forstå, at eksemplerne i patentansøgningen, dvs. afsnit [0031]-[0033], er sammenhængende, hvilket også understøttes af afsnit [0030]. Fagmanden vil derfor finde det plausibelt, at 0,5 mg fingolimod vil være lige så effektivt som 1,25 mg fingolimod ved læsning af afsnit [0031]-[0033] i sammenhæng.
123
Eftersom denne effekt var overraskende, er den ovenfor nævnte ikke un-derstøttet af den kendte teknik. TBA understregede tilsvarende dette i sin afgørelse (bilag 30) (E802):
"5.5 On the basis of these facts, the board concludes that the
prior art does not support the suitability of the claimed dosage
regimen for the claimed therapeutic application.
The disclosure of the application
5.6 However, in the case at hand the information presented in the application as filed is sufficient to support the suitability of the claimed dosage regimen of fingolimod for the claimed ther-apeutic application under the aspect of sufficiency of disclosure. In other words, the information provided in the application as filed makes it at least plausible that the dosage regimen of fin-golimod (salt) recited in claim 1 constitutes an effective therapy of RRMS. As a consequence, the outcome of referral G 2/21, cur-rently pending before the Enlarged Board of Appeal (see also OJ EPO 2021, A102), is not decisive for the decision in the present case. The board was thus able to decide the present case without having to wait for the outcome of this referral first."(vores understregning)
Grundet uoverensstemmelsen mellem den kendte teknik og patentansøg-ningen, foretog TBA en grundig undersøgelse af plausibilitet/tilstrækkelig beskrivelse i medfør af EPC, artikel 83. Af særlig betydning er det, at TBA anerkendte, at opfindelsen beskrevet i patentansøgningen var plausibel i sig selv (ab initio plausible) uden at inddrage efterindleveret data. I medfør af EPC, artikel 56, var TBA af den opfattelse, at patentansøgningen var op-finderisk uden at vurdere, hvilken grad af effekt, der var plausibel, for do-sen på 0,5 mg.
Det var derfor ikke nødvendigt for TBA at vurdere det mere ambitiøse tek-niske problem, som Novartis foreslog. Novartis gør gældende, at patentan-søgningen plausibelt redegør for, at dosen på 0,5 mg fingolimod var lige så effektiv som dosen på 1,25 mg fingolimod.
Derudover følger det af fast praksis ved TBA, at efterindleveret data kan inddrages ved vurderingen af opfindelseshøjde. I denne sammenhæng be-mærkes det, at den foreløbige vurdering i G 2/21 (M653) slår fast, at efte-rindleverede data kan bruges til at understøtte plausibilitet, måske endda i højere grad end hidtil:
124
"[…] the present referral proceedings that the core issue rests with the question of what the skilled person, with the common general knowledge in mind, understands at the filing date from the application as originally filed as the technical teaching of the claimed invention. The technical effect relied upon, even at a later stage, needs to be encompassed by that technical teach-ing and to embody the same invention.
16 It is then on the basis of the application documents and this technical teaching that a purported technical effect relied upon for inventive step is to be assessed as to whether the skilled per-son, having the common general knowledge in mind, would have had any significant reason to doubt it.
17 In the absence of any such doubts, the reliance on post-pub-lished evidence, such as experimental data, for the purported technical effect would seem to serve as a potential source for a deciding body to conclude whether or not it is convinced of said technical effect when deciding on the inventiveness of the
claimed subject-matter." (vores understregning)
Novartis gør derfor gældende, at Cohen, Figur 2A (E577 ), bekræfter den
tekniske effekt, der danner basis for det ambitiøse tekniske problem.
Novartis henviser til TBAs detaljerede begrundelse om tilstrækkelig beskri-velse (E801 -E811), som opsummeres nedenfor:
I patentansøgningens afsnit [0031]-[0032] er beskrevet et forsøg med en EAE-dyremodel, hvor følgende fremgår (E533):
125
Fagmanden vil på baggrund af dette forstå, at der opnås fuld effekt - dvs. at fingolimod "fully blocks diseaseassociated angiogenesis and completely inhibits the relapse phases" - når fingolimod indgives ved en oral dosis på 0,3 mg/kg/dag fingolimod. Den samme effekt - altså en fuldstændig blokering af angiogenese og fuldstændig inhibering af attakker - opnås ligeledes, når fingolimod indgives i doserne 0,3 mg/kg hver anden dag, hver tredje dag eller én gang om ugen. Da fagmanden fra den kendte teknik ved, at fingoli-mod er farmakokinetisk lineær, vil fagmanden forstå, at doserne indgivet hver anden dag, hver tredje dag og hver uge kan opdeles i daglige doser, idet dette resulterer i samme eksponering (AUC) til lægemidlet, jf. profes-sor Vidne 1's erklæring, afsnit 50-52 (E997).
Fagmanden ved på baggrund af nærmest kendte teknik, at den laveste te-stede effektive dosis i patienter med RRMS var en daglig, oral dosis på 1,25 mg fingolimod, hvilket stemmer overens med fagmandens viden om fingo-limod indenfor nyretransplantationsstudier, hvor doser på "1.0 mg/day or greater" reducerede antallet af perifere lymfocytter signifikant med op til 85%, jf. bilag 42 (E505) (se også E345, der konkluderer, at en 70% reduktion i lymfocytter er nødvendig for klinisk effekt).
Fagmanden vil på den baggrund forvente, at dosen på 0,3 mg/kg hver tredje dag eller 0,1 mg/kg/dag (jf. ovenfor) i EAE-dyremodeller er "artsæ-kvivalent" med dosen på 1,25 mg fingolimod per dag i mennesker ved behandling af RRMS, jf. professor Vidne 1's erklæring, afsnit 56 (E998).
I EAE-dyremodellen beskrevet i patentansøgningen var effekten af fingoli-mod ens, uagtet om EAEdyremodellen blev indgivet 0,3 mg/kg per dag, hver anden dag, hver tredje dag eller hver uge.
Reduktionen i dosis (fra 0,3 mg/kg indgivet hver tredje dag til 0,3 mg/kg indgivet hver uge) er 58%. En tilsvarende proportionel reduktion i dosis ses i mennesker ved reduktion fra 1,25 mg fingolimod til 0,5 mg fingolimod (reduktion på 60%). På baggrund af patentansøgningen, den kendte teknik og fagmandens almindelige viden, ville fagmanden således finde det plau-sibelt, at 0,5 mg fingolimod ville være lige så effektivt som 1,25 mg fingoli-mod i daglige, orale doser på baggrund af den yderligere information i pa-tentansøgningen. På baggrund heraf kan det udledes, at det tekniske pro-blem løst i patentet er tilvejebringelse af en daglig oral dosis på 0,5 mg fingolimod til behandling af RRMS, hvor denne dosis er lige så effektiv som dosen på 1,25 mg.
126
Patentansøgningen, afsnit [0033], indeholder herefter en beskrivelse af et klinisk forsøg med daglige doser på 0,5 mg, 1,25 mg eller 2,5 mg p.o. Dette kliniske forsøg skal udføres for at eftervise effekten af rotteforsøgene.
Dette understøttes tillige af Cohen, Fig. 2A (E577). Selvom Cohen først blev offentliggjort efter prioritetsdatoen, kan Novartis understøtte den tekniske effekt beskrevet i patentet med beviser offentliggjort efter prioritetstids-punktet, jf. den foreløbige vurdering i G 2/21 (M653).
Zentiva har i sin duplik hævdet, at Novartis' anbringende om, at der opnås tilsvarende effekt ved de forskellige doser fingolimod indgivet i rotter, jf. ovenfor, er udokumenteret, da rotteforsøget er hypotetisk, jf. duplikken af-snit 3.2. Novartis bestrider Zentivas synspunkt herom og henviser til afsnit 11.3 ovenfor.
12.4 Opstillingen af det objektive tekniske problem
Ved opstillingen af det objektive tekniske problem sammenlignes de ad-skillende tekniske træk fra patentkravet med de tekniske træk, der fremgår af nærmest kendte teknik.
Eftersom fagmanden på baggrund af patentansøgningen vil forstå, jf. oven-for, at dosen 0,5 mg fingolimod er beskrevet som havende en tilsvarende effekt som 1,25 mg fingolimod, kan det objektive tekniske problem formu-leres som følgende:
Tilvejebringelse af en oral behandling af RRMS, der er lige så ef-fektiv som dosen 1,25 mg fingolimod.
TBA har i sin afgørelse vurderet opfindelseshøjde på baggrund af et min-dre ambitiøst objektivt teknisk problem (E814):
"[…] the provision of further means to effectively treat RRMS"
Dette skyldes formentlig, at TBA ikke ønskede at vurdere, om det var nød-vendigt at afvente Enlarged Board of Appeals afgørelse i G 2/21, når TBA alligevel var af den overbevisning, at Patent nr. 1 havde opfindelseshøjde på baggrund af det mindre ambitiøse objektive tekniske problem. TBA afviser imidlertid ikke Novartis' ambitiøse objektive tekniske problem.
Zentiva har ikke fremsat synspunkter, der bestrider Novartis' objektive tek-niske problem. Zentiva har alene bestridt, at rotteforsøgene beskrevet i pa-tentansøgningen, bilag 4, faktisk er udført. Zentiva har fortsat ikke uddy-
127
bet, hvorfor Novartis' ambitiøse objektive tekniske problem ikke er korrekt. Zentivas anbringende er således fortsat alene baseret på et postulat om, at rotteforsøgene er hypotetiske. Novartis bestrider dette og henviser til afsnit 11.3 ovenfor samt bilag 53 (E924).
12.5 Løsningen af det objektive tekniske problem er ikke nærliggende
Ved vurderingen af om løsningen af det objektive tekniske problem er nær-liggende i medfør af PSA-metoden, skal retten anvende den såkaldte "could/would approach".
Spørgsmålet er således ikke, om fagmanden kunne komme frem til den pa-
tenterede opfindelse, men om fagmanden på baggrund af nærmest kendte teknik og hans almindelige viden ville gøre dette.
Nærmest kendte teknik, Pressemeddelelsen, beskriver et forestående kli-nisk fase III-forsøg, hvori der indgår en ny, uprøvet dosis. Dette er ikke al-mindeligt i kliniske fase-III forsøg. Der er således tale om en eksplorativ do-sis, som ikke er bekræftende. Bevæggrundene for inklusionen af den lavere dosis på 0,5 mg fingolimod er ikke beskrevet. Som fremhævet af Zentivas egne eksperter (og af Novartis'), kan inklusionen af dosen på 0,5 mg skyl-des, at man ønskede at undersøge andre forhold. Dette medfører imidlertid ikke, at der er en rimelig forventning om succes for, at den pågældende do-sis er en virksom behandling. Fagmanden kan således ikke på baggrund af inklusionen af dosen på 0,5 mg fingolimod udlede, at der er en rimelig for-ventning om succes. Fagmanden ville forstå, at der kan være mange for-skellige årsager til at inkludere dosen på 0,5 mg fingolimod og at dosen var eksplorativ. I forhold til Præsentationen er dette endnu mere udtalt, da Præsentationen kun omhandler data for seks måneder efter det kliniske fase-II forsøgs igangsætning.
Fagmanden, som det fremgår af den nedenfor anførte litteraturgennem-gang, var bekendt med, at ved brug af fingolimod skulle der for opnåelse af klinisk effekt opnås en reduktion i perifere lymfocytter på mindst 70%. Fag-manden måtte derfor gå ud fra, at en reduktion på 70% i perifere lymfocyt-ter var nødvendig for at opnå en effekt ved behandling af RRMS. Som an-ført ovenfor, måtte fagmanden derfor forvente, at den mindste effektive do-sis var en daglig dosis på mere end 1 mg. Fagmanden havde således ingen (rimelig) grund til at forvente succes med en daglig, oral behandling af RRMS på 0,5 mg fingolimod. Hverken Pressemeddelelsen eller Præsenta-tionen giver fagmanden oplysninger om, at en daglig, oral dosis på 0,5 mg er en virksom behandling.
128
Dette er også baggrunden for, at TBA i sin afgørelse lægger vægt på, om
fagmanden havde en rimelig forventning om succes for løsningen af det objektive tekniske problem og ikke blot et håb om succes.
Novartis henviser i den forbindelse til eksperterklæringerne udarbejdet af professor Vidne 2, professor Vidne 1 og professor emeritus Vidne 4, der alle kommer frem til, at fagmanden ikke ville have en rimelig forventning om succes for anvendelsen af oral, daglig dosis på 0,5 mg fingolimod til behandling af RRMS.
Novartis gør gældende, at Zentiva ikke har fremlagt beviser eller gjort an-bringender gældende, der begrunder, hvorfor Novartis' ambitiøse objektive tekniske problem er nærliggende. Zentiva har således ikke godgjort, at løs-ningen på Novartis' ambitiøse objektive tekniske problem er nærliggende for fagmanden.
I forhold til det mindre ambitiøse objektive tekniske problem vurderet af TBA, gør Novartis gældende, at Zentiva ikke har løftet bevisbyrden for, at TBAs afgørelse er forkert. Novartis henviser til TBAs detaljerede begrun-delse angående opfindelseshøjde og anfører følgende:
12.5.1 Den kendte teknik peger væk fra en dosis på 0,5 mg fingolimod som værende effektiv
Som berørt ovenfor peger den kendte teknik væk fra, at en dosis på 0,5 mg fingolimod er effektiv i behandlingen af attakvis MS.
Dette er indgående behandlet af TBA.
Som nævnt ovenfor i afsnit 6.1, blev fingolimod først udviklet til brug for behandling af nyretransplantationspatienter, hvor der var behov for at be-nytte en immunhæmmer til at undgå afstødelse af den nyligt transplante-rede nyre. Herefter undersøgte man via dyremodeller (EAE-rottemodeller) om fingolimod potentielt kunne anvendes til behandling af multipel sk-lerose. Derefter udførtes egentlige kliniske forsøg med behandling af mul-tipel sklerose. Nedenfor gennemgås den kendte teknik i forhold til disse emner.
12.5.1.1 Kendt teknik angående fingolimod i forhold til nyretransplanta-tionsstudier
Budde 2002, bilag 40, annex D (E307), beskriver et enkelt-dosis forsøg, hvorefter en række patienter indgives én dosis inden for intervallet 0,25 mg til 3,5 mg fingolimod. Det fremgår, at der var en lineær farmakokinetisk
129
sammenhæng (dosis og koncentration af fingolimod i blodet), hvorimod den farmakodynamiske sammenhæng ikke var lineær. Videre fremgår det, at der ikke blev etableret en klar dosisrespons sammenhæng, men at de to
højeste doser havde en større effekt i forhold til lymfopeni (E312 ). I
mBudde 2002 konkluderes det dog, at der er en dosis-afhængig reversibel
lymfopeni ved doser af fingolimod på 0,5 mg til 3,5 mg (E316 ). I Budde
2002 konkluderes det således, at der er en dosis-respons sammenhæng,
men at denne er ikke lineær. I den efterfølgende artikel,Budde 2003, bilag
H, annex 6 (E319), behandler forfatterne samme enkeltdosis studie, som be-skrevet i Budde 2002. I Budde 2003 grupperer forfatterne doserne 0,25 mg -1,0 mg fingolimod. Det fremgår, at disse doser medførte sammenlignelige farmakodynamiske resultater, idet doserne medførte tilsvarende reduktion i lymfocytter. Dosen på 3,5 mg fingolimod medførte derimod et tidligere fald i antallet af lymfocytter, ligesom denne dosis medførte en større reduk-tion af lymfocytter og effekten vedblev i længere tid, jf. Budde 2003, figur 2 (E322). Dosen på 2,0 mg fingolimod medførte - ligesom dosen 3,5 - en hurti-gere og større reduktion i antallet lymfocytter, men resultatet er usikkert, da der var en ekstrem observation (outlier) efter 12 timer, jf. Budde 2003, side 849, højre spalte øverst (E322). Derudover fremgår det, at Budde 2003 ikke viste en klar dosis-respons sammenhæng, ligesom forfatterne anfører, at der ikke var en lineær sammenhæng mellem dosis og respons. Forfat-terne konkluderer således, at højere doser fingolimod medførte en hurti-gere og mere vedblivende reduktion i antallet af lymfocytter, men graden af lymfopeni kun varierede lidt (E326 - venstre spalte). Budde 2003 konklu-derer dog stadig, at doser af fingolimod i intervallet 0,5 mg til 3,5 mg med-
fører en dosis-afhængig, reversibel lymfopeni (E326 – højre spalte). Derud-
over påpeger forfatterne, at "repeated administration of FTY [fingolimod] may have different effects" (E325 -E326).
I Kahan 2003, bilag 44 (E329), undersøgtes fingolimods effekt ved indgi-velse af fingolimod dagligt i 28 dage i doserne 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg og 5 mg. Forfatterne konkluderer i artiklen, at doser af fingolimod på 1,0 mg eller mere medførte en signifikant reduktion i peri-fere lymfocytværdier med op til 85% (opnået ved indgivelse af 5,0 mg fingolimod -E331). Derudover fremgår det, at fingolimod havde en næsten lineær sammenhæng mellem dosis og koncentration af fingolimod i blodet, ligesom daglige doser af 0,125 mg til 5,0 mg fingolimod medførte en dosis-afhængig reduktion i perifere lymfocytter. Figur 1 i Kahan opsummerer studiets resultater i forhold til sammenhæng mellem dosis og reduktion i antallet af perifere lymfocytter (E331):
130
I Kahan konkluderes det (E333), at "[a]t daily doses of 1.0 mg or higher, FTY720 produced approximately an 85% reduction in peripheral blood lympho-cytes".
Kahan sondrer således mellem dosis på under 1,0 mg og doser på 1,0 mg og over. Som det kan ses af figuren ovenfor, har patienterne, der har mod-taget en daglig dosis på 0,5 mg, en meget svingende mængde perifere lym-focytter, hvilket indikerer, at en dosis på 0,5 mg fingolimod ikke resulterer i en stabil effekt. Lymfocytværdien for disse patienter svinger mellem en re-duktion på 40% og 60%. Doserne på 1,0 mg fingolimod og højere har deri-mod langt mere stabile lymfocytværdier, hvor dosen på 1,0 mg fingolimod har en stabil lymfocytreduktion på omtrent 70% og dosen 5,0 mg fingoli-mod har en stabil lymfocytreduktion på omtrent 85%.
Det bemærkes, at Kahan, figur 1, først medtager data fra dag 2 (indikeret med den røde streg i figuren ovenfor). På dette tidspunkt er den fulde ef-fekt af fingolimod endnu ikke opnået, hvilket understøtter konklusionen i Budde 2003, hvorefter der er forskel i lymfocytreduktion i forbindelse med indgivelse af en enkelt dosis fingolimod og daglige doser fingolimod.
I Park 2005 (bilag J -E393) analyseres data fra et mindre nyretransplanta-tionsstudie, hvor patienterne har modtaget forskellige doser af fingolimod i en 12-ugers periode. Zentiva har i sit svarskrift særligt lagt vægt på figur 6, som omhandler absolutte lymfocyttal i de behandlede patienter. Novartis har i sagen for TBA særligt lagt vægt på figur 7, der omhandler den relative lymfocytreduktion.
131
Park beskriver eksplicit, at man fandt, at "the inhibitory E
max
model [Figur 6]
as the one with best prediction of the relationship between both FTY720 dose or blood concentrations and absolute peripheral lymphocyte count" (E401).
Derimod fandt man, at "the simple E
max
model [Figur 7] was the one that best
predicted the relationship between either FTY720 dose or blood concentration and percent reduction in peripheral lymphocyte count" (E401).
Park er på baggrund af de to modeller kommet frem til vidt forskellige re-sultater. Ved hjælp af en inhibitory E
max
model fastslår Park således, at EC50 (formentlig menes der ED
50
) er 0,08 mg. Ved hjælp af simple Emax model fast-
slår Park derimod, at EC
50
(formentlig menes der ED50
) er 0,48 mg. Park be-
mærker selv denne store forskel og skriver i sin konklusion følgende (E402):
Park konkluderer således, at resultaterne i figur 7 er mest korrekte og tager afstand fra figur 6.
Dette understøttes af professor Vidne 4's erklæring af 22. de-cember 2022, bilag 61 (E1222), besvarelse af spørgsmål 17 og 18. Her beskri-ves det, at der er stor forskel på det normale lymfocyttal i mennesker. Af samme årsag benyttes det absolutte lymfocyttal til at vurdere risikoen for infektioner. Det absolutte lymfocyttal er således relevant for sikkerheden af et lægemiddel (det viser patientens immunforsvars mulighed for at be-kæmpe infektioner). Det relative lymfocyttal anvendes derimod til at forstå behandlingens virkningsmekanisme, og altså behandlingens potentielle ef-fekt (E1222). Dette stemmer overens med det forhold, at der er stor forskel på det almindelige lymfocyttal hos mennesker, hvilket medfører, at det ab-solutte lymfocyttal ikke er afgørende i en behandlingssammenhæng - et fald på 500 mm3 kan være uden betydning i én patient og være potentielt livstruende i en anden patient. Fagmanden ville derfor - som Park også er-klærer sig enig i - være mest interesseret i figur 7, for at forstå effekten af
132
fingolimod, hvorimod figur 6 er relevant for fagmanden i forhold til sikker-
hedsmæssige risici i forhold til infektioner, jf. professor Vidne 4 (EE1222 ).
Af Park, figur 7, fremgår det, at ED
50
(EC
50
) er 0,48 mg. Derudover kan det
ses, at dosen 0,5 mg fingolimod har en lav reduktion i lymfocytværdi på omkring 45%. Fagmanden ville ikke forvente, at en dosis, der alene opnår halvdelen af lægemidlets potentielle effekt, vil være en effektiv dosis til be-handling af attakvis MS.
Opsummerende kan det således konkluderes, at den kendte teknik vedrø-rende nyretransplantationsstudier viser, at i enkelt-dosis studier har man
påvist farmakokinetisk linearitet samt at fingolimod farmakodynamisk medfører dosis-afhængig og reversibel reduktion af perifere lymfocytter. I Budde 2003, enkelt-dosis studie, bemærkes det, at der kan opnås andre re-sultater ved indgivelse af flere doser.
I multi-dosis studierne har man påvist farmakokinetisk linearitet og fundet, at der var en dosis-respons sammenhæng mellem størrelsen af dosen indta-get og reduktionen i lymfocytter. Kahan 2003 viser, at doser på over 1,0 mg fingolimod dagligt kan resultere i op til 85% reduktion af perifere lymfocyt-ter (5,0 mg fingolimod). Doserne under 1,0 mg fingolimod har store uds-ving i reduktionen af lymfocytter i behandlingsperioden. Af Park 2005 fremgår det, at fingolimod har et EC
50
ved en dosis på enten 0,08 mg eller
0,48 mg fingolimod afhængigt af hvilken E
max
-model, der anvendes. Park
2005 bemærker dog, at en simpel E
max
-model, der viser den relative reduk-
tion i perifere lymfocytter formentlig er den mest retvisende, da den tager højde for forsøgspersoners store forskelle i perifere lymfocytter inden studi-ets start. Park 2005 konkluderer således, at EC
50
er 0,48 mg fingolimod.
12.5.1.2 Kendt teknik angående fingolimod til behandling i forhold til EAE-dyremodeller
Som beskrevet ovenfor, blev man på et tidspunkt interesseret i at under-søge fingolimods anvendelse til behandling af attakvis MS. Lægemidler til behandling af attakvis MS undersøges almindeligvis i den såkaldte EAE-dyremodel, jf. Gijbels (bilag 47 -E293). Attakvis MS er en sygdom, der kun findes i mennesker, og baggrunden for patienters udvikling af MS er stadig ukendt. EAE-dyremodeller anvendes ofte til prækliniske forsøg med læge-midler til behandling af MS på trods af, at den ikke er perfekt og at nogle lægemidler, der er effektive i EAE-modeller, ikke er effektive i patienter
med attakvis MS (og omvendt) (se Gijbels, bilag 47 -E303 ). EAE-dyremo-
deller er den bedste model til undersøgelse af bl.a. attakvis MS, jf. Gijbels
(E304 ) samt professor Vidne 2's erklæringer (E969 og E1202 ) og profes-
sor Vidne 4's første erklæring (E1132).
133
I artiklen Webb 2004 (bilag 45 -E335) undersøges fingolimod i EAE-dyre-modeller. Det fremgår her, at fingolimod ikke var effektivt, hvis reduktio-
nen i lymfocytter var mindre end omkring 70% (E345 ). Ifølge Webb gælder
der således en tærskel på reduktion af lymfocytter på 70% for blot at opnå en klinisk effekt. Webb 2004 bemærker ligeledes, at der er en dosis-respons sammenhæng mellem dosis og effekt. Zentiva har gjort gældende, at Webb 2004 ikke udgør en del af fagmandens almindelige viden. Zentivas egen
ekspert, professor Vidne 3, anfører imidlertid, at"the Skilled Neurologist
would keep up with the relevant scientific literature on MS including by reference key journals" . Webb 2004 er udgivet i Journal of Neuroimmunology, der må be-tragtes som en "key journal" indenfor MS. Multipel sklerose er et specialise-ret felt, og det må derfor forventes, at fagmanden ville være bekendt med de fleste artikler indenfor dette felt.
Det bemærkes, at Webb 2004 beskriver en diskrepans mellem dyremodel-lernes kliniske score og reduktion i lymfocytværdier ved henholdsvis be-
gyndelsen og afslutningen af doseringen (E345 ). Webb 2004 beskriver, at
dyremodellernes kliniske score i starten forbedres hurtigere end reduktio-nen på 70% opnås, ligesom den kliniske score forværres hurtigere end lym-focytværdien stiger ved afslutningen. Fagmanden ville ikke fokusere på dette, da dette kan skyldes flere forhold, der ikke var kendte på prioritets-tidspunktet og derfor udgør spekulation, f.eks. at reduktionen i lymfocytter ikke nødvendigvis er den eneste virkningsmekanisme, men i hvert fald fungerer som en pålidelig markør for fingolimods effektivitet under be-handlingen.
12.5.1.3 Kendt teknik om fingolimod i raske mennesker
I Kovarik 2004 (bilag H, annex 7 -E349) beskrives et enkelt-dosis studie, hvor en gruppe raske mennesker indgives en dosis på 1 mg fingolimod, hvor de har henholdsvis fastet og indtaget et måltid mad med et højt fedtindhold. Formålet med studiet var at undersøge enkelt-dosis af fingoli-mod og dets effekt afhængigt af indtaget føde. Studiet var det første, der undersøgte farmakodynamiske og farmakokinetiske data i raske personer. Det fremgår af artiklens konklusion, at de farmakokinetiske resultater ob-serveret i raske personer var sammenligneligt med de resultater, som man på daværende tidspunkt havde observeret i nyretransplantationsstudier (se side 591, højre spalte -E354). Det skal dog erindres, at der alene er indgivet en dosis af 1 mg fingolimod.
Zentivas ekspert, Dr Person 9, har beskrevet, at Kovarik 2004 bekræftede de fa-
makodynamiske resultater, som man havde opnået i Budde 2003 (E1012 ).
Dette er imidlertid ikke korrekt, eftersom forsøgspersonerne i Kovarik 2004
134
alene modtog doser af 1 mg. Kovarik 2004 henviser direkte til Budde 2003 enkelte steder, og her henvises der til følgende: 1) fingolimod medfører en reversibel reduktion i lymfocytter og en midlertidig eduktion i hjerteslag (per minut), 2) reduktionen i lymfocytter var ikke associeret med en øget ri-siko for infektioner og 3) de farmakokinetiske egenskaber for fingolimod i
raske forsøgspersoner var sammenlignelige med, hvad der var observeret i nyretransplantationspatienter. Kovarik 2004 bekræfter således ikke de far-makodynamiske resultater fra Budde 2003.
Kovarik 2004a (bilag H, annex 9 -E355) beskriver et multi-dosis studie i ra-ske personer. Personerne har i syv dage indtaget enten dosen 1,25 mg fingolimod eller 5 mg fingolimod. Det fremgår, at man har udvalgt de på-
gældende doser med følgende begrundelse (E356 ):
"We chose a subtherapeutic and a therapeutic dose of FTY720 to span a broad range of exposures and responses."
Det fremgår derudover af Kovarik 2004a's abstract, at lymfocytværdierne reduceredes med 80% i de personer, der indtog dosen 1,25 mg fingolimod, og 88% i de personer, der indtog dosen 5,0 mg fingolimod. Dosen på 5,0 mg
fingolimod medførte formentlig næsten maksimal effekt (E355 ).
12.5.1.4 Review-artikler om fingolimods anvendelse i nyretransplantations-studier og EAE-dyremodeller
I review-artiklen Dumont 2005 (bilag H, annex 5 -E375) beskrives både ny-retransplantationsstudier samt EAE-dyremodeller. Artiklen er fremhævet af Zentivas ekspert, professor Person 9, som værende en del af fagmandens almindelige viden. Det fremgår bl.a. af Dumont 2005, at nyretransplanta-tionsstudier har slået fast, at EC
50
for fingolimod er en dosis på 0,5 mg.
Derudover fremgår følgende (E380):
Dette understøtter således den tærskelværdi på 70% reduktion af lymfocyt-ter, som fremgår af Webb 2004, jf. ovenfor.
I review-artiklen Thompson 2006 (bilag 43 -E437) gennemgås en række prækliniske studier fra dyremodeller, herunder EAE-dyremodeller, samt enkelt- og multi-dosis studier i raske forsøgspersoner og i nyretransplanta-tionspatienter. Her omtales resultaterne fra behandling af EAE-dyremodel-
135
ler med fingolimod i forhold til fingolimods potentiale som lægemid-
delkandidat til behandling af multipel sklerose (E437 ). Derudover sammen-
lignes resultater fra behandling af nyretransplantationspatienter samt ind-givelse af fingolimod til raske personer, og det konkluderes, at farmakoki-netiske og farmakodynamiske resultater opnået i forbindelse hermed kan
ekstrapoleres til patienter med multipel sklerose (E442 ). Derudover er der
en indledende omtale af det igangværende kliniske fase-II forsøg med
fingolimod til behandling af patienter med multipel sklerose (E444 ), lige-
som det fremgår, at det er resultaterne med behandling af EAE-dyremodel-ler med fingolimod, der har ledt forskningen mod at benytte fingolimod til behandling af multipel sklerose.
I review-artiklen Chiba 2006 (bilag 42 -E503) gennemgås en række artikler. I forhold til fingolimods effekt i EAE-dyremodeller fremgår det, at en dosis på 0,1 mg/kg eller højere doser "almost completely prevents paralysis in [EAE-models]" (E509). Derudover fremgår det, at enkelt-dosis studier med stabile nyretransplantationspatienter, hvor der er indgivet doser fra 0,25 til 3,5 mg fingolimod, har vist en dosisafhængig reduktion i perifere lymfocytter (med reference til Budde 2002) (E505). I multi-dosis studier med stabile ny-retransplantationer medfører en daglig dosis på 1,0 mg fingolimod eller
mere en reduktion på op til 85% (med reference til Kahan 2003) (E505 ).
Chiba 2006 referer også til Webb 2004 og er således af den opfattelse, at Webb 2004 og konklusionerne heri er troværdige.
12.5.1.5 Kendt teknik om fingolimod til behandling af multipel sklerose Kappos 2005 (bilag H, annex 12 -Patent nr. 5) er et abstract med en indlednings-vis rapportering på Novartis' kliniske fase-II forsøg. Her fremgår, at do-
serne 1,25 mg og 5 mg fingolimod ikke havde en"compelling doserelated
difference in efficacy on MRI or clinical endpoints". Zentivas ekspert, Dr Person 9, skriver, at dette stemmer overens med tidligere studier, der viser, at doser fra 0,25 mg er placeret på plateauet i forhold til dosisrespons sammenhæng (E1016). Dette kan dog ikke læses af abstractet, der alene omhandler dosis-respons sammenhæng i forhold til effekt ved MRI-scanning og kliniske end-points. Derudover er dette i modstrid med Person 10's erklæring. Det er derudover misvisende, da alle multi-dosis studier viser, at der er en dosis-respons sammenhæng.
Kovarik 2005 (bilag H, annex 14 -E407) er ligeledes et abstract med en ind-ledningsvis rapportering på Novartis' kliniske fase-II forsøg. Dette bidrager ikke med yderligere information end det allerede fremhævede.
12.5.1.6 Sammenfattende om den kendte teknik
136
Sammenfattende gør Novartis gældende, at der ikke er et eneste dokument fra den kendte teknik, der reelt peger i retning af, at 0,5 mg fingolimod vil være en virksom behandling af attakvis MS. Tværtimod peger den kendte teknik væk fra 0,5 mg fingolimod, da det enten ikke kan forventes, at dosen har en klinisk effekt, ligesom dosen har stor variabilitet, hvilket vil få fag-manden til at fravælge dosen. Dette understøttes af de af Novartis frem-lagte eksperterklæringer (se E983, E1000, E1113 og E1223).
Zentivas eneste reelle anbringende for, at 0,5 mg fingolimod er en relevant dosis at teste, er løse bemærkninger om, at det kunne være interessant at undersøge doser lavere end 1,25 mg, samt Zentivas eksperter, der ikke for-holder sig til ovenstående "teach-away". Eksempelvis bemærkes det, at Person 9's argumentation er baseret på, at EC
50
er 0,08 mg, hvilket alene fremgår
af Park 2005, som ovenikøbet selv bemærker, at dette formentlig ikke er korrekt. Samtlige andre studier, der omtaler EC
50
, herunder Park 2005,
peger i retning af, at EC
50
er omkring 0,50 mg fingolimod. Dette vælger Dr.
Person 9 ikke at forholde sig til, jf. mere herom nedenfor i afsnit 12.5.3. Zentiva er ikke kommet med et eneste anbringende i denne forbindelse, som TBA ikke allerede har vurderet og afvist.
12.5.2 Den af Zentiva fremlagte litteratur angående andre behandlinger
Zentiva har i sit svarskrift gjort gældende, at der gælder en lavere tærskel for fingolimods effekt end beskrevet ovenfor på baggrund af to andre be-handlinger; total lymphoid irradiation og behandling med azathioprin.
Behandling med såkaldt total lymphoid irradiation er beskrevet i artiklen Cook 1987 (E251) og omhandler behandling af progressiv multipel sk-lerose. Cook 1987 indgik tillige i sagsbehandlingen ved TBA (se Vidne 2's første erklæring -E981).
Her beskrives, at patienter, der modtog stråling og opnåede et absolut lym-focyttal på mindre end 900mm-3 , opnåede en forbedring i deres tilstand.
Novartis skal hertil bemærke, at attakvis multipel sklerose og progressiv multipel sklerose er to forskellige, men dog beslægtede, sygdomme. Fag-manden ville vide, at en konklusion i et studie vedrørende progressiv mul-tipel sklerose ikke uden videre kan benyttes ved behandling af attakvis multipel sklerose. Eftersom Cook 1987 alene omhandler progressiv mul-tipel sklerose, er artiklen ikke relevant for attakvis multipel sklerose, jf. pro-fessor Vidne 4, besvarelse til spørgsmål 19 (E1222).
137
Derudover er virkningsmekanismen fortotal lymphoid irradiation og fingoli-
mod forskellige og ikke sammenlignelige, jf. professor Vidne 4, besvarelse til spørgsmål 16 (E1221).
Ved behandling med total lymphoid irradiation bestråles samtlige lymfocyt-ter i kroppen samt knoglemarven og thymus-kirtlen, der producerer lymfo-cytter, med røntgenstråler, og der sker et fald i alle sub-typer af lymfocytter
(lymfocytterne dør). Dette medfører bl.a., at behandling medtotal lymphoid
irradiation ikke er reversibel, dvs. det tager lang tid før patientens lymfocyt-værdi er normaliseret, jf. professor Vidne 4, besvarelse til spørgsmål 16 (E1221).
Ved behandling med fingolimod sekvestreres (fanges) en del af kroppens lymfocytter i kroppens lymfeknuder. Dette medfører et fald i de perifere lymfocytværdier, men dette er alene fordi bestemte lymfocyt sub-typer ikke længere cirkulerer i blodet. Den absolutte mængde lymfocytter i krop-pen er derimod uændret.
Novartis gør således gældende, at konklusionerne i Cook 1987 vedrørende
behandling af progressiv multipel sklerose medtotal lymphoid irradiation
ikke kan benyttes til at drage konklusioner om fingolimod, jf. professor Vidne 4, besvarelse til spørgsmål 16 and 19 (E1221 - E1222).
Behandling med azathioprin virker ved at påvirke knoglemarvsfunktionen samt blokerer indbygningen af puriner og pyrimidiner i DNA og RNA. Azathioprin omdannes til den aktive metabolit 6-mercaptopurin, der sær-ligt påvirker proliferende T- og B-lymfocytter. Derved hæmmes det totale antal lymfocytter i kroppen, hvilket også medfører, at sikkerhedsforanstalt-ninger, såsom overvågning af det totale antal lymfocytter i patienten, var nødvendige at implementere. Reduktionen i lymfocytter påvirker særligt specifikke sub-typer, hvilket medfører, at dette ikke er sammenligneligt med virkningsmekanismen for fingolimod, jf. professor Vidne 4, besva-relse til spørgsmål 20 (E1222).
Novartis gør således gældende, at behandling af attakvis MS med azathiop-rin ikke er sammenligneligt med behandling af attakvis MS med fingoli-
mod, jf. professor Vidne 4, besvarelse til spørgsmål 20 (E1222 ). Behandling
af MS med azathioprin var derudover ikke anbefalet, og det var off-label brug af lægemidlet.
12.5.3 Zentivas eksperterklæringer
Zentiva har i denne sag fremlagt tre eksperterklæringer:
138
- Eksperterklæring af Dr Person 9 (E1001);
- Eksperterklæring af Dr Person 10 (E1037); og
- Eksperterklæring af professor Vidne 3 (E1075).
Særligt i forhold til Dr Person 9 og Dr Person 10 har Novartis følgende bemærk-ninger:
I afsnit 40-45 tillægger Dr Person 9 studiet offentliggjort i Budde 2003 stor be-tydning (E1011), idet Person 9 på baggrund af Budde 2003 slår fast, at do-serne 0,25 - 3,5 mg alle er på plateauet af E
max
kurven (alle doser har maksi-
mal effekt). Det samme studie afvises som værende irrelevant af Dr Person 10
Person 10 i afsnit 7.11-7.12, da der er tale om enkelt-dosis studier (E1071 ). Denne
diskrepans mellem Zentivas eksperter udpensles ved det forhold, at Dr Person 10 fastlægger fingolimods EC
50
til at være omkring 0,25 mg fingoli-
mod, jf. afsnit 6.10 (E1062), hvorimod Dr Person 9 fastsætter denne til at være 0,08 mg fingolimod, jf. afsnit 55 (E1013), hvilket er baseret på en graf i Park 2005, som forfatterne selv afviser, jf. herom ovenfor i afsnit 12.5.1.1.
Dr Person 10's rationale for, at en dosis på 0,50 mg fingolimod er nærlig-gende for fagmanden at teste, er således, at 0,50 mg fingolimod er placeret mellem ED
50
og E
max
, dvs. mellem 0,25 mg fingolimod og 1,25 mg fingoli-
mod. Dr Person 9's rationale er derimod, at doserne 0,25 mg fingolimod til 3,5 mg fingolimod alle er på plateauet for fingolimods dosis-respons kurve, hvilket medfører, at en dosis på 0,5 mg fingolimod er relevant at teste. Dette er baseret på et studie, som Dr Person 10 afviser.
Det bemærkes derudover, at Budde 2003 specifikt anfører, at dosen 3,5 mg fingolimod medfører en større reduktion af lymfocytter end de øvrige do-ser, jf. Budde 2003, figur 1 (E321). Doserne 0,50 mg - 3,5 mg kan således ikke alle være på plateau, eftersom der er en større effekt ved dosen på 3,5 mg fingolimod, jf. også Budde 2002 (samme studie) (E313):
"The three subjects treated with 3.5 mg FTY manifested the most prolonged and intensive lymphopenia."
Dr Person 9 benytter herudover det absolutte lymfocyttal til at danne grundlag for sin konklusion, hvilket Dr Person 10 slet ikke har nævnt som værende re-levant for denne vurdering (hvilket stemmer overens med Novartis' eks-perters holdning).
139
En tilsvarende diskrepans findes mellem Dr Person 9's erklæring og professor Vidne 3's erklæring. Professor Vidne 3 beskriver således i afsnit 5.18 (E1104), at fagmanden ville afvise at teste dosen 0,125 mg fingolimod, da denne dosis ville være så lav, at den kliniske effekt ville blive tabt. Denne dosis er imidlertid mere end 150% af den dosis, som Dr Person 9 beskriver som værende ED
50
(0,08 mg fingolimod).
På baggrund af ovennævnte er det således uklart, hvad Zentiva egentlig mener er rationalet bag, at fagmanden vil teste 0,5 mg fingolimod. Novartis gør gældende, at Zentivas synspunkter er udtryk for utilladelig efterratio-nalisering.
13 BEVISBYRDEKRAV I SAGER OM MIDLERTIDIGE FORBUD OG PÅBUD
13.1 Novartis skal sandsynliggøre, at Patent nr. 1 er gyldigt og krænket
Retsplejeloven indeholder en bevislempelse for sagsøger (Novartis), jf. § 413 (M13). Det påhviler derfor alene Novartis at sandsynliggøre, at betin-
gelserne for nedlæggelse af midlertidigt forbud og påbud er opfyldte (M13, M724, M757). I nærværende sag skal Novartis derfor alene sandsynliggøre, at Patent nr. 1 er gyldigt og krænket.
Dette bevis for sandsynliggørelse er for så vidt angår Patent nr. 1 mere end op-fyldt ved TBA's afgørelse om udstedelse af Patent nr. 1, idet TBA, EPOs Appel-instans, har foretaget en særdeles grundig prøvelse af samtlige betingelser for udstedelse af Patent nr. 1.
13.2 Zentiva skal godtgøre, at Patent nr. 1 er ugyldigt
Der er i retsplejeloven ikke en tilsvarende bevislempelse for sagsøgte (Zen-tiva). Zentiva skal derfor godtgøre, at Patent nr. 1 er ugyldigt, hvis et midlerti-digt forbud og påbud skal nægtes af denne grund. Årsagen til forskellen i bevisbyrden er bl.a., at der i sager om midlertidigt forbud kan stilles krav om sikkerhedsstillelse, hvis retten finder, at Novartis kun har sandsynlig-gjort, men ikke godtgjort, at der foreligger en krænkelse af Novartis' rettigheder. Der findes ikke en tilsvarende mulighed i forhold til sagsøgtes anbringender.
Derudover er det generelle udgangspunkt, at skal der meget til for at tilsi-desætte en administrativ afgørelse truffet af en specialiseret myndighed, jf. f.eks. Niels Fenger i Forvaltningsret (2018), s. 924 (M713). I relation til pa-
tentsager har Højesteret fastslået, at der skal foreligge"et sikkert grundlag"
for at tilsidesætte patentmyndighedens afgørelse af, at patentet har til-
140
strækkelig opfindelseshøjde, jf. U 2012.2649 H (M83) og U 2008.2554 H (M78). Dette er ligeledes bekræftet af Østre Landsret, der senest i dommen refereret i U 2021.5423 Ø (altså en hovedsag) har fastslået, at der gælder en "stærk formodning" for gyldigheden af et af EPO udstedt og PVS valideret patent (M260):
"Der består som udgangspunkt en stærk formodning for, at stridspatenterne, som er udstedt af Den Europæiske Patent-myndighed og valideret her i landet af Patent- og Varemærke-styrelsen, er gyldige. Denne formodning er for stridspatent 1’s vedkommende yderligere bestyrket ved opretholdelsen af pa-tentet - i ændret form - under den efterfølgende indsigelsespro-cedure."
Denne formodning for gyldighed gælder så meget desto mere i sager om midlertidige forbud og påbud, hvor der alene skal foretages en midlertidig prøvelse af spørgsmålet om gyldighed, indtil retten kan tage stilling til spørgsmålet på grundlag af en fuldstændig bevisførelse under en hoved-sag. Dette er fremhævet af Sø- og Handelsretten i en række nyere afgørel-ser, se f.eks. Sø- og Handelsrettens kendelse af 30. august 2021 i sag BS-5394/2021-SHR (Person 11 Lifesciences ) (M230):
"[…] Endvidere er det vigtigt at bemærke, at nærværende sag alene angår det spørgsmål, om der skal nedlægges midlertidige forbud og påbud, indtil retten kan tage stilling til blandt andet ovennævnte spørgsmål om gyldighed på grundlag af en fuldstændig bevisførelse, og at der inden for rammerne af dette spørgsmål består en gyldigheds-formodning baseret på EPO’s udstedelse af patentet efter prøvelse af blandt andet basis.
[…]
På den anførte baggrund, og idet ingen af de øvrige bemærk-ninger, som Neomed er fremkommet med vedrørende gyldig-heden af ’762 inden for rammerne af denne sag, kan føre til no-
get andet resultat, finder retten det sandsynliggjort, at Person 11 har en gyldig ret i ’762, jf. retsplejelovens §
413, nr. 1.
[…]
Retten finder endvidere efter den skete bevisførelse og inden
for de angivne rammer, at det ikke kan anses for godtgjort, at krav 1.2.3 om fastgørelse af det indvendige skørt til indersiden
141
af rammen, ikke har basis i stamansøgningen, herunder således at det ikke er godtgjort, at der herved er sket en utilladelig in-termediær generalisering. Det er således ikke godtgjort, at fag-manden ikke efter den gyldne standard vil kunne udlede træk 1.2.3 af stamansøgningen uden at medtage en specifik fastgørel-sesform (ved syning, jf. ovenfor) eller en specifik vævning.
Retten finder det på samme grundlag ikke godtgjort, at træk 1.2.8 i krav 1 i ’226 mangler basis i stamansøgningen.
På den anførte baggrund finder retten ikke, at gyldighedsfor-modningen for ’226 under denne sag om midlertidige forbud
og påbud er afkræftet ved godtgørelse af ugyldighed på grund
af manglende basis.
[…]
Retten finder efter den skete bevisførelse, at én mulig fortolk-ning af udførelsesformen i Toomes vil føre til, at skørtet føres rundt om inflow enden på rammen og dermed danner et indre skørt. Retten finder imidlertid, at der også består en anden tek-nisk meningsfuld fortolkning af udførelsesformen i Toomes, som anført af Person 11, hvor skørtet ikke føres rundt om inflow enden, og hvor der derfor ikke optræder noget indre skørt.
På grund af denne tvetydighed finder retten, at der ikke inden for rammerne af denne forbudssag er godtgjort ugyldighed på
grund af manglende nyhed over for Toomes." (vores under-stregning)
Sø- og Handelsretten har i en række efterfølgende forbudskendelser genta-get disse præmisser vedrørende rammerne for rettens vurdering af gyldig-hed under en midlertidig forbudssag, se sag BS-24619/2021-SHR (Sonion mod Huawei og Power) (M277), sag BS-32103/2021-SHR (Sonion mod Sony Nordic) (M298), og sag BS-17278/2022-SHR (Bayer Healthcare mod Viatris) (M314).
Herudover henviser Novartis særligt til følgende retspraksis i forhold til spørgsmålet om sagsøgtes bevisbyrde vedrørende gyldighedsindsigelser i sager om midlertidige forbud: Østre Landsrets afgørelser i sagerne B-146-15 (Oticon mod GN ReSound) (M121) og B-2420-17 (Gilead mod Accord) (M129) samt Sø- og Handelsrettens afgørelser i sagerne A-17-13 (F&H mod Bodum) (M137), A-6-14 (Novartis mod Orifarm) (M139), A-34-15 (AstraZe-neca mod Orion) (M147), A-38-15 (AstraZeneca mod Hexal) (M158), A-39-
142
16 & A-2-17 (Coloplast mod MBH og OneMed) (M169), A-49-17 (Eli Lilly mod Sandoz) (M180), BS-33415/2018-SHR (Eli Lilly mod Mylan) (M194), BS-34191/2018-SHR & BS-1208/2019-SHR (Roche mod Samsung Bopepis) (M204), og BS-38788/2018-SHR (Teva mod Mylan) (M219).
Det kan således udledes af lovgrundlaget for midlertidige forbudssager og af mangeårig retspraksis fra både Østre Landsret og Sø- og Handelsretten, at der skal noget helt ekstraordinært til, for at sagsøgte under en midlerti-dig forbudssag kan anses for at have godtgjort, at den fagkompetente myn-digheds afgørelse om at udstede patentet er forkert. Dette støttes også enty-digt af den juridiske litteratur på området, se herved bl.a. Nicolai Lind-green, Jens Schovsbo og Person 12, Patentloven med kommentarer, 2. udg. (2018), s. 153-154 (M723-724):
"[…] I denne forbindelse vil retten i henhold til fast praksis tage udgangspunkt i, at patentet er udstedt af den kompetente, sag-kyndige myndighed, efter den prøvelse, der skal foretages som betingelse for rettighedsudstedelsen, hvorfor der må foreligge en formodning for den udstedte rets gyldighed; det kræver der-
for i en midlertidig forbudssag noget særligt at overbevise ret-ten om, at denne formodning ikke holder. Et sådant forsvar er kun lykkedes i yderst sjældne tilfælde, og en påstået krænker, hvis eneste forsvar er, at patentet er ugyldigt, er således meget
dårligt stillet i en midlertidig forbudssag, også selvom om det måtte stå klart for de implicerede på begge sider af sagen, at pa-tentet ikke vil overleve i sidste ende." (vores understregning)
Se endvidere Erik Werlauff, "Om beviskravene i immaterielretlige forbuds-sager efter forbudsreformen 2013 og Højesterets kendelse i U 2014.196 Person 13/Actavis" udgivet i Jubilæumsskrift for Dommerfuldmægtigfore-ningen, der anfører, at sagsøgtes godtgørelse af, at stridpatentet er ugyl-digt, normalt vil kræve afholdelse af syn og skøn eller fremlæggelse at et
nyt, uprøvet og nyhedsskadeligt modhold, jf. s. 202-204 (M777 ).
Retsstillingen efter gældende, langvarig retspraksis kan derfor opsumme-res på den måde, at rettens mulighed for at nægte nedlæggelse af et midler-tidigt forbud på grundlag af en indsigelse om manglende gyldighed er (med enkelte helt oplagte undtagelser) forbeholdt, hvor retten har fundet det godtgjort, at der mangler nyhed overfor et nyt modhold, som de sag-kyndige myndigheder ikke har prøvet. Zentiva har ikke løftet denne bevis-byrde for Patent nr. 1's ugyldighed.
I forhold til nærværende sag skal det konkret fremhæves, at formodningen for gyldigheden af Patent nr. 1 er særligt stærk, idet Patent nr. 1 har været gennem
143
en meget grundig prøvelse ved EPO's Tekniske Appelkammer, hvor TBA har taget stilling til samtlige af de af Zentiva rejste indsigelser.
14 UDENLANDSKE AFGØRELSER
Novartis og Zentiva har i nærværende sag fremlagt enkelte udenlandske afgørelser, der for en dansk sag om midlertidigt forbud er af begrænset retskildemæssig værdi.
Zentiva har bl.a. fremlagt afgørelser i sager om midlertidige forbud og på-bud fra Frankrig (E1243 og E1275), Holland (E1225 og 1427) og Sverige (E1449).
Novartis har fremlagt en italiensk afgørelse om midlertidigt forbud og på-bud med dertilhørende udtalelser fra en uafhængig ekspert udpeget af den italienske domstol (E1353, E1371 og E1409).
I forhold til samtlige af disse afgørelser er det vigtigt at holde sig for øje, at alle sagerne vedrører midlertidige forbud og påbud, hvis retlige vurdering samt bevismæssige muligheder ikke nødvendigvis kan sammenlignes med det danske forbudsinstitut.
I den hollandske afgørelse er sagsøgtes bevisbyrde for et patents gyldighed beskrevet som følger: "Is there a good chance that the patent will not be maintai-ned", jf. pkt. 4.4 (E1238). Det er den bevisbyrde, som sagsøgte skal løfte i Holland for at undgå et midlertidigt forbud og påbud. Dette er ikke sam-menligneligt med det danske forbudsinstitut, hvor der gælder et krav om godtgørelse for sagsøgtes indsigelse om manglende gyldighed, jf. ovenfor i afsnit 13.2.
Derudover er der ikke overensstemmelse mellem de beviser, der er indle-veret i den hollandske sag, og som er indleveret i nærværende sag.
I den hollandske appelsag (E1436) angives tilsvarende, at der er en "serious, non-neligible chance that Patent nr. 1 will not survive opposition or invalidity procee-dings after grant."
I den franske afgørelse mod Mylan/Viatris er sagsøgtes bevisbyrde for et
patents ugyldighed beskrevet som følgende (afsnit 55 -E1293 ):
144
Bevisbyrden, som sagsøgte skal overkomme i sager om midlertidige forbud i Frankrig, er således "a serious argument likely to call into question the appa-rent validity of this title". Dette er ligeledes en lavere bevisbyrde for sagsøgte end hvad der gælder efter det danske forbudsinstitut. Derudover bemær-kes det, at den franske domstol også inddrager proportionalitetsbetragtnin-ger, hvilket ikke er relevant efter dansk ret.
Den samme bevisbyrde anføres i den franske afgørelse mod Zentiva (E1273):
"Consequently, the plea of absence of inventive step opposed by the company ZENTIVA FRANCE appears serious to call into question the appearance of validity of the patent applica-tion Patent nr. 1." [sic.]
Det bemærkes igen, at de indleverede beviser i den franske sag og den dan-ske sag ligeledes ikke stemmer overens.
I den spanske afgørelse (E1340) er sagsøgtes bevisbyrde beskrevet som føl-ger:
"8. It is appropriate to begin to analyse the validity of the Patent nr. 1 patent, starting first of all with inventive step. It should be recalled, with regard to the examination of the patentability re-quirements in the framework of a precautionary procedure such as the one we are dealing with, that the 15th Section of the Barcelona Provincial Court (among other decisions of 29 March 2016, 24 January 2011, 20 July 2009 and 4 January 2006) has en-shrined: "...for the purposes of an indirect and provisional judge-ment, it is inappropriate to analyse the validity of the patent in terms of certainty. As we warned in those decisions "the Court cannot, within the narrow framework of judgement that the assessment of the requirement of the appearance of good law of the precautionary mea-sures adopted (art. 728.2 LEC), judge fully on the validity of the afore-mentioned patent, but only indirectly, for which the registration of the patent in favour of the plaintiff has a decisive influence". But we went on to add that "this does not mean that this exception cannot be in-voked, but only that it can only be considered as an indication, with-out it being able to replace the subsequent judgement in the main pro-ceedings, and that in this indication-based judgement the starting
145
point in favour of the validity of the patent is its registration, espe-cially if a prior examination procedure has been followed to obtain it, as is the case here, as it is a European patent. It must be the defendant who provides very clear and obvious indications that allow a provi-sional and circumstantial indication of possible invalidity "."
Denne bevisbyrde er ikke sammenlignelig med danske midlertidige for-budssager, idet der ikke gælder et krav om godtgørelse af ugyldighed, men kun "a provisional and circumstantial indication of possible invalidity ".
Den schweiziske foreløbige vurdering af den tekniske dommer Person 14 (E1295) resulterede ikke i en endelig afgørelse. Derudover er der alene tale om en foreløbig vurdering, hvor der aldrig blev udarbejdet en endelig afgø-relse. Retten bør derfor tillægge denne vurdering minimal betydning, da der er klare fejl som ikke blev rettet i en endelig afgørelse (f.eks. accepterer den schweiziske dommer Novartis' ambitiøse tekniske problem, men løser det mindre ambitiøse problem).
I den finske afgørelse anvendes tillige en anden bevisbyrde. Følgende frem-går i afsnit 27 (E1447):
"the Market Court considers that the presumption of validity of the patent-in-suit has been undermined in the present prelimi-nary injunction case to such an extent that the patent-in-suit
cannot, based on summary assessment, be considered more
likely valid than invalid." (vores understregning)
I den svenske afgørelse er sagsøgtes bevisbyrde for et patents gyldighed be-
skrevet som følgende (side 17 - Bilag O i løsblad /E1466 elektronisk):
"Den omständighet att ett patent meddelats efter en så ingående prövning som sker i det administrativa förfarandet talar starkt för att patentet är giltigt. Enligt praxis tillämpas därför en pre-sumtion för att patentet är giltigt. Presumtionen kan dock brytas, om svaranden kan påvisa att det på grund av nya om-ständigheter eller ny bevisning som inte beaktats under pröv-ningen då patentet meddelades, eller på grund av brister eller felaktigheter i detta beslut att det redan vid den prövning som kan ske i den interimistiska frågan framstår som sannolikt att patentet kommer att ogiltigförklaras. (Se t.ex. Patent- och mark-nadsöverdomstolens beslut den 30 juni 2017 i mål nr PMÖ 3565-17 och däri gjorda hänvisningar.)" (vores understregning)
146
Bevisbyrden, som sagsøgte skal overkomme i sager om midlertidige forbud i Sverige, er således, at det fremstår som sandsynligt, at patentet vil blive
ugyldiggjort.
Dette fremgår også af den svenske afgørelses konklusion:
"Vid den preliminära bedömningen som nu är för handen anser domstolen med hänsyn till ovanstående att det är övervägande sannolikt för fackmannen att komma fram till lösningen enligt Patentkravet oavsett om utgångspunkten var D10 eller D47. Det är därmed sannolikt att Patentet i sin beviljade lydelse inte kommer att stå sig vid en slutlig prövning." (vores understreg-ning)
Dansk og svensk retstradition på området for midlertidige forbud og på-bud er således ikke sammenlignelige. I Sverige er der en væsentlig bevis-lempelse for sagsøgte, da sagsøgte alene skal sandsynliggøre patentets mu-lige ugyldighed. Dette er i modsætning til forbudsinstituttet i Danmark.
Dette kan også eksemplificeres ved de parallelle danske og svenske sager i tadalafil-afgørelserne. I Danmark blev der i to sager nedlagt midlertidige forbud og påbud mod markedsføring af generiske lægemidler indehol-dende tadalafil (M177 og M187), hvorimod midlertidigt forbud og påbud i Sverige blev nægtet (se M655 og M701).
I den svenske tadalafil-afgørelse blev det midlertidige forbud og påbud af-vist med følgende begrundelse (M706):
"Vid den preliminära och översiktliga prövning som Patent-och marknadsöverdomstolen gör på detta stadium bedömer domstolen därför att det är sannolikt att det var närliggande för fackmannen att komma fram till lösningen enligt patentet." (vo-res understregning)
Det forhold, at man i Sverige har nægtet midlertidigt forbud og påbud, er således ikke relevant i nærværende sag.
Det bemærkes igen, at de indleverede beviser i den svenske sag og den danske sag ikke stemmer overens.
I den italienske afgørelse fremgår bevisbyrden, som sagsøgte skal over-
komme, ikke klart. Det fremgår således alene, at"the judge must conclude
that there is no concrete evidence of the Respondents' objections regarding the al-leged lack of the validity requirements of Patent nr. 1". Det bemærkes dog, at den
147
italienske domstol bistås af en teknisk ekspert, der har afgivet en erklæring (E1371) og en supplerende erklæring (E1409) om patenterbarheden af Patent nr. 1.
Den italienske afgørelse er således den eneste afgørelse, hvor en af parterne uafhængig ekspert har afgivet en teknisk erklæring om patenterbarheden af Patent nr. 1, som har ført til en afgørelse fra en europæisk domstol. Novartis gør gældende, at denne eksperterklæring har en større bevismæssig værdi end de øvrige erklæringer i nærværende sag.
Der er den 26. januar 2023 afsagt afgørelse i den parallelle tyske sag mellem Novartis og en lang række modparter, herunder Zentiva.
Retten i Düsseldorf har denne afgørelse givet Novartis medhold og nedlagt midlertidigt forbud mod salg af generisk fingolimod. Et referat af den mundtlige forhandling af 5. januar 2023 og en engelsk oversættelse heraf fremlægges som bilag 66. Selve afgørelsen vil blive indleveret, så snart den modtages.
Det bemærkes, at den tyske domstol har taget stilling til de samme syns-punkter, som gøres gældende af Zentiva i den danske sag, samt at kravene til at få nedlagt et midlertidigt forbud efter tysk ret er strengere end efter dansk ret, dvs. bevisbyrden for at patentet er ugyldigt ikke er lige så strengt som efter dansk retspraksis.
15 SAGSOMKOSTNINGER
Novartis gør gældende, at Novartis skal tilkendes fulde sagsomkostninger i henhold til retsplejelovens § 421.
Novartis' anlæggelse af nærværende forbudssag er forårsaget af, at Zentiva krænker Novartis' rettigheder i henhold til Patent nr. 1 (og Patent nr. 2) ved at mar-kedsføre Fingolimod "Zentiva" i Danmark. Sagen er alene forårsaget af Zentivas krænkende handlinger.
Novartis bør tilkendes sagsomkostninger i overensstemmelse med Rets-håndhævelsesdirektivets, artikel 14 (M72), Højesterets dom i Ørsted-sagen (M345) og Østre Landsrets kendelse i Gilead og Essential Pharmasagerne (M352 og M359), samt EU-Domstolens afgørelse i sag C-531/20 (M365) om sagsomkostninger til dækning af omkostninger til patentagenter. Novartis vil fremlægge en omkostningsopgørelse i forbindelse med den mundtlige forhandling.
148
Det bemærkes, at Zentiva i forbindelse med formalitetssagen for så vidt an-går Patent nr. 1 opgjorde sine advokatomkostninger til DKK 299.688,00. Derud-over har Zentiva anført, at Zentiva ikke arbejdede på sagens materielle spørgsmål førend Patent nr. 1 blev endelig udstedt af EPO, dvs. den 12. oktober 2022. Alt arbejde i sagen fra formalitetsafgørelsen og indtil den 12. oktober 2022 vedrører således Patent nr. 2, som er sat i bero. Zentivas omkostninger til advokatbistand skal således ses i konteksten af de meget korte processkrif-ter udarbejdet af Zentiva samt det forhold, at Zentiva har forberedt sagen på i alt 4½ måned.
Novartis' omkostningsopgørelse vil ligeledes ikke omfatte omkostninger til advokatbistand vedrørende Patent nr. 2.
…”
For Zentiva er der i det væsentligste procederet i overensstemmelse med
påstandsdokument af 20. januar 2023, hvoraf fremgår blandt andet:
”…
1. INDLEDNING
Denne sag blev anlagt d. 22. marts 2022, men Stridspatentet blev først ud-stedt af EPO d. 12. oktober 2022. Novartis’ forsøg på i mellemtiden at gen-nemtvinge en forbuds- og påbudssag på grundlag af den patentansøgning, som ligger til grund for Stridspatentet, var forgæves – ikke blot i Danmark, men ligeledes i en lang række andre lande.
Det er Zentivas standpunkt, at Stridspatentet – uanset den nyligt afsluttede sagsbehandling ved EPO – bl.a. pga. manglende opfindelseshøjde og util-strækkelig beskrivelse ikke opfylder patenterbarhedsbetingelserne, og at Sø- og Handelsretten derfor bør nægte at fremme Novartis’ forbuds- og på-budsbegæring.
Zentiva bestrider selvsagt ikke, at der efter dansk ret i almindelighed gæl-der en gyldighedsfor-modning i forhold til udstedte patenter, og at bevis-byrden for at svække denne almindelige gyldighedsformodning påhviler indsiger, i dette tilfælde Zentiva.
Det følger imidlertid af nyere dansk retspraksis i sager om foreløbige rets-midler, at den almindelige gyldighedsformodning kan svækkes i en sådan grad, at grundlaget for at fremme en forbuds- og påbudsbegæring bortfal-der.
I denne sag er det Zentivas standpunkt, at sagens dokumentbeviseri sig
selv udgør en sådan svækkelse af den almindelige gyldighedsformodning,
149
at Sø- og Handelsretten skal nægte at fremme Novartis’ forbuds- og på-budsbegæring.
De anbringender, som Zentiva gør gældende til støtte for sin påstand om, at Novartis’ begæring skal nægtes fremme, har vundet genklang i afgørel-ser truffet af domstole i Finland, Frankrig, Holland, Spanien, Storbritannien samt Sverige, som nærmere redegjort for under afsnit 6 nedenfor.
2. EPO’S SAGSBEHANDLING AF STRIDSPATENTANSØGNINGEN
Stridspatentet er et second medical use -patent, der beskytter en påstået pa-tentbar opfindelse i form af et bestemt doseringsregime (0,5 mg/dagligt) med aktivstoffet fingolimod til behandling af den kroniske sygdom relap-serende-remitterende multipel sklerose (”RRMS”).
Stridspatentet bygger på en afdelt ansøgning fra den europæiske patentan-søgning med publikationsnummer Patent nr. 8 (”Stamansøgningen) med prioritet fra britisk patentansøgning Patent nr. 4 med indleveringsdato 27. juni 2006 (prioritetsdatoen).
Det oprindelige krav som indleveret med Stamansøgningen lød
Sø- og Handelsretten bør notere sig, at en daglig dosis på 0.5 mg kun er
nævnt en enkelt gang i Stridspatentansøgningen (E533 ), nemlig i forbin-
delse med det erkendt ” profetiske” kliniske forsøg.
Ifølge en pressemeddelelse (modhold ”D10” hos EPO – ”Pressemeddelel-sen” , E513) udsendt af Novartis d. 6. april 2006 (dvs. forud for prioritetsda-toen) under overskriften "Fase II-data for FTY720 viser vedvarende effekt og god tolerabilitet over 18 måneder hos patienter med relapserende multipel sklerose (MS)” , stod Novartis på daværende tidspunkt på tærsklen til at indlede kli-niske fase III-forsøg med fingolimod i en daglig dosis på 0,5 mg til behand-ling af RRMS.
Efter omfattende sagsbehandling hos EPO’s Examining Division, hvorun-der stridspatentansøgningen á flere omgange blev ændret væsentligt, af-
slog Examining Division ved sin afgørelse af 19. november 2020 (E679 ) at
udstede Stridspatentet med henvisning til manglende nyhed (og dermed li-
150
geledes, implicit, manglende opfindelseshøjde) over Pressemeddelelsen (E513).
Denne afgørelse indbragte Novartis for EPO’s Technical Board of Appeal
(”TBA”), som - på grundlag af Novartis’ ensidigt indhentede, ogde facto ui-
modsagte, supplerende bevisførelse - efter Oral Proceedings d. 8. februar 2022 meddelte, at man nu anså patenterbarhedsbetingelserne for opfyldt (E787).
TBA hjemviste sagen til Examining Division, som d. 12. oktober 2022 ud-stedte Stridspatentet på grundlag af Main Request af 18. november 2019 (E819). Det følger af EPOs Guidelines for Examination, E-XII 9.2 (ZMS223, at Examining Division var afskåret fra at inddrage D47 i sagsbehandlingen under disse omstændigheder.
Sø- og Handelsretten skal derfor betragte og behandle D47 som et nyt og uprøvet modhold.
Zentiva nedlagde indsigelse d. 12. oktober 2022 mod Stridspatentet ved EPOs Opposition Division, og denne indsigelse verserer fortsat.
3. STRIDSPATENTET BØR IKKE NYDE GODT AF DANSK RETS AL-MINDELIGE GYLDIGHEDSFORMODNING
Dansk rets almindelige gyldighedsformodning bygger på en antagelse om, at den patentudstedende myndighed under sagsbehandlingen har taget højde for alle relevante indsigelser, og at et patent derfor allerede i kraft af at være udstedt nyder en almindelig formodning for gyldighed.
Den almindelige gyldighedsformodning bygger altså på en præmis om, at fordi den patentudstedende myndighed én gang har taget højde for alle re-levante indsigelser under sagsbehandlingen, så kan en indsiger ikke nøjes med at påberåbe sig de samme modhold og indsigelses-grunde, der forelå for patentmyndigheden som forsvar mod en krænkelsespåstand i en sag om (navnlig) foreløbige retsmidler.
Heri ligger imidlertid osse en implicit forudsætning om, at den almindelige gyldighedsformodning udelukkende består så længe og i det omfang, der ikke fremdrages væsentlige modhold og/eller indsigelsesgrunde, som den udstedende patentmyndighed ikke tog højde for under sin sagsbehandling. Det følger af dansk retspraksis, at for så vidt som indsiger (sagsøgte) er i stand til at identificere væsentlige modhold og/eller indsigelsesgrunde, som den udstedende patentmyndighed ikke tog højde for under sin sagsbe-handling, så svækkes den almindelige gyldighedsformodning tilsvarende,
151
og bevisbyrden for gyldighed svinger tilbage på patenthaver, jf. princippet i RPL § 413, stk. 1, nr. 1.
a. Gyldighedsformodningen
Novartis hævder, at der gælder en meget stærk formodning for stridspa-tentets gyldighed, fordi Patent nr. 1 er udstedt efter afgørelse fra EPOs tekniske appelkammer ("TBA"). Dette er misvisende:
For det første er der i denne sag tale om en såkaldt ”examination appeal ”, som føres ex parte ved EPOs TBA. Derfor er Novartis’ argumenter ikke ble-vet udfordret af en modpart ved TBA.
Det er navnlig væsentligt, at de helt afgørende dokumenter – Præsentatio-nen (E409) og Novartis’ rotteforsøg (E543) - ikke blev taget i betragtning af
TBA (E791).
Ifølge TBAs forretningsorden (RPBA 2020) er appelsagens genstand be-grænset til indholdet af den appellerede afgørelse og appelbegrundelsen (se Artikel 12(1) RPBA 2020, ZMS21). Præsentationen og Novartis’ rottefor-
søg er hverken nævnt i afgørelsen fra EPOs Examining Division (E679 ), el-
ler i Novartis’ appelbegrundelse (E701). Derfor indgik hverken Præsenta-tionen eller Novartis’ rotteforsøg i appelsagen, og TBA var afskåret fra at tage stilling til disse beviser.
Det samme gælder naturligvis for Zentivas eksperterklæringer af Person 9 (E1001), af Dr. Person 10 (E1037) og af Professor Vidne 3 (E1075). Det faktum at “examination appeal ” sager afgøres ex parte medførte, at Novartis’ eksper-terklæringer, navnlig erklæringen fra Professor Vidne 1, aldrig blev
udfordret. Dette fremgår tydeligt af punkt 5.24 i TBAs afgørelse (E809 ):
“The board does not have any reason to doubt Professor Vidne 1's explanations.”
Det er Zentivas standpunkt, at TBA ville være kommet frem til, at opfindel-sen ikke er patenterbar, hvis Præsentationen og Novartis’ rotteforsøg var blevet behandlet af TBA. Det samme ville have været tilfældet, hvis TBA
havde haft adgang til Zentivas eksperterklæringer af Person 9 (E1001 ), Dr.
Person 10 (E1037) og Professor Vidne 3 (E1075).
Retten bør i øvrigt være opmærksom på, at der ifølge EPOs praksis - som udgangspunkt – gælder en formodning for, at en terapeutisk behandling er nærliggende, når den kendte teknik omfatter en detaljeret klinisk forsøgs-protokol for det pågældende terapeutiske middel (se T 96/20, Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, I.D.7.1, ZMS203).
152
For eksempel fastslog TBA i afgørelsen T 239/16, at en rimelig forventning om succes etableres i kraft af planlagte kliniske forsøg (som normalt er ba-seret på tidligere prækliniske undersøgelser), osse fordi godkendelse af planlagte kliniske forsøg indebærer etiske overvejelser, der beror på, om behandlingen “med rimelig sikkerhed” (”reasonable certainty ”) vil være for-delagtig (se T 239/16, punkt 6.5 og 6.6, ZMS151).
Det er altså kun undtagelsesvis, at der vil kunne etableres opfindelseshøjde
på trods af en offentliggjort klinisk forsøgsprotokol, nemlig når der kan på-vises begrundet tvivl hos fagmanden på grund af den kendte teknik.
I denne sag vil der kun kunne være opfindelseshøjde, hvis der er grundlag for en begrundet tvivl hos fagmanden om hans forventning om succes for 0,5mg doseringsregimet.
Ifølge EPO-praksis skal der meget til for at påvise en sådan fordom, og for-dommen skal i givet fald angå en holdning, der er bredt anerkendt eller ge-nerelt antaget af eksperter på det pågældende område (se Case Law of the Boards of Appeal, I.D.10.2, ZMS208):
“Generally speaking, established board of appeal case law is very strict when it comes to recognising the existence of a prejudice. For a prejudice to be considered actually to exist, there must be a prevailing but incorrect school of thought widespread throughout the entire technical field . A solution put forward as overcoming a prejudice must clash with the prevailing teaching of experts in the field, i.e.
their unanimous experience and notions, rather than merely cite
its rejection by individual specialists or firms (T 531/95; see also
T 62/82, T 410/87, T 500/88, T 74/90, T 793/97, T 2453/09).” [Frem-hævet].
Denne betingelse er ikke opfyldt i denne sag, hvor Novartis’ anbringende om begrundet tvivl eller fordom bygger på én enkelt fagartikel (Webb et al., E335), som angiveligt skulle vise, at en reduktion i perifere lymfocytter på mindst 70% er nødvendig for at opnå en terapeutisk effekt i RRMS.
Novartis har ikke løftet sin bevisbyrde for, at der skulle foreligge ekstraor-dinære forhold i form af begrundet tvivl eller en fordom i den kendte tek-nik.
b. TBA var afskåret fra at vurdere de afgørende dokumenter
153
Den 1. januar 2020 trådte den nye forretningsorden for TBA (RPBA 2020) i kraft. Her er især reglerne om sene indleveringer blevet væsentligt skærpet sammenlignet med reglerne i RPBA 2007. Det er især artikel 12(6) RPBA 2020, der er relevant i denne henseende (ZMS23):
“(6) The Board shall not admit requests, facts, objections or evidence which were not admitted in the proceedings leading to the decision under appeal, unless the decision not to admit them suffered from an error in the use of discretion or unless the circum-stances of the appeal case justify their admittance.
The Board shall not admit requests, facts, objections or evidence which should have been submitted, or which were no longer maintained, in the proceedings leading to the decision under appeal , unless the circumstances of the appeal case justify their ad-mittance.” [Fremhævet].
TBA må således ikke (”shall not ”) medtage dokumenter, som skulle have
været fremlagt under første-instansbehandlingen, dvs. under de forudgå-ende “examination proceedings ”. Det var netop af denne årsag, at TBA ikke tillod det nye bevismateriale, der blev indgivet som led i tredjepartsindven-dinger under appelsagen. Dette fremgår osse tydeligt fra selve afgørelsen (se T 0108/21 (bilag N), punkt 3.4, E799):
“3.4 In view of the foregoing, the board considers that the third-party observations received on 27 April 2021, 2 November 2021, 17 Novem-ber 2021, 9 December 2021, 23 December 2021 and 18 January 2022
could and should have been filed during the examination pro-ceedings . As a consequence, the board decided not to take these ob-servations into account .” [Fremhævet].
Derudover gælder de skærpede regler i RPBA 2020 ikke kun for parter, men osse for tredje-partsindvendinger (se T 2255/15 af 25. februar 2021, ZMS179):
“1.5 The board observes that in accordance with the case law of the boards, observations by third parties pursuant to Article 115 EPC can also be filed during an appeal proceedings (T 390/90, G 9/91, OJ 1993, 408, T 1756/11). This interpretation is consistent with the wording of Article 115 EPC, which sets no time limit in this respect (T 390/90, OJ 1994, 808). However, in accordance with the case law,
Article 115 EPC must not be interpreted in such a way as to grant third parties rights which extend beyond those of the parties to proceedings (T 951/91, OJ 1995, 202; see also
154
Person 15, Article 115 EPC, in Singer-Stauder, The European Patent Convention, Vol 2, 3rd ed.). Since Article 114(2) EPC confers to the bodies of the EPO the discretionary power to disregard submissions not filed in due time, this provision must also apply to observa-tions by third parties . Since the Rules of Procedures of the Boards of Appeals specify some criteria for exercising this discretion in ap-peal proceedings with respect to the submissions of the parties to the proceedings, in the board's view, these criteria must also apply to
third-party observations. Hence, the criteria laid down in Ar-
ticle 12(2) RPBA 2020 and 12(4) RPBA 2007 are to be taken into consideration in deciding whether and to what extent the
submissions at issue must be considered. […].
Thus, the objections contained in the third-party observations filed on 15 February 2016, 14 November 2018 and 31 May 2019 (i.e. based on documents D3a, A006, A007, A012, A014 and A015)
could and should have been made in opposition proceedings.
Furthermore, the purpose of appeal proceedings is to review the op-position division's decision rather than to start a second opposition proceedings (Article 12(2) RPBA 2020). However, admitting the new objections into the proceedings would have meant ex-actly that, namely it would have offered the third party and thus also the opponent a second go at opposition proceed-ings .” [Fremhævet].
Det fremgår således, at TBA ikke har taget stilling til Præsentationen.
Desuden hævder Novartis (replik,E208 ), at EPOs Examining Division ud-
trykkeligt skulle have anført i Intention to Grant (E819 ), at den havde vur-
deret et antal tredjepartsindsigelser, herunder den tredjepartsindvending, som indeholdt Præsentationen samt, at ED skulle have afvist tredjepart-sindvendingerne som irrelevante.
Men de sene tredjepartsindvendinger blev netop ikke afvist som irrelevante på grund af deres tekniske indhold. I en situation som den foreliggende, dvs. hvor TBA har truffet endelig afgørelse om kravenes ordlyd, kan Exa-mining Division ikke længere ændre patentkravene eller tillade ansøgeren at gøre det - selv hvis nye relevante dokumenter måtte komme frem.
I denne sag sendte TBA sagen tilbage med følgende ”Order on remittal ” (se T 0108/21 (bilag N), side 25, andet afsnit, E817):
155
“2. The case is remitted to the examining division with the order to grant a patent on the basis of the single claim of the main re-quest filed on 18 November 2019 underlying the impugned decision and resubmitted with the statement of grounds of ap-peal, and a de-
scription to be adapted thereto.” [Fremhævet].
Det er således tale om en såkaldt type (b) “order ” (se EPOs Guidelines for Examination, E-XII 9.1, ZMS223):
“9.1 Orders on remittal
If a decision by an examining or opposition division is appealed, the board of appeal may remit the case to the division under Art. 111(1). In such cases, the exact wording of the orders must be complied with. Various situations may arise:
(a) The case is remitted for grant or maintenance in amended or lim-ited form on the basis of a complete text which has been finally decided by the board.
(b) The case is remitted for the description to be brought into line with claims whose wording has been finally decided by the board .
(c) The case is remitted for further prosecution.” [Fremhævet].
I sådanne tilfælde er det ikke længere muligt for Examining Di-vision at tage hensyn til nye dokumenter, selv hvis de måtte være relevante (se EPOs Guidelines for Examination, E-XII 9.2, ZMS224):
“In situation (b) above, the board has taken a final decision on the
wording of the claims which ends the matter. The division can no
longer amend the claims or allow the applicant or proprietor to do so,
even if new facts (e.g. new relevant citations) come to light (see
T 113/92, Headnote No. 2, and T 1063/92, Headnote, second para-graph). Corrections under Rule 139, however, may still be allowable.”
[Fremhævet].
Når EPO i “intention-to-grant ”-meddelelse (E819) derfor nævner, at de sent indgivne tredje-partsindvendinger ikke anses for at være relevante, er det altså udelukkende på grund af det faktum, at Examining Division ikke må
genåbne prøvningen, selv hvis der fremkommer nyt relevant materiale.
156
Det er derfor misvisende, når Novartis hævder, at Examining Division har vurderet indholdet af de sent indgivne dokumenter, herunder Præsentatio-nen, men afvist indholdet som irrelevant. Tredjepartsindvendingerne blev ikke inddraget i, allerede fordi Examining Division var bundet af TBA’s af-
gørelse.
I den foreliggende sag er der tale om såvel modhold som indsigelses-grunde, som EPO ikke har taget stilling til, herunder som nævnt Præsenta-tionen (E409) og Novartis’ rotteforsøg (E543), og det er på denne baggrund Zentivas standpunkt, at Sø- og Handelsretten skal nægte at fremme Novar-tis’ forbuds- og påbudsbegæring overfor Zentiva.
Det følger af nyere retspraksis, at når sagsøgte påberåber sig nye modhold og anbringender, som den patentudstedende myndighed ikke har inddra-get i sine (materielle) overvejelser, så skal Retten foretage en ny og selv-stændig analyse af patenterbarhedsbetingelserne i forhold til den håndhæ-vede eneret.
I forbindelse med den selvstændige analyse, som Sø- og Handelsretten skal foretage af om patenterbarhedsbetingelserne i forhold til Stridspatentet, er det Zentivas overordnede standpunkt, at
- fagmanden ved tilrettelæggelsen af kliniske forsøg i fase III vil tage ud-
gangspunkt i data fra fase I og II, men derimod ikke i forudgående dyre-forsøg (jf. pkt. c. ndf);
- det for denne sags udfald er afgørende, hvilket modhold man udvælger
som det mest lovende i forhold til vurderingen af, om en dosis på 0,5 mg er klinisk effektiv (jf. pkt. d. ndf); og
- stridspatentet er ugyldigt pga. utilstrækkelig beskrivelse (PTL § 8/EPK
Art. 83) og/eller manglende opfindelseshøjde (PTL § 2/EPK Art. 56) (jf. pkt. 4 ndf.).
c. Ved tilrettelæggelsen af fase III kliniske forsøg vil fagmanden tage ud-gangspunkt i data fra fase I og II
Når fagmanden skal tilrettelægge kliniske fase III forsøg, vil han tage ud-gangspunkt i de (human) data, som er tilvejebragt i (navnlig) fase II (og måske fase I for så vidt som data fra fase I måtte have nogen selvstændig relevans for tilrettelæggelsen af fase III forsøgene).
Rotte- og dyreforsøg er derimod a priori ikke relevante for tilrettelæggelsen af fase III kliniske forsøg - allerede fordi fase III i sagens natur alene har til
157
formål at tilvejebringe humandata med henblik på at opnå godkendelse af
det afprøvede lægemiddel til humanindgivelse. Rotte-forsøgene vil fag-manden altså ikke tillægge selvstændig vægt, når der allerede foreligger data fra efterfølgende humanforsøg i fase II (og fase I).
Det er således oplagt, at kun humandata vil være relevante for den ende-lige godkendelse af et lægemiddel til human indgivelse.
Retten bør i den forbindelse bemærke, at stridspatentet – i modsætning til den kendte teknik – ubestridt ikke indeholder nogen data fra humanforsøg. Det er samtidig Zentivas standpunkt, at Novartis ikke har dokumenteret, at
Stridspatentet indeholder data fra rotteforsøg, som faktisker udført før pri-
oritetsdatoen, men alene viser forventede resultater fra et hypotetisk for-søg.
Med andre ord bidrager Stridspatentet ikke med nogen relevant lære for den kliniske fagmand, og selv hvis retten måtte finde de beskrevne data fra rotteforsøg relevante, bringer disse data ikke fagmanden videre end den kendte teknik i bestræbelserne på at tilvejebringe en human behandling med fingolimod.
d. Det er afgørende for Rettens bedømmelse, hvilket udgangspunkt man væl-ger som det mest lovende i forhold til vurderingen af, om en dosis på 0,5 mg er klinisk effektiv
Det er afgørende for sagens udfald, hvilket udgangspunkt der for fagman-den var mest lovende i forhold til at tilrettelægge fase III forsøgene og de testede fingolimod-doser.
Hvis Retten måtte mene, at Stridspatentets profetiske udtalelser (eventuelt kombineret med fagmandens almindelige viden) ikke dokumenterer effek-tiviteten af en daglig dosis på 0,5 mg FTY720 til behandling af RRMS (og dermed ikke udgør et lovende udgangspunkt for den kliniske fagmand), så opfylder Stridspatentet ikke PTL § 8/EPK Art. 83 - og Stridspatentet er så ugyldigt.
Men selv hvis retten måtte mene, at Stridspatentets profetiske udtalelser ud-gør et lovende udgangspunkt, så skal Stridspatentet stadig indeholde do-kumentation for et opfinderisk spring i fagmandens erkendelse i forhold til den kendte teknik.
Hvis Stridspatentets profetiske udtalelser ikke udgør et sådant opfinderisk spring i erkendelsen i forhold til den kendte teknik, så kan der ikke være opfindelseshøjde.
158
Med andre ord skal retten tage stilling til hvilket dokument, der udgør det mest lovende udgangspunkt for opfindelsen: Stridspatentet eller Presse-meddelelsen/Præsentationen.
Hvis Pressemeddelelsen eller Præsentationen er det mest lovende udgangs-punkt, så kan der i sagens natur ikke være opfindelseshøjde.
Det er Zentivas standpunkt, at Stridspatentet er ugyldigt fordi betingel-serne i PTL § 8/EPK Art. 83 ikke er opfyldt, og/eller fordi Stridspatentet savner opfindelseshøjde.
4. STRIDSPATENTET ER UGYLDIGT SOM FØLGE AF UTIL-STRÆKKE-LIG BESKRIVELSE (PTL § 8/ART. 83 EPK)
Det er Zentivas overordnede standpunkt, at Stridspatentet er ugyldigt som følge af, at beskrivelsen ikke er fyldestgørende, jf. PTL § 8/EPK Art. 83. Dette skyldes navnlig, at
- patentansøgningen ikke indeholder forsøgsdata (se herom pkt. a. ndf.);
- Novartis efterpublicerede rotteforsøg ikke svarer ikke patentansøgnin-
gens påståede forsøg (se herom pkt. b. ndf.)
- Omregningen af en rottedosis til en humandosis på 0,5 mg/dag ikke er be-
skrevet i patentansøgningen og er ikke en del af den almene fagviden (se herom pkt. c. ndf.)
a. Patentansøgningen indeholder ingen forsøgsdata
Ifølge EPO’s faste praksis betragtes opnåelse af en given påstået terapeuti-ske effekt som et funktionelt teknisk træk i patentkrav på en medicinsk an-vendelse. For at opfylde kravet om tilstrækkelig beskrivelse i henhold til ar-tikel 83 EPK, skal den terapeutiske effekt af sammensætningen og dose-ringsregimet for den påståede terapeutiske indikation derfor være trovær-dig (”credible ”); Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, II.C.7.2.1 (ZMS212).
I denne sammenhæng er det vigtigt at bemærke, at blotte udtalelser/på-
stande i patentansøgningenikke er tilstrækkelige til at opfylde dette krite-
rium i forhold patentkrav på en given medicinsk anvendelse; se Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, II.C.7.2.1 (ZMS212):
“T 1868/16 also stated that it is established jurisprudence of the boards of appeal that, for Art. 83 EPC to be complied with, unless this is al-ready known to the skilled person at the priority date, the appli-cation must disclose the suitability for the claimed therapeutic
159
use (see T 609/02, point 9 of the Reasons; T 433/05, point 28 of the Reasons; T 801/06, point 25 of the Reasons). Clinical data are not al-ways required. Mere verbal statements are however not enough. The patent application must provide some information in the form of, for example, experimental tests to the avail that the claimed com-pound has a direct effect on a metabolic mechanism specifically involved in the disease. In vitro examples may be sufficient, if for the skilled per-son they directly and unambiguously reflect the therapeutic applica-tion. Post-published evidence may be taken into account, but only to
back-up the findings in the application (cf. T 609/02, point 9 of the
Reasons).” [Fremhævet].
Det skal derfor ud fra Stridspatentansøgningensom indleveret være sand-
synliggjort, at en dosis på 0,5 mg/dag fingolimod har en klinisk relevant ef-
fekt i mennesker for, at Stridspatentansøgningen opfylder kravene til ”suffi-
ciency of disclosure” , jf. Art. 83 EPK. Som redegjort for i det følgende er der
imidlertidingen af Stridspatentets eksempler, der underbygger, at 0,5
mg/dag skulle udgøre en klinisk effektiv dosis til behandling af RRMS i men-nesker.
Stridspatentansøgningenindeholder overhovedet ingen forsøgsdata, som
kan vise effektiviteten for en daglig dosis på 0,5 mg FTY720 til behandling af
RRMS. Stridspatentansøgningensavner i det hele taget forsøgsresultater
(e.g., tal, grafer, tabeller eller lignende). Sammenfattende bemærkes, at pa-tentansøgningen alene indeholder en verbal udtalelse fra patenthaver for at understøtte den tekniske effekt, som patentansøgningen hævder at opnå. Al-
leredeaf denne årsag opfylder Stridspatentet ikke kravet om tilstrækkelig
beskrivelse i henhold til Art. 83 EPK (Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, II.C.7.2.2.a, ZMS217):
“The board also noted that while results of clinical trials or animal stud-ies were not always necessary to establish sufficiency of disclosure, a mere verbal statement in the application was not enough to establish
even the initial plausibility of an alleged therapeutic benefit.” [Frem-
hævet].
Parterne er enige om, at det kliniske forsøg beskrevet i patentansøgningens afsnit [0033] kun er profetisk, dvs. ikke udført i praksis (se Novartis’ supple-rende processkrift 1, punkt 1, E229).
Novartishenviser imidlertid til det beskrevne rotteforsøg i Stridspatentan-
søgningen afsnit [0031] og [0032] og hævder, at dette forsøg skulle være ble-vet udført inden indleveringsdagen. Novartis synes at i det hele at basere sin
160
argumentationen på Stridspatentansøgningenafsnit [0032], sidste sætning
(E533):
Ovenstående er imidlertid blot et (profetisk) sprogligt udsagn (” a mere verbal statement ”) ifølge den ovenfor citerede EPO-praksis. Stridspatentansøgnin-gen indeholder ingen data, som ville kunne underbygge dette sproglige ud-sagn – og give det sproglige udsagn den nødvendige troværdighed.
Med hensyn til om Novartis’ rotteforsøg (E543) rent faktisk blev udført inden indleveringsdagen, er dette forhold i sig selv irrelevant i forhold til patenter-barhedsbetingelsen i PTL § 8/Art. 83 EPK, allerede fordi de påberåbte data ikke findes i Stridspatentansøgningen.
Dette forhold betyder i sig selv, at Novartis ikke længere kan afhjælpe denne
mangelpå dokumentation (utilstrækkelig beskrivelse i Stridspatentansøg-
ningen) i forhold til PTL § 8/Art. 83 EPK ved at henvise til Novartis’ rottefor-søg, som i sagens natur er data publiceret efter indleveringsdagen (se Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, II.C.7.2.2.a, ZMS212):
“Post-published evidence may be taken into account, but only to
back-up the findings in the application in relation to the use of the
compound(s) as a pharmaceutical (T 609/02, T 950/13). If the descrip-tion in a patent specification provides no more than a vague indication of a possible medical use for a chemical compound yet to be identified, more detailed evidence cannot be used later to remedy the fundamental insufficiency of disclosure of such subject-matter (T 609/02). Where the therapeutic effect is a functional technical feature of the claim, the ap-plication must disclose the suit-ability of the product to be man-ufactured for the claimed therapeutic ap-plication and evidence filed later cannot be used to remedy a fundamental insufficiency of disclosure (point established in T 609/02, as summarised in T 1045/13).” [Fremhævet].
Denne helt grundlæggende mangel i forhold til PTL § 8/Art. 83 EPK kan altså
ikke afhjælpes ved at henvise til Novartis’ rotteforsøg (E543 ).
Det fremgår af citatet fra T 1045/13, kan data offentliggjort efter indleverings-dagen kun tages i betragtning, hvis de senere data påberåbes for at under-
støttedata, der allerede fremgår af en ansøgningen som indleveret. Dette
161
fremgår osse af Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, II.C.7.2.2.b, ZMS219):
“In T 184/16 the board recalled that a precondition for taking into account post-published evidence to demonstrate a certain effect was that it was already plausible at the filing date that said effect was ob-tained (see T 488/16, T 1329/04 and T 433/05).” [Fremhævet].
Fagmandenvil forstå, at Stridspatentansøgningen som indleveret, afsnit
[0031] og [0032] kun beskriver et profetisk (dvs. ikke gennemført) in vivo eks-periment med Lewis-rotter med eksperimentel autoimmun encephalomye-
litis (EAE). Som det fremgår af Stridspatentansøgningen,angiver ansøger
blot, hvad det forventede resultat er (afsnit [0032]) (E533 ):
Det forhold, at der ikke er oplyst faktiske data, understøtter (som anført ne-
denfori afsnit 4.b), at forsøget ikke blev udført inden indleveringsdatoen.
Blandt andet er det ud fra afsnit [0032] uklart, om forsøget skulle udføres med forbindelse A eller med en anden S1 P1-modulator, eller med forbin-delse A i form af den frie base eller i form af hydrochloridsaltet (se afsnit [0032] som citeret ovenfor).
Hverken Patentansøgningen eller Præsentationen, indeholder kliniske data for en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod til behandling af RRMS.
Præsentationen, som er en del af den kendte teknik, indeholder derimod – altså i modsætning til Stridspatentet – kliniske data for fingolimod-doserne 1,25 mg/dag og 5 mg/dag. For så vidt angår opfindelseshøjde, synes Novartis at gøre gældende, at Præsentationens angivelse af en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod til behandling af RRMS (E421) savner troværdighed, når der ikke er underliggende data til at dokumentere effekten (se replik, punkt 4.2, E214):
” Fagmanden havde således ingen (rimelig) grund til at forvente succes med en daglig, oral behandling af RRMS på 0,5 mg fingolimod. Hver-
162
ken Pressemeddelelsen eller Præsentationen giver fagmanden oplysnin-ger om, at problemet er løst.”
Det er Zentivas standpunkt, at stridspatentet i endnu højere grad end Præ-
sentationen lider af ovenstående mangel, og derfor må være ugyldigtenten
på grund af utilstrækkelig beskrivelse (PTL §8/Art. 83 EPK) dvs. manglende
forsøgsdatai Stridspatentansøgningen, eller på grund af manglende opfin-
delseshøjde (hvis retten måtte mene, at den terapeutiske effekt er troværdig til trods, at der mangler underbyggende forsøgsdata).
b. Novartis’ rotteforsøg svarer ikke til det påståede forsøg i Stridspaten-tansøgningen som indleveret
Novartis’rotteforsøg (E543 ) er påberåbt som – angiveligt - underliggende
datai forhold til Stridspatentansøgningens afsnit [0031]-[0032]. Men selv
hvis man ser bort fra, at Novartis ikke længere kan afhjælpe den utilstræk-kelige beskrivelse (jf. PTL § 8/Art. 83 EPK) ved nu at fremlægge efterpubli-
cerede data, svarer Novartis’ rotteforsøg under alle omstændighederikke til
forsøgene beskrevet i Stridspatentansøgningen.
Patentansøgningens afsnit [0031] omtaler et rotteforsøg, hvor der induceres akut sygdom inden for 11 dage, efterfulgt af en næsten fuldstændig remis-sion omkring dag 16 og et tilbagefald (relapse) omkring dag 26.
Derimodbeskriver Novartis’ rotteforsøg (E550 ) to forskellige eksperimen-
telle metoder (” Acute EAE” , se afsnit 2.1, side 8, og ” Chronic relapsing EAE” , se afsnit 2.2, side 8), men ingen af dem svarer til beskrivelsen i Stridspatentan-søgningen afsnit [0031]:
I øvrigt er de eksperimentelle data i figur 3-2 (E556 ) uforenelige med de to
forsøgsopstillinger (” Acute EAE” /”Chronic relapsing EAE” ), idet figur 3-2 vi-ser en tydelig tilbagefaldsfase i kontrolgruppen, mens man har en behand-lingsfase som strækker sig fra dag 0 til dag 24, se figur 3-2.
”Treatment period ” ifølge figur 3-2 passer altså hverken sammen med en be-handlingsperiode (som beskrevet i afsnit 2.2) mellem dag 16 og dag 31, eller
163
med en behandlingsperiode op til dag 26 (beskrevet i patentansøgningens afsnit [0031]). Desuden ligger tilbagefaldsfasen (”re-lapse ”) i figur 3-2 cirka på dag 21 hvorimod tilbagefaldsfasen (”relapse ”) beskrevet i patentansøgnin-gens afsnit [0031] ligger ved ”omkring” dag 26.
Af disse grunde er det åbenbart, at Novartis’ rotteforsøg (E543) ikke er det
sammesom rotte-forsøget beskrevet i Stridspatentansøgningen, og Retten
må derfor lægge til grund, at Strids-patentansøgningen afsnit [0031]-[0032] kun beskriver hypotetiske – ikke gennemførte - forsøg.
c. Omregningen af en rottedosis til en humandosis på 0,5 mg/dag er ikke beskrevet i Stridspatentansøgningen som indleveret og er ikke en del af fagmandens almene viden
Som redegjort for, er Novartis’ argumentation i forhold til PTL § 8/Art. 83 EPK baseret på Stridspatentansøgningens afsnit [0032], som - ubestrideligt -ikke omtaler en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod til mennesker. På trods af
dettefaktum hævder Novartis at fagmanden ville have forstået, at en rot-
tedosis(ifølge afsnit [0032]) på 0,3 mg/kg per uge ville svare til en daglig
dosis på 0,5 mg fingolimod til mennesker.
Zentiva gør overordnet gældende, atin vivo data fra rotter ikke kan anvendes
til at bestemme en klinisk relevant dosis i mennesker.
Fagmanden, der står overfor at teste fingolimod i mennesker i fase III (dvs. efter færdiggørelse af effektivitetsstudier i fase II), vil i almindelighed ikke
lægge vægt på prækliniske resultater ved vurderingen af, om det er sandsyn-ligt, at en dosis på 0,5 mg/dag er klinisk effektiv i mennesker. Fagmanden vil
primærtlægge vægt på de kliniske (human)data, der er opnået i fase II og
drage sine konklusioner på det grundlag (se f.eks Bilag Q, afsnit 5.71,E1058 ).
Men som redegjort for indeholder Stridspatentansøgningeningen kliniske
data.
Stridspatentet hverken angiver eller indikerer, hvordan fagmanden skal kor-relere eller omregne resultaterne i afsnit [0032] til en humandosis. Der er ikke
i Stridspatentansøgningenbeskrevet nogen sammenhæng mellem effekten
af en peroral dosis på 0,3 mg/kg i rotter og en humandosis. Stridspatentan-
søgningenindeholder heller ikke nogen kliniske data som fagmanden kan
korrelere resultaterne i afsnit [0032] til.
Derfor tillader resultaterne i afsnit [0032] i Stridspatentansøgningenheller
ikke, at fagmanden drager nogen konklusion overhovedet for så vidt angår den kliniske effekt af de foreslåede humandoser.
164
Retten skal tage stilling til, om fagmanden – ud fra sin generelle viden om den kliniske effekt af forskellige doser fingolimod - ville finde det sandsyn-ligt, at den terapeutiske effekt af en dosis i rotter på 0,3 mg/kg per uge (jf. resultaterne i afsnit [0032]) ligeledes gør det sandsynligt, at dosen på 0,5 mg per dag vil være klinisk effektiv i mennesker (se Case Law of the Boards of
Appeal, 10. udgave, II.C.7.2.2, ZMS215):
“The question is whether or not the skilled person, having regard to the disclosure of the patent and the common general knowledge at the relevant date of the application, would have considered that the com-pounds referred to in the claim are suitable to achieve the therapeutical effect (see T 609/02, point 9 of the Reasons).” [Fremhævet].
En grundlæggende forudsætning for, at fagmanden ville finde det sandsyn-ligt, at resultaterne i afsnit [0032] sandsynliggør, at dosen på 0,5 mg/dag er
kliniskeffektiv er, at Pressemeddelelsen (E513 ) og/eller Præsentationen
(E409) må anses som almindelig fagmandsviden.
Zentivagør gældende, at Præsentationen i sig selv sandsynliggør, at 0,5
mg/dager en klinisk effektiv dosis (som nærmere redegjort for i det føl-
gende). Hvis Præsentationen udgør almindelig fagmandsviden, så opfylder Stridspatentet betingelserne for ”sufficiency of disclosure” (PTL § 8/Art. 83EPK). Men det har i givet fald den følgevirkning, at Stridspatentet savner opfindelseshøjde, fordi løsningen på det tekniske problem så fremgår af fag-mandens almindelige viden.
Hvis Retten måtte nå frem til, at Præsentationenikke er en del af fagmandens
almindeligeviden, så opfylder Stridspatentet heller ikke betingelserne for
”sufficiency of disclosure” .
Fagmanden kunne måske osse mene, at det er sandsynligt ud fra resultaterne i Stridspatentansøgningen afsnit [0032] (E533), at dosen på 0,5 mg/dag er kli-nisk effektiv ud fra en antagelse om, at Novartis’ påståede korrelation mel-lem o,3 mg/kg per uge i en rotte og 0,5 mg per dag i et menneske (i afsnit 4.1.3 i replikken) er en del af fagmandens almindelige viden.
Novartis har imidlertid ikke ført bevis for, at den påståede korrelation er en del af fagmandens almindelige viden.
Novartis’ påståede korrelation bygger på følgende 3 trin:
1) Ifølge Novartis kan en daglig rottedosis på 0,042 mg/kg bereg-nes ud fra den ugentlige rottedosis på 0,3 mg/kg, ved simpelthen at dividere med 7 (sic!).
165
2) Den således beregnede daglige rottedosis på 0,042 mg/kg er 58 % lavere end den laveste dosis, der er angivet som effektiv i EAE-dyremodellen (0,1 mg/kg ifølge Novartis).
3) Den laveste, dokumenterede effektive dosis i mennesker lå på 1,25 mg/dag på prioritetsdagen, og krav 1 dosis på 0,5 mg/dag er 60 % lavere end 1,25 mg/dag.
Disse 3 trin er misvisende og under alle omstændigheder er der ikke ført bevis for, at de er en del af fagmandens almindelige viden.
Navnligfor så vidt angår punkt 1) er den angivne omregning dels misvi-
sende og dels ikke en del af fagmandens almindelige viden.
Zentivabestrider i øvrigt i forhold til pkt. 2), at den laveste effektive dosis
vist i EAE-dyremodellen – angiveligt på 0,1 mg/kg/dag - skulle være en del af fagmandens almindelige viden. Novartis baserer udelukkende dette po-stulat på en forskningsartikel, Chiba et al., 2006, se bilag 46, punkt 41, (E995), som imidlertid netop ikke er en del af fagmandens almindelige viden.
For så vidt angår pkt. 3) ved fagmanden ifølge Novartis
”på baggrund af nærmest kendte teknik, at den laveste testede effektive dosis i patienter med RRMS var en daglig, oral dosis på 1,25 mg fingo-limod ” (se replik, punkt 4.1.3, E213).
Men for at opfylde betingelserne for sufficiency of disclosure skal dette forhold være en del af fagmandens almindelige viden.
Novartis’ påberåbte korrelation kan kun finde anvendelse, hvis den nærme-
ste kendteteknik, Pressemeddelelsen eller Præsentationen, er almindelig
fagmandsviden, hvorved krav 1 vil mangle opfindelseshøjde over Presse-meddelelsen og/eller Præsentationen.
Zentiva gør derfor samlet gældende, at hverken patentansøgningen eller fag-mandens almindelige viden dokumenterer en sammenhæng mellem en do-sis på 0,5 mg per dag til mennesker til behandling af RRMS og en daglig rottedosis på 0,3 mg/kg per uge i en rotte EAE-model.
Novartis’ påberåbte korrelation fremgår imidlertid hverken af Stridspaten-tansøgningen eller fagmandens almindelige viden, og osse af den årsag op-fylder Stridspatentet ikke patenterbarhedsbetingelserne i PTL § 8/Art. EPK.
166
d. Konklusion
En patentansøgning med et krav på en medicinsk anvendelse skal som ud-gangspunkt indeholde forsøgsdata, der gør den terapeutiske effekt trovær-dig. Blotte udtalelser eller påstande i en patentansøgning er ikke tilstrække-ligt til at opfylde denne betingelse, når der er tale om et medicinsk anvendel-seskrav.
Novartis’ argumentation er afhængig af en kompliceret omregning af en rot-tedosis på 0,3 mg/kg per uge til en humandosis på 0,5 mg per dag, og denne
– påståede– korrelation fremgår hverken af Stridspatentansøgningen eller
fagmandens almindelige viden.
Stridspatentet er derfor ugyldigt som følge af utilstrækkelig beskrivelse, jf. PTL §8/Art. 83 EPK.
5. STRIDSPATENTET SAVNER OPFINDELSESHØJDE
Uafhængigt af, om Retten måtte nå frem til, at Stridspatentet opfylder paten-terbarhedsbetingelserne i PTL §8/Art. 83 EPK, er det Zentivas standpunkt, at Stridspatentet savner opfindelseshøjde.
a. Den nærmeste kendte teknik i forhold til Stridspatentet
Præsentationen (E409) udgør den nærmeste kendte teknik i forhold til Strids-patentet.
Den nærmeste kendte teknik skal være det mest oplagte udgangspunkt for en udvikling, som fører til opfindelsen. Den nærmeste kendte teknik skal have et lignende formål eller en lignende funktion som opfindelsen og skal fastsættes på baggrund af fagmandens viden på dagen før prioritetsdatoen (se EPO Guidelines, G-VII 5.1, ZMS225).
Præsentationen (E409) består af de følgende tre dele, se slide 3 (E410):
- baggrundsinformation om MS (se slides 4-9);
- resultater af fase II studier med FTY720/fingolimod (se slides 11-24); og
- de næste skridt (se slides 26-28).
Ifølge baggrundsafsnittet inducerer FTY720 en hurtig og reversibel sekve-strering af lymfocytter i lymfeknuder og andre sekundære lymfoide organer, og dette forhindrer deres migration til steder med inflammation (se slide 4, E410).
167
Slide 9 (E413) viser resultaterne af en undersøgelse foretaget blandt ameri-
kanske neurologer, som for flertallets vedkommende ville foretrækkeperoral
behandlingmed en effektivitet svarende til IFN'er (på tværs af forskellige
grupper- ubehandlede MS-patienter, Copaxone-brugere og IFN-brugere).
Dette er for fagmanden en væsentlig baggrundsinformation, som pegerham
i retning af at tilvejebringe en peroral behandling. Pressemeddelelsen (E513) omtaler ikke undersøgelse nævnt i slide 9 (E413).
Præsentationens slide 11 (E414) beskriver tilrettelæggelsen af fase II forsø-gene, hvor 281 patienter blev randomiseret til dagligt at modtage FTY720 i dosis på 5 mg, 1,25 mg eller en placebodosis. Resultaterne af undersøgelsen
er illustreret i en række detaljerede grafer og tabeller (se slides 15-22,E416 ).
En sådan detaljeringsgrad mangler i Pressemeddelelsen (E513 ).
For eksempel viser grafen på slide 17 (E417 ) en reduktion på ca. 50 % i til-
bagefaldsraten (”re-lapse rate ”) for begge doser (5 mg og 1.25 mg), men med en statistisk signifikant reduktion sammenlignet med placebo for begge do-ser:
Den lavere dosis på 1,25 mg viser en lidt bedre effekt end den højere dosis (55% reduktion med 1,25 mg, 53% reduktion med 5 mg). På samme måde viser slide 18 (E417), at tidspunktet for tilbagefald (”relapse” ) bliver udskudt for begge dosers vedkommende (i forhold til placebo). Begge behandlings-grupper udviser i øvrigt en statistisk signifikant effekt i forhold til placebo. Ingen af disse tal eller øvrige detaljer fremgår af Pressemeddelelsen.
Tabellerne på slides 20-22 (E418) viser bivirkningerne af de forskellige doser, såsom infektioner. FTY720 var godt tolereret i begge behandlingsgrupper, men bivirkningerne var højere for 5 mg doseringen end for 1,25 mg doserin-gen. Disse tabeller er heller ikke med i Pressemeddelelsen.
168
Det konkluderes på slides 23-24 (E420), at FTY720 i doser på 1,25 mg/dag og 5 mg/dag generelt er veltolererede, og at bivirkningerne synes at være hyp-pigere ved den højere dosis.
Det kan allerede på dette grundlag konkluderes, at Præsentationen (E409-422) indeholder mange flere detaljer end Pressemeddelelsen (E513-524), især i forhold til fingolimods virknings- og bivirkningsprofil. Det er altså misvi-
sende, når Novartis hævder, at Præsentationen skulle indeholdefærre rele-
vante informationer end Pressemeddelelsen og af den årsag være mindre eg-net som udgangspunkt for fagmandens vurdering af opfindelseshøjde.
Det fremgår af Præsentationens sidste afsnit, ”Next steps” , at der blev af-holdt tre møder: et ”FDA pre-meeting ”, et ”CHMP meeting ” og et ”End of phase II FDA meeting ” (se slide 26, E421). CHMP er det Europæiske Lægemiddela-genturs (EMA) udvalg for humanmedicin.
Under ”CHMP” er der noteret ”Requested active comparator ” som eneste bullet point (se slide 26, E421). Det må rent logisk antages, at den nævnte anmod-ning blev fremsat af CHMP, ikke af Novartis.
Derfor må punkterne under "End of phase II FDA meeting ”ligeledes forstås som anbefalinger fra FDA til Novartis.
Det fremgår altså, at FDA var enig i, at man burde inkludere den lavere dosis på 0,5 mg (”Con-cur with lower 0,5 mg dose as additional arm in phase III ”). Og
det fremgår, at det var FDA, der foreslog Novartis at overvejeendnu lavere
doser (”Suggested considering even lower doses ”).
Disse oplysninger - som ikke genfindes i Pressemeddelelsen - er helt afgø-rende for vurderingen af opfindelseshøjde og fagmandens rimelige forvent-ning om succes.
Det må lægges til grund, at fagmanden ville forstå dette afsnit således, at både Novartis og FDA mente, at en daglig dosis på 0,5 mg måtte forventes at være effektiv.
Af disse – mange - årsager ligger Præsentationen (E409-422) objektivt set tæt-test på opfindelsen ifølge Stridspatentet.
b. Det objektive tekniske problem
Sagens parter er enige om, at det følger af fast praksis fra TBA, at den nær-meste kendte teknik udgøres af det dokument fra den kendte teknik, der be-skriver samme formål eller sigter mod det samme mål, og som har flest rele-
169
vante tekniske træk til fælles med det relevante patent, jf. EPOs Guidelines, afsnit G-VII 5.1 (ZMS225):
EPOs TBA formulerede det tekniske problem (dvs. det problem, som opfin-delsen ifølge strids-patentet skal løse) således
“Hence, starting from the closest prior art defined above, the objective technical problem is the provision of further means to effectively treat RRMS”
[Understreget] (E814, pkt. 7.5).
Med henvisning til Novartis’ egen formulering, mere ambitiøst:
“The appellant defined the objective technical problem differently (see point XI. above, under the heading "Inventive step"). However, in view of the outcome of these proceedings, this point does not need further consideration - og punkt XI: (Patentee:) The objective technical problem was to be seen as the provision of an oral treatment of RRMS that was at least as effective as the closest prior art.” [Understreget] (E814, pkt. 7.7.)
Det er ligeledes denne, mere ”ambitiøse” , problemformulering, som Novar-tis påberåber sig i denne sag (idet Novartis gør gældende, at når det mere ambitiøse tekniske problem er løst med opfindelsen ifølge stridspatentet, så
er det mindre ambitiøse tekniske problemeo ipso samtidig løst):
” Tilvejebringelse af en oral behandling af RRMS, der er mindst lige så effektiv som dosen 1,25 mg fingolimod.” (E214)
Det er Zentivas standpunkt, at det objektive tekniske problem skal formule-res som tilvejebringelsen af en alternativ daglig peroral dosis af lægemidlet fingolimod til behandling af RRMS.
Dette er et mindre ambitiøst, objektivt teknisk problem end det, Novartis har formuleret i replikken (E214), dvs. tilvejebringelse af en peroral behandling af RRMS, der er mindst lige så effektiv som ved en dagsdosis på 1,25 mg fingolimod. Novartis hævder, at fagmanden på baggrund af Stridspatentan-
søgningensafsnit [0031]-[0032] ville forstå, at der opnås fuld effekt, når
fingolimodindgives i doserne 0,3 mg/kg hver anden dag, hver tredje dag
eller én gang om ugen. Som redegjort for, bestrider Zentiva dette.
Ifølge EPO’s retspraksis kan påståede fordele, som patenthaveren blot hen-viser til uden at give tilstrækkelige beviser til at understøtte sammenlignin-gen med den nærmeste kendte teknik, ikke tages i betragtning ved formule-
170
ringen af det objektive tekniske problem (se Case Law of the Boards of Ap-peal, 10. udgave, I.D.4.3.1, ZMS197). I mangel af data, der bekræfter en på-stået forbedring, kan en blot påstået effekt ikke tages i betragtning ved for-
muleringen af det tekniske problem (se Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, I.D.4.3.1, ZMS197).
Stridspatentansøgningen som indleveret indeholder ingen forsøgsdata
Stridspatentansøgningen indeholder ingen forsøgsdata om effektiviteten af en daglig dosis på 0,5 mg FTY720 til behandling af RR-MS.
Parterne synes at være enige om, at det kliniske forsøg beskrevet i Stridspa-tentansøgningen afsnit [0033] udelukkende er profetisk, dvs. ikke udført (se
Novartis’ supplerende processkrift 1, punkt 1,E229 ).
Novartis henviser i stedet til rotteforsøget beskrevet i Stridspatentansøgnin-gens afsnit [0031] og [0032], og hævder at dette afsnit skulle gøre det trovær-
digt for fagmanden, at effekten af fingolimod vil være ”ens, uagtet om EAE
dyremodellen blev indgivet 0,3 mg/kg per dag, hver anden dag, hver tredje dag eller hver uge ” (se replik, punkt 4.1.3, E213). [Fremhævet].
Parterne er uenige om, hvorvidt rotteforsøget beskrevet i Stridspatentansøg-
ningensafsnit [0031] og [0032] udelukkende er profetisk, dvs. om forsøget
overhovedet blev udført forud for indleveringsdatoen. Men uanset denne uenighed, så ligger det fast, at disse resultater ikke er gengivet i Stridspaten-tansøgningen.
Det afgørende spørgsmål er i denne sag er, om Stridspatentansøgningen som indleveret rent faktisk indeholder rotteforsøgets data således, at udsagnet i afsnit [0032] er troværdigt for en fagmand. Dette spørgsmål kan kun besva-res benægtende: Stridspatentansøgningen indeholder hverken data eller re-sultater (f.eks. i form af grafer, tabeller eller lignende).
Stridspatentansøgningenafsnit [0032] giver end ikke en indikation af hvor
mange rotter, der blev testet ved de forskellige doseringsregimer, eller hvor-
når præcislægemidlet er blevet indgivet i forhold til sygdommens induk-
tion.
Allerede af disse årsager er det ikke troværdigt i forhold til spørgsmålet om opfindelseshøjde, at den terapeutiske effekt skulle være den samme uanset, om EAE dyremodellen blev indgivet 0,3 mg/kg per dag, hver anden dag,
hvertredje dag eller hver uge. Udsagnet i Stridspatentansøgningen afsnit
[0032] er blot en udokumenteret påstand. Det er altså ikke troværdigt for fag-
171
manden, der læser patentansøgningen, at den samme terapeutiske effekt fak-tisk skulle kunne opnås for hver enkelt af alle de testede doser.
Forsøgsopstillingen i Novartis’ rotteforsøg stemmer ikke overens med
Stridspatentansøgningen som indleveret, afsnit [0031] og [0032]
Selv hvis Retten måtte nå frem til, at det ud fra Stridspatentansøgningen er troværdigt, at alle tre doser giver den samme terapeutiske effekt, så må Ret-ten under alle omstændigheder lægge til grund, at Stridspatentansøgningen rotteforsøg ikke er blevet udført før indleveringsdatoen. Novartis’ rottefor-søg svarer helt åbenbart ikke til Stridspatentansøgningen rotteforsøg.
De eksperimentelle data i Novartis’ rotteforsøg er uforenelige med angivel-
serne i Stridspatent-ansøgningenafsnit [0031]-[0032], allerede fordi Strids-
patentansøgningen afsnit [0031] omtaler et rotteforsøg, hvor der induceres akut sygdom inden for 11 dage, efterfulgt af en næsten fuldstændig remis-sion omkring dag 16 og et tilbagefald (relapse) omkring dag 26.
Derimod beskriver Novartis’ rotteforsøg to forskellige eksperimentelle me-toder (”Acute EAE ”, se afsnit 2.1, side 8, E550 og ”Chronic relapsing EAE ”, se afsnit 2.2, side 8, E550), som hver især ikke svarer til beskrivelsen i patentan-søgningens afsnit [0031] (E533).
Forsøgsopstillingen ”Acute EAE ”omfatter ingen tilbagefaldfase (”relapse ”)
(se Novartis’ rotte-forsøg, side 8, første afsnit,E550 ). På samme måde forlø-
ber forsøgsopstillingen ”Chronic re-lapsing EAE ” over en længere periode (fra dag 16 til 31) end perioden i Stridspatentansøgningen afsnit [0031], som slut-ter omkring dag 26 (”at around 26 days ”). Forsøgsopstillingen ”Chronic re-lapsing EAE ”forløber altså ud over den dato, hvor dyrene blev aflivet i Stridspatentansøgningens forsøg (omkring dag 26) (se Novartis’ rotteforsøg, side 8, punkt 2.2, E550).
I øvrigt er de eksperimentelle data i figur 3-2 uforenelige med de to forsøgs-opstillinger (”Acute EAE ”/” Chronic relapsing EAE ”): Figur 3-2 viser en tydelig tilbagefaldsfase i kontrolgruppen, mens man har en behandlingsfase som strækker sig fra dag 0 til dag 24.” Treatment period ”ifølge figur 3-2 passer hverken med en behandlingsperiode (som beskrevet i afsnit 2.2) mellem dag 16 og dag 31, eller med en behandlingsperiode op til dag 26 (beskrevet i pa-
tentansøgningens afsnit [0031]). Desuden ligger tilbagefaldsfasen (“relapse” )
i figur 3-2 (E556) cirka på dag 21 i modsætning til ”omkring” dag 26 som beskrevet i patentansøgningens afsnit [0031].
Novartis’ rotteforsøg viser ikke den samme terapeutiske effekt for alle doser
172
Selv hvisman ser bort fra de ovennævnte uoverensstemmelser mellem
Stridspatentansøgningenafsnit [0031]-[0032] og Novartis’ rotteforsøg, må
Retten lægge til grund, at Novartis’ rotteforsøg dokumenterer, at en dosis på 0,3 mg/kg én gang om ugen ikke har lige så god effekt som de højere, testede doser (se figur 3-2, hvor den lyserøde kurve ligger højere end nul på dag 20-28, E556):
Dette forhold fremgår udtrykkeligt af billedteksten til figur 3-2 (fremhævet
med gult ovf.), som omtaler en ufuldstændig ("almost complete ") ophævelse
af tilbagefaldsfasen (”relapse ”).
Det vil sige, at selv hvis data i Novartis’ rotteforsøg kunne anses for at være
en del af Stridspatentansøgningen– hvad der bestrides – så dokumenterer
Novartis’ rotteforsøg, at det tekniske problem (tilvejebringelse af en daglig peroral dosis på 0,5 mg fingolimod til behandling af RRMS med samme ef-fektivitet som 1,25 mg) netop ikke var løst på prioritetsdagen.
Retten bør osse bemærke, at dosisregimet anvendt i fig. 3-2 i Novartis’ rotte-forsøg ikke svarer til én dosis én gang om ugen: I starten gives fingolimod én gang hver sjette dag (dag 0 og dag 6), mens der i slutningen af forsøget ikke indgives nogen dosis efter dag 13 – til trods for, at behandlingsperioden strækker sig til dag 24.
Det er osse værd at bemærke, at Novartis’ rotteforsøg, som blev indleveret
af Novartistil EPOs Examining Division som D31, end ikke er nævnt i
Novartis' appel (E701). Derfor omhandler TBA's afgørelse netop ikke Novar-tis’ rotteforsøg. Novartis’ rotteforsøg er ikke engang nævnt i TBA's afgørelse E791-818).
Således er Novartis' anbringender baseret på Novartis’ rotteforsøg (E543)
hverken blevet gendrevet af en modpart (der var tale om enex parte appel-
sag) eller i det hele taget materielt vurderet af TBA.
En daglig oral humandosis på 0,5 mg fingolimod fremgår ikke af Novartis’ rotteforsøg
173
Selv hvis Retten måtte være uenig med Zentiva på dette punkt, så må Retten lægge til grund, at fagmanden ikke ville være nået frem til en daglig peroral
humandosis på 0,5 mg fingolimod ud fra Novartis’ rotteforsøg:
For det første er det ubestridt, at Novartis’ rotteforsøg ikke omtaler en daglig peroral human-dosis på 0,5 mg fingolimod.
På trodsaf dette faktum hævder Novartis, at en ugentlig rottedosis på 0,3
mg/kg fingolimod svarer til en daglig peroral humandosis på 0,5 mg fingo-limod.
Novartis’ argumentation bygger på en række tvivlsomme overvejelser, som Novartis hævder, fagmanden angiveligt ville være nået frem til ud fra Strids-patentansøgningen og almindelig fagmandsviden. Novartis hævder således, at
- en daglig rottedosis på 0,042 mg/kg kan og skal beregnes ud fra den ugentlige rotte-dosis på 0,3 mg/kg - ved simpelthen at divi-dere med 7 (sic!).
- Den beregnede daglige rottedosis på 0,042 mg/kg er 58 % lavere end den laveste dosis, der er vist som effektiv i EAE-dyremodel-len (0,1 mg/kg ifølge Novartis).
- Den laveste dokumenterede effektive dosis i mennesker lå på 1,25 mg/dag på prioritetsdagen, og krav 1’s dosis på 0,5 mg/dag er ligeledes 60 % lavere end 1,25 mg/dag.
Men ingen af disse antagelser fremgår klart og utvetydigt af Stridspatentan-
søgningen eller for den sags skyld Novartis’ rotteforsøg (E543 ) eller af fag-
mandens almene viden. Novartis har ikke løftet sin bevisbyrde for, at Strids-patentansøgningen skulle føre fagmanden til sådanne antagelser:
For det første ville fagmanden forstå, at det ikke er muligt at ekstrapolere en daglig dosis fra en ugentlig dosis. Derudover er division med 7 åbenlyst for-kert, allerede fordi eksperimentet i Novartis’ rotteforsøg har mellemrum på 6 dage, ikke 7 dage (i hvert fald i starten af forsøget).
Novartis’rotteforsøg beskriver dosering på dag 0, 6 og 13 indenfor en 24-
dages behandlings-periode. Dette ville svare til en eksponering for en daglig dosis på 0,038 mg/kg omregnet til gennemsnittet over hele perioden. Alene
denneudtalte usikkerhed og de forskellige beregningsmuligheder illustre-
174
rer, at der netop ikke er angivet nogen entydig “pointer ” i Novartis’ rottefor-søg i forhold til, at fagmanden skal nå frem til 0,042 mg/kg.
Stridspatentansøgningenbeskriver heller ikke nogen teknisk eller mekani-
stisk sammenhæng mellem en dosis på 1,25 mg til mennesker til behandling af RRMS og en dosis på 0,1 mg/kg/dag i en rotte EAE-model.
Derfor vil fagmanden heller ikke antage, at Stridspatentansøgningen tilveje-
bringeren peroral behandling af RRMS, der er mindst lige så effektiv som
dosen 1,25 mg fingolimod.
Fagmandenvil derfor betragte det objektive tekniske problem som tilveje-
bringelsen af en alternativ daglig oral dosis af fingolimod til behandlingen af RRMS.
c. Could/would
For at kunne afgøre, om opfindelsen med udgangspunkt i den nærmeste kendte teknik ville have været indlysende for fagmanden, anvendes den så-kaldte “could/would approach ” (ifølge EPO-praksis). Dette indebærer en vur-
dering af, om fagmanden ikke blotkunne have udført opfindelsen, men lige-
ledes om fagmanden osseville være nået frem til opfindelsen i forventning
om at løse det underliggende tekniske problem eller i forventning om at opnå en teknisk forbedring eller fordel (se Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, I.D.5, ZMS199).
Det er i den forbindelse afgørende at vurdere, om fagmanden havde en ri-melig forventning om succes ved at opnå en given teknisk løsning. Det er ikke nødvendigt, at resultaterne er klart forudsigelige, hvis blot fagmanden har en rimelig forventning om succes, vil der ikke kunne være opfindelseshøjde
(se Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, I.D.7.1,ZMS203 ).
Ifølge TBA’s praksis må det lægges til grund, at fagmanden som udgangs-punkt vil have en rimelig forventning om succes i forhold til et lægemiddels effektivitet, når en detaljeret klinisk forsøgsprotokol er offentliggjort for det pågældende lægemiddel. Dette gælder dog ikke, hvis der er noget i kendte teknik, som taler imod fagmandens rimelige forventning om succes (T 96/20,
Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, I.D.7.1,ZMS203 ).
Her er der imidlertid ingen forhold i den kendte teknik, der taler imod fag-
mandensforventning om succes, dvs. en terapeutisk effekt af en daglig
fingolimod dosis på 0,5 mg.
175
Præsentationens slide 24 (E420) viser, at der ikke var åbenlyse forskelle på effekten af daglige doser på 1,25 mg og 5,0 mg, men at nogle bivirkninger
var mere hyppige ved den højere dosis (se osse slide 23,E420 ).
Fagmanden ved altså, at virkningen ved behandling af RRMS ikke er dosis-
afhængigmellem 1,25 og 5,0 mg, og at uønskede bivirkninger forøges ved
denhøjere dosis. Fagmanden vidste osse i almindelighed, at bivirkninger
sædvanligvis stiger i takt med stigende dosis, og derfor vil fagmanden altid tilstræbe så lav en dosis som muligt. Dette forhold vil i sig selv motivere fag-
mandentil at reducere den daglig dosis af fingolimod til, eksempelvis, 0.5
mg per dag.
Udoverat foreslå en daglig dosis på 0,5 mg, foreslog FDA osse, at lavere
doser end 0,5 mg burde overvejes (se Præsentationen, slide 26,E421 ). Dette
vil fagmanden udlægge således, at FDA – som minimum - havde en forvent-ning om, at en daglig dosis på 0,5 mg ville have en klinisk effekt.
Stockholms Tingsrätt nægtede at nedlægge fogedforbud over for Zentiva ud fra de samme overvejelser (bilag O, løsblad, se side 20, andet afsnit):
“Novartis har gjort gällande att teknikens ståndpunkt inom området skulle ha gjort fackmannen skeptiskt inställd till dosen 0,5 mg. Av D47 framkommer dock att ännu lägre doser än 0,5 mg övervägts i sam-råd med FDA . Denna information i kom-bination med det faktum att D47 beskriver att de högre doserna 1,25 mg respektive 5 mg ger jäm-förbar terapeutisk effekt (dvs. att det indikeras att doserna ligger på en effektplatå), att dosen 5 mg medförde fler biverkningar samt att det inom läkemedels-utveckling alltid finns en strävan att minimera biver-kningar gör att fackmannen, en-ligt domstolens bedömning, inte skulle förhållit sig skeptisk till att dosen 0,5 mg var terapeutisk effektiv vid behandling av RRMS . Denna bild förstärks av att det rör sig om en klinisk prövning i fas III med ett större antal deltagare. Fackman-nen skulle, enligt domstolens bedömning, ur ett etiskt per-spektiv ställt sig frågande till att behandla ett större antal MS-patienter med en dos med bristande terapeutisk effekt endast för att erhålla regu-latoriska data.” [Fremhævet].
Denne konklusion bekræftes i eksperterklæringen udarbejdet af Dr. Person 10 (bilag Q, punkt 6.23-6.27, E1064-1065):
“The Skilled Pharmacologist would understand that in 2006 regulators would have expected sponsors to investigate lower effective doses. He or she would appreciate that this is necessary to minimize the risk of AE by administering a lower dose .
176
The Skilled Pharmacologist would understand that the lower dose se-lected has to have a potential for efficacy to achieve the study’s objectives.
The Skilled Pharmacologist would understand for the reasons set out above in para-graph 6.10 that the lower dose should be >0.25mg (a dose higher than the EC50) based on PK/PD modeling of the reduc-tion in circulating lymphocytes in healthy volunteers (Kovarik 2004a) […]
Given that the 1.25 and 5mg doses produced the same efficacy and No-vartis had selected (and the FDA/EMA had approved) the use of a 0.5mg dose in a Phase III trial, the Skilled Pharmacologist would con-sider that a 0.5mg would be an obvious one to recommend using in a clinical trial . [Fremhævet].”
Novartis’ egne forskere var tilsyneladende af samme opfattelse (se Kovarik et al., Multiple Sclerosis 2005, 11, Suppl. 1. Page S152, Abstract No. P587, bi-lag H, Annex 14, E407):
In line with the comparable efficacy achieved at both the 1.25 and 5.0 mg FTY720 dose levels (e.g. reduction of annualized relapse rate by 55% and 53% vs placebo, p=0.009 and 0.014, respectively), pharma-cokinetic/dynamic modeling showed a flat exposure-relationship, sug-gesting near-maximal responses were achieved at the two dose levels tested. These data support exploring potentially lower doses of FTY720 in future MS studies. [Fremhævet].
Dr. Person 10 kommenterer samme Kovarik abstrakt (bilag Q, punkt 6.44, E1068):
In the light of the teaching of the Kovarik Abstract, a 0.5 mg dose would have been within the range of doses that the Skilled Pharmacol-ogist would have considered testing in a clinical trial with a reason-
able expectation that it would be efficacious. [Fremhævet].
Det er derfor Zentivas standpunkt, at krav 1 savner opfindelseshøjde i lyset af Præsentationen (E409) som nærmeste kendte teknik.
Retten bør notere sig, at TBA ikke har taget stilling til Præsentationen som
nærmestekendte teknik, endsige FDAs anbefaling om at inkludere endnu
lavere doser end 0.5 mg i de kliniske fase III forsøg.
177
Ingen begrundet tvivl om, at en dosis på 0,5mg ville være terapeutisk effek-tiv (“teach away”)
Novartis hævder, at fagmanden ville nære en begrundet tvivl om, at en dosis på 0,5mg ville være terapeutisk effektiv (såkaldt “teach away ”).
Til støtte for dette synspunkt argumenterer Novartis for, at fagmanden an-giveligt var bekendt med, at en klinisk effekt beror på en reduktion i perifere
lymfocytter på mindst 70% med henvisning til Webb et al. (E345 ). Novartis
hævder, at fagmanden derfor vil gå ud fra, at en tilsvarende reduktion var nødvendig til behandling af RRMS.
Novartis hævder, at fordi Kahan et al. (E329) viser, at en dosis på 0.5 mg kun reducerer lymfocytter med 60% hos transplantatpatienter, så var det – efter Novartis’ opfattelse - fagmandens forventning, at denne dosis ikke ville være effektiv.
Det er ikke troværdigt, at fagmanden, der tager udgangspunkt i et doku-ment, der omhandler et fase III klinisk forsøg (med mennesker) ville gå til-
bage til Webb, som er en fagartikel om behandlingsresultaterfra en muse-
model af EAE. Den påstået afgørende tærskelværdi på 70% nævnes blot i en
enkelt sætning, som Novartis arbitrært plukker ud af Webb. Det må i øvrigt
læggestil grund, at udsagnet om en reduktion i perifere lymfocytter på
mindst 70% er begrænset til de specifikke betingelser forden specifikke dyre-
model (E345).
Fagmanden ville ikke extrapolere ud fra udsagnet om en reduktion i perifere
lymfocytter på mindst 70% fra en dyremodel (i Webb,E335 ) til behandling
af mennesker. Artiklen tydeliggør, at reduktionen af lymfocytter ikke er en-
tydigt korreleret til en bestemt klinisk effekt (se side 119, første afsnit,E346 ).
Novartis' påstand om en generel tærskelværdi på 70% reduktion afkræftes i sig selv af det faktum, at en musedosis på 0,3 mg/kg viser sig at være terape-utisk effektiv (se Webb, Fig. 5B, E342), mens samme dosis kun reducerer lym-focytterne med ca. 60% (se fig. 6, E342).
Denne konklusion støttes osse af Park et al. (bilag J), der viser, at en human-dosis på 1.0 mg om dagen (ca. samme dosis som den terapeutisk effektive 1,25 mg i Præsentationen, E409) netop ikke fører til en 70% reduktion af lym-focytter (se Fig. 7A, E400). Dette til trods for det faktum, at en dosis på 1,0 mg er terapeutisk effektiv.
Fig. 7A i Park et al, bilag J (E400) illustrerer osse, at der for så vidt angår lym-focytreduktion, ikke er nogen væsentlig forskel mellem en dosis på 1,0 mg og 0,5 mg. Derfor ville fagmanden osse erkende, at hvis 1,25 mg tilsynela-
178
dendeer effektiv med en lymfocytreduktion i området på ca. 60 %, vil det
samme sandsynligvis gælde for 0,5 mg-dosen.
Alt i alt er anbringendet om, at tærskelværdien for lymfocytreduktion nød-vendigvis skal være 70 %, ikke overbevisende.
Tværtimod er det tydeligt ud fra Webb, at netop mus har et relativt højt ab-solut antal lymfocytter sammenlignet med mennesker (se bilag 45, side 115, venstre spalte, afsnit 3.4, E342):
“Densities of circulating lymphocytes were approximately 7000/mm3 in naive animals.” [Fremhævet].
Det gennemsnitlige antal af lymfocytter i menneskeligt blod ligger derimod på 2185/mm3 (se bilag P, E238 og E240).
anvendelig (se side 118, sidste afsnit, side 119, første afsnit,E345-346 ):
“In spite of these observations, we did observe disconnection be-tween lymphopoenia and clinical scores . […] The correlation be-
tween lymphopoenia and clinical efficacy is thus imperfect, and
although the lymphopoenia is a biomarker correlated with clinical effi-cacy and may be a contributory mechanism to this efficacy, additional mechanisms may also be involved in producing the overall thera-peutic benefit seen in models of transplant and autoimmune disease. ”[Fremhævet].
179
Det ligger således fast, at udsagnet i Webb (E345) om en reduktion i perifere lymfocytter på mindst 70% ikke kan udlægges efter Novartis’ anvisning. Der
er slet ikke tale om nogen generel og veletableret tærskelværdi, som er for-udsætningen for at opnå en effektiv behandling, og navnlig ikke i forhold til behandling af mennesker.
Derudover var det allerede kendt på prioritetsdagen, at der ikke er væsentlig forskel i lymfocyt-respons mellem en dosis på 0.5 mg og 1 mg fingolimod. Dette fremgår eksempelvis af artiklen af Budde et al., 2003, Annex 6, (side 848, sidste afsnit, E321), som konkluderer:
“Exploratory examination of the data suggested that the doses 0.25-1.0 mg were not markedly different in terms of lymphocyte re-sponse .” [Fremhævet].
Denne konklusion illustreres ligeledes i figur 1 (på side 848,E321 ). I den for-
bindelseanfører Professor Person 9 følgende i sin erklæring (E1012,
punkt 45):
“Since lymphocyte count was considered a surrogate parameter for MS therapy in 2006, a skilled person would have fairly concluded from the results of this study that dosages of Fingolimod administered orally in the range of 0.25 mg to 2 mg might produce comparable therapeutic effects in the treatment of MS . Since the effects ob-served were all comparable, it seemed that these doses in the range of 0.25 mg to 2 mg were all on the upper plateau of the sigmoidal dose response curve, not in the linear portion. ” [Fremhævet].
Det står altså klart, at der hverken var nogen fordom eller veletableret lære, som på prioritets-datoen ville have fået fagmanden til at antage, at en daglig dosis på 0,5 mg ikke ville være effektiv. Tværtimod vil fagmanden have væ-ret motiveret til at reducere den daglig dosis af Fingolimod af de ovennævnte grunde.
Alt i alt var der altså ingen begrundet tvivl hos fagmanden om, at en dosis på 0,5mg ville være terapeutisk effektiv.
d. Konklusion
Af ovennævnte grunde mangler stridspatentets krav 1 opfindelseshøjde. Der
gælderikke længere nogen gyldighedsformodning, når samtlige beviser
inddrages,navnlig Præsentationen og Novartis’ rotteforsøg, som TBA var
afskåret fra at vurdere.
180
Præsentationen indeholder ikke kun anbefalingen om at anvende en daglig dosis på 0,5 mg, men viser osse at FDA var af den opfattelse, at endnu lavere doser end 0,5 mg burde overvejes. Under sådanne omstændigheder følger det af EPO-praksis, at fagmanden som udgangspunkt har en rimelig forvent-ning om succes i forhold til terapeutiske middels effektivitet.
Novartis har ikke løftet bevisbyrden for, at der er omstændigheder i denne
sag, somville formindske denne rimelige forventning om succes med at
opnå en terapeutisk effekt ved en daglig fingolimod dosis på 0,5 mg.
Af disse grunde bør Retten lægge til grund, at stridspatentet er ugyldigt og nægte fremme af forbuds- og påbudsbegæringen.
6. UDENLANDSKE AFGØRELSER
I en række parallelle sager i udlandet har domstolene i langt de fleste tilfælde nægtet at nedlægge forbud på grundlag af Stridspatentet med henvisning til, at Stridspatentet er ugyldigt.
Selvom man i nogle retssystemer opererer med en anden - såvel strengere som mere lempelig – bevisbyrderegel i forhold til svækkelse af den alminde-
lige gyldighedsformodning,så er de udenlandske domstoles afgørelser i
dette sagskompleks selvsagt relevante, allerede fordi Stridspatentet er et eu-ropæisk patent, som skal opfylde patenterbarhedsbetingelserne i EPK, jf. ek-
sempelvis Østre Landsrets præmisser i U.2017.2417Ø (ZMS29-33 ):
”Landsretten finder imidlertid, når der endvidere henses til de uden-
landske afgørelser om stridspatentet og skønsmændenes erklæring
i hovedsagen, som gengivet i Sø- og Handelsrettens dom af 21. septem-ber 2016, at der nu er rejst en sådan væsentlig og konkret tvivl om »ret-tigheden«, at der ikke længere er grundlag for at opretholde forbuddet og påbuddet.”
[Fremhævet].
6.1 Udenlandske afgørelser, hvor håndhævelse af Stridspatentet er blevet nægtet eller opgivet
6.1.1 Finland
Den senest afsagte afgørelse i dette sagskomplekset blev afsagt i Finland den 23. december 2022 (bilag V, E1439).
181
Gyldighedsformodningen i finsk patentret er beskrevet således i afgørelsen (E1445):
”14. By invoking the invalidity of the patent-in-suit as a ground for contesting the application for a preliminary injunction, the counterpar-ties have the bur-den of proof in terms of the invalidity.
15. With regard to the foregoing, it should, however, be noted that, as regards the presumption of validity, it is only a presumption that can be undermined by the presentation of sufficient counter evidence (see also Supreme Court precedent KKO 2019:34).”
Den finske domstol forholdt sig specifikt til TBA’s vurdering, som den finske
domstol tilsidesatte af følgende årsager (E1446-1447 ):
”23. The Technical Board of Appeal of the European Patent Office ap-pears to have drawn the conclusion of the aforementioned threshold of 70% lymphocyte reduction from the chapter in Webb at al. on pages 118 and 119 (see points 7.10 and 5.4 of the decision of the Technical Board of Appeal). However, the said publication has also found that the correlation between lymphopenia and clinical efficacy is incomplete and that the therapeutic benefit may also be influenced by other factors.
24. In addition to the above, what has been stated in Park et al. (p. 690, Figure 7A) has suggested that even a dose of 1.25 mg of fingolimod would not lead to a 70% reduction in lymphocytes.
25. The Market Court finds that, in the present case, the counterparties have specifically referred to the above-mentioned observations from the publications mentioned above and, and on the basis of these, questioned the correlation between the therapeutic effect and the reduction of lym-phocytes.
26. In light of the foregoing, the Market Court finds that the counter-parties have already based on the said observations undermined the cor-rectness of the conclusion of the Technical Board of Appeal of the Euro-pean Patent Office on the aforementioned threshold of 70% lymphocyte reduction. On the basis of the foregoing, the Market Court considers that is has been sufficiently undermined in the case at hand that the state of the art would have taught the person skilled in the art away from the solution of the patent-in-suit, and thus dissuaded the person skilled in the art from considering testing the 0.5 mg dose for the treat-ment of RRMS.”
182
Herefter konkluderede den finske domstol, at gyldighedsformodningen var
svækketi sådan en grad, at der ikke kunne nedlægges forbud. Den finske
domstollagde i den forbindelse vægt på, at TBA undlod at inddrage en
række tredjemandsindsigelser (E1447):
“27. When combining the above consideration with the fact that the patent-in-suit was granted in a procedure which, as explained above, did not take into account a number of third-party observations, the Market Court considers that the presumption of validity of the patent-in-suit has been undermined in the present preliminary injunction case to such an extent that the patent-in-suit cannot, based on summary as-sessment, be considered more likely valid than invalid.”
På denne samlede baggrund nægtede den finske domstol at fremme Novar-tis’ begæring om forbud.
6.1.2 Frankrig
I Frankrig er der afsagt to afgørelser, hvor Novartis’ begæringer om forbud på grundlag af Stridspatentet er blevet nægtet, Mylan-afgørelsen af 4. august 2022 (E1275) og Zentiva-afgørelsen af 27. juli 2022 (E1243).
Beviskravene i midlertidige forbudssager i Frankrig (når der er gjort ugyl-
dighed gældende), fremgår af s. 15 i Zentiva-afgørelsen (E1257 )
”When applications are submitted under article L.615-3 of the Intellec-tual Property Code, the judge in summary proceedings must rule on the challenges raised in defense, including when they concern the va-lidity of the title itself. It is then up to him to assess the seriousness or otherwise of the challenge.”
Ugyldighedsindsigelsen skal således være væsentlig (“serious ”) for at af-kræfte formodningen for gyldighed.
For så vidt angår den kendte teknik, nåede den franske domstol frem til, at 1,25mg og 5mg fingolimod ligger i den høje ende af et effektplateau på en dosis-respons-kurve:
”It can be deduced that the effect of fingolimod on lymphocytes is not dose-dependent, with the 1.25 mg and 5 mg doses being on the high plateau of the dose-response curve of the drug and showing little dif-ference. In this regard, it is noted that the 5 mg dose showed only an 8% difference in lymphocyte count reduction compared to the 1.25 mg dose ” (E1271).
183
Både Pressemeddelelsen og Præsentationen indeholder oplysninger om, at 0,5mg fingolimod dagligt vil blive testet i fase III-forsøg, og at antallet af pa-
tientervil blive ligeligt fordelt i placbebogruppen, 0,5mg/d-gruppen og
1,25mg/d-gruppen (E1273):
”It should be noted that the NOVARTIS submission and press release disclose that, during Phase III trials, participants are equally divided to receive either 1.25 mg or 0.5 mg of fingolimod or placebo once daily for up to 24 months.”
Fagmanden ville efter domstolens opfattelse på denne baggrund forvente, at en dosis på 0,5mg fingolimod dagligt ville være effektiv til behandling af RRMS (E1273):
”Also, the person skilled in the art will have noted, with regard to the ethical considerations inherent in phase III trials for a progressive pathology as incapacitating as RRMS, that NOV AR TIS clearly ex-pected that the 0.5 mg dose would have a beneficial effect on the evolu-tion of relapses in RRMS, unlike placebo.
In view of the disclosed organization of phase III, the results of phase II and the lessons of the prior art making it probable that fingolimod is effective in dosages well below 1.25 mg, it appears that the person skilled in the art had, at the priority date of the Patent nr. 1 application, a reasonable hope that the daily dose of 0.5 mg of fingolimod could be effective in reducing relapses in people suffering from RRMS.”
Denfranske domstol konkluderede derfor, at Zentivas bevisførelse om
manglende opfindelses-højde ”appears seriously to call into question the appea-rance of validity of the patent application Patent nr. 1 ” (E1273), og derfor blev Novar-tis’ begæring om forbud nægtet fremme.
Osse i Mylan-afgørelsen, som angik søsterpatentet, nægtede den franske
domstolNovartis’ at fremme en begæring om midlertidigt forbud. Mylan-
afgørelsen er i øvrigt truffet af en anden dommer.
I præmisserne for Mylan-afgørelsen anfører domstolen udtrykkeligt, at når fagmanden kan læse i en offentliggjort meddelelse, at der vil blive iværksat kliniske forsøg igangsættes, så vil han lægge til grund, at det sker med den fornødne forventning om succes:
”Conversely, when it is disclosed, before the date of priority or publica-tion of the application, that a clinical study is in progress, the person
184
skilled in the art is led to consider that there is a sufficient expectation of success in the treatment, such as to render the invention devoid of inventive step. Several decisions of this Court and of the Boards of Ap-peal of the European Patent Office have been taken in this sense, in par-ticular the following decision
"3.10 D2 discloses that a Phase I clinical trial evaluating the combination treatment of cancer with Yondelis (ET-743) and Doxil (PLD) was underway. Therefore, at the time of publication of D2, information that the combination treatment in question was being considered by pharmaceutical researchers with suffi-cient expectation of success to warrant a Phase I clinical trial was available. In this context, it is emphasised that pharmaceutical compounds to be used in a human clinical trial are not selected on the basis of a general "try and see" approach, but on the basis of existing favourable scientific data, for both ethical and eco-nomic reasons. A clinical trial is therefore not a simple screening exercise.
3.11 Contrary to what has been argued by the patentees, there is no other information in the file that would have led a person skilled in the art to change this assessment and to consider, at the priority date of the patent in suit, that there was ultimately no reasonable expectation of success for combination therapy with ET-743 and PLD.
3.12 Both drugs were known to be well tolerated as monotherapy in human patients (see D16a for PLD D2 and D7: pages 1189 and 1190 for ET-743) and had different dose-limiting toxicities for most cancer types. This information at least does not contra-dict the combination of drugs, as it is advantageous to choose substances with different dose-limiting side effects in order to ob-tain a benefit from combination therapy (see section 3.8 above and D35: page 292). Although experimental data on the safety of the combination is not available, the mere absence of such infor-mation would not have been a reason for the person skilled in the art to expect the combination therapy to fail. In this regard, the patentees argued that the success rate of oncology trials was gen-erally very low, at around 5% (as set out in expert statement D50: page 2), and it was therefore surprising that the studies they had conducted showed that combination therapy could be successfully achieved at safe doses.
3.12.2 The Board notes that the statement in D50 quoted by the patentees concerning the low success rates of oncology drugs refers to trials of individual new drugs rather than combination treatments with known cancer drugs. In any event, the paten-
185
tees' argument is unavailing, as the general consideration that any clinical trial is likely to fail does not cast any further doubt on the particular combination therapy envisaged and is there-fore not sufficient to establish an inventive step. The reason why clin-ical trials are conducted is that their results are uncertain. But these are routine trials and the fact that their outcome is un-cer-tain does not in itself transform their results into an invention. "
(Decision of the Technical Board of Appeal of 4 October 2016, No. T 2506/12; see also T 239/16 of 13 September 2017)”
(E1289) [Understreget].
Den franske domstol sammenfattede sin vurdering i Mylan-afgørelsen såle-des:
”54.From all the foregoing, it follows that, having been aware of the "promising" results (Novartis press release of 6 April 2006, Mylan ex-hibit n°119) of the phase II trials, which prompted him to reduce the administered dose of Fingolimod, and of the launch of phase III trials concerning the dose reduced to 0.5 mg, the skilled person, combining the presentation of the Novartis group with the Park and Kappos docu-ments, and assisted by his general knowledge would have come to the conclusion that there was, prior to the claimed priority date, a reason-able expectation of success with respect to the therapeutic effect of Fin-golimod administered at a daily dose of 0.5 mg in the treatment of re-lapsing-remitting multiple sclerosis (an effective dosage of Fingolimod in the treatment of multiple sclerosis being the objective technical prob-lem solved by the patent application).” (E1293)
Pådenne samlede baggrund nægtede den franske domstol at fremme
Novartis’ begæring om forbud – osse i forhold til Mylan.
6.1.3 Holland
I Holland er der afsagt en række afgørelser i sager om håndhævelse af Strids-patentet. I afgørelsen af 21. juni 2022 (bilag I, E1225) blev Novartis’ begæring om midlertidigt forbud nægtet fremme, fordi den hollandske domstol kon-kluderede, at gyldighedsformodningen var svækket.
Det fremgår af afgørelsen, at der i hollandsk ret stilles forholdsvist høje krav til beviset for påstået ugyldighed (E1237):
”In view of the invalidity defence by Mylan c.s. against application Patent nr. 1, the judge in preliminary relief proceedings must assess whether there is a reason-able (that is a serious, non-negligible) chance that ap-
186
plication Patent nr. 1 (with the claim described in 2.6 with which the patent will be granted) will be revoked in opposition or that the Dutch part of application Patent nr. 1 will be found invalid in proceedings on the merits. ”
Den hollandske domstol vurderede, at fagmanden i almindelighed vil til-stræbe at sænke dosis, fordi forekomsten af bivirkninger – alt andet lige - vil være mindre hyppig ved lavere doser. På denne baggrund vurderede dom-stolen, at fagmanden i praksis altid – og navnlig ud fra Pressemeddelelsen (E514) - ville være motiveret til at undersøge lavere dosers effektivitet:
”It is part of the general knowledge of the person skilled in the art that lower doses produce fewer side effects in a larger proportion of the pa-tient population, so he/she will always strive to find a lower dose which on the other hand still has a (sufficiently effective) therapeutic effect. Because Media release Novartis reveals that there is no difference in therapeutic effect between the doses of 1.25 mg and 5 mg per day, the practitioner will recognise that there is a plateau at these two doses. From this he will deduce that there must be a certain dose range below 1.25 mg per day that will also have sufficient therapeutic effect, but probably fewer side effects. So the practitioner will have a success ex-pectation that there is a dose range lower than 1.25 mg per day p.o. that is equivalent, because that dose also provides effective therapy with probably fewer side effects. ” (E1238)
På baggrund af sin almindelige fagmandsviden og Novartis’ pressemeddel-else ville fagmanden altså forvente, at når en daglig dosis på 1,25mg fingoli-mod har samme terapeutiske effekt som en daglig dosis på 5mg fingolimod, så vil en endnu lavere dosis osse have en acceptabel, terapeutisk effekt.
Oplysningerne i Pressemeddelelsen (E514) om, at 0,5mg fingolimod stod for at skulle testes i fase III-forsøg, ville kun yderligere motivere fagmanden til at teste netop denne lavere dosis:
”Novartis' own expert Vidne 1 wrote about Phase III studies in a statement:
'There would also need to be compelling reasons to include doses that were not tested in Phase II studies in the Phase III studies. Phase III studies are conducted in a much larger number of pa-tients than in Phase II, and are designed to 'confirm' the results
seen in Phase II in a sufficiently large patient population to sat-isfy the clinical trial sponsor and the regulatory authorities (...) (see 2.9).
187
Even if the rationale for a study of a certain dosage can be scientific insight for the benefit of the entire patient population and not primarily a therapy for the patients in the study, as Vidne 1 emphasised in a later statement, his statement does show that an investigation in a Phase III study of a dosage that has not been investigated before is un-usual for the person skilled in the art. The person skilled in the art will
therefore attribute a special motive to it. The per-son skilled in the art also reads in the Media release Novartis that 'participants will be equally randomized' between the different doses and placebo and thus sees that the 0.5 mg arm of the study is just as large as the 1.25 mg arm. For these reasons, the person skilled in the art will see the study of the claimed dose in a Phase III study as a pointer to investigate precisely
that dose with a reasonable expectation of success. If the person skilled in the art has no specific reason to doubt whether that dosage is effective, he/she will examine that dosage with a reasonable expectation of success on the basis of the information in Novartis’ media release. To that ex-tent, the judge in preliminary relief proceedings rules in line with the TBA (7.9 1st part of sentence). ” (E1238-1239) [Understreget].
Novartis gjorde gældende, at fagmanden ville savne motivation til at under-søge lavere doser, fordi han ud fra den kendte teknik ikke havde grund til at
tro, at 0,5 mg fingolimod dagligt ville virke og, at Webb (E335 ) ville udgøre
en såkaldt ”pointer away ”for fagmanden. Den hollandske domstol afviste imidlertid dette anbringende:
”In the preliminary view, this passage in Webb is not such a 'pointer away' that it would sufficiently dampen the success expectation of the subject of the Phase III study with 0.5 mg per day announced in Media release Novartis. As Mylan c.s. rightly state, Webb is not a general practitioner. There has been no evidence of widespread bias for the time being.” (E1239).
Men denhollandske domstol bemærkede osse, at selv hvis man lagde til
grund (som hævdet af Novartis), at Webb (E335) udgør en del af fagmandens almindelige viden, så er Webb ikke en ”pointer-away ”:
“But even if the person skilled is the art was familiar with Webb, he or she would not attach as much weight to it as Novartis does now. Webb relates to studies on transplant patients, carried out on mice. The per-son skilled in the art might think that the studies in transplant patients are relevant for the indication RRMS, as shown by Thomson (see 2.5.8), but it does not concern a clinical study and it is not specifically aimed at RRMS as Media release Novar-tis. Moreover, Webb reveals in the
188
same paragraph that in addition to the effect of FTY720 on the lympho-cyte level, other mechanisms may also play a role in the therapeutic ef-fect of fingolimod. Expert Dr Person 16, on behalf of Mylan c.s., also rightly observes that the 70% reduction of which Webb writes is a rel-ative value. Whether the absolute values in the investigated patient pop-ulation are comparable to those in RRMS patients is not clear from this. These values could be higher in transplant patients, which would re-quire a greater reduction for clinical effectiveness. According to expert Person 16, this could be caused, for example, by infections in transplant patients. Why would the person skilled in the art believe that the rela-tive minimal lymphocyte reduction is also considered a threshold of clinical effect in RRMS patients, which would relate to the results of Park 2005 and Kahan, is not clear.” (E1239) [Understreget].
Den hollandske domstol konkluderer herefter følgende i forhold til Novar-tis’ anbringende om, at Webb (E335) angiveligt skulle indgyde fagmanden en modvilje i forhold til at undersøge en dosis på 0,5mg fingolimod:
”The person skilled in the art would therefore not, in the provisional opinion, derive from Webb such a contraindication that he/she would no longer have any reasonable expectation of success in the Phase III study of the claimed dos-age of 0.5 mg per day (p.o.)..” (E1240)
I modsætning til TBA lagde den hollandske domstol vægt på Præsentatio-nen, og vurderede, at Præsentationen vil udgøre et afgørende modhold i alle fremtidige sager om Stridspatentets ugyldighed, både ved domstolene og i det administrative system:
”The foregoing analysis applies not only to Media release Novartis, but also to Presentation Novartis. It is not in dispute that Presentation No-vartis discloses all the features that were discussed in the inventive step analysis described above with regard to Media release Novartis. In ad-dition, however, the person skilled in the art reads in Presentation No-vartis (see 2.5.2) that Novartis has discussed with the FDA to investi-gate "even lower doses"than 0.5 mg per day. From this, the person skilled in the art will deduce that the FDA had a success expectation with a dosage of 0.5 mg. It appears from the Decision that the TBA did not include this document in its assessment. In future opposition or invalidation proceedings, however, this document will in all likelihood form part of the grounds put forward.” (bilag I, pkt. 4.5.12, E1240) [Understreget].
Den hollandske domstol forholdt sig osse til TBAs afgørelse om at hjemvise sagen til EPO:
189
”The reasons given by the TBA in the Decision do not lead the Court in preliminary relief proceedings to adopt a different provisional opin-ion. As appears from the foregoing, the TBA is also of the opinion that Media release Novartis is detrimental to inventive step unless there is a 'teaching away1 in the prior art (see 2.8, consideration 7.9). However, the TBA is of the opinion that Webb and the 'threshold value' of 70% lymphocyte reduction disclosed therein would ensure that the person skilled in the art had no reasonable expectation of success (see consider-ation 7.10 of the Decision). The TBA assumes that the person skilled in the art is familiar with Webb, but does not substantiate this. The TBA also assumes that the person skilled in the art would deduce from Webb that there is a threshold for lymphocyte reduction that also applies to RRMS patients. The TBA apparently did not take the above-mentioned defences into consideration in its assessment. This may be due to the fact that the granting procedure is not an adversarial procedure, so the TBA was not familiar, or not familiar enough, with these arguments.” (bilag I, pkt. 4.5.16, E1241)
“The TBA was also unable to take into account all of the documents that Mylan c.s. submitted in the present preliminary relief proceedings and the arguments relating thereto. The third-party opinion of Mylan c.s. and Presentation
Novartis (document TPO-D1 in those proceedings) on which Mylan c.s. now relies, had also been submitted in the grant procedure before the TBA. It ap-
pearsfrom the TBA's Decision that the TBA did not consider these docu-
ments in its assessment, because they were submitted too late in the proceed-ings. The same appears to be true for Kappos, which is also not mentioned in the Deci-sion14. To what extent the arguments put forward by Mylan c.s. in these pre-liminary relief proceedings were put forward by third parties for the TBA is also unclear.” (bilag I, pkt. 4.5.17, E1241)
Den hollandske domstol konkluderede, at der er en væsentlig sandsynlighed for, at Stridspatentet vil blive kendt ugyldigt på grund af manglende opfin-delseshøjde (E1241):
“In the preliminary view, there is therefore a good chance that the decision
to grantapplication Patent nr. 1 will be invalidated, either in opposition or, for
the Dutch part of the patent, in invalidity proceedings, on account of lack of inventive step. For that reason, there is no ground for imposing a ban on in-
fringementin preliminary relief proceedings. Whether there is also a risk
that the patent, if found to meet the requirement of inventive step, will be
190
invalid due to insufficient plausibility, which was also argued by Mylan c.s., can there-fore be left open..”
På dennesamlede baggrund nægtede den hollandske domstol at fremme
Novartis’ begæring om forbud.
Novartisindbragte den hollandske afgørelse for appeldomstolen i Haag,
som imidlertid stadfæstede den 18. oktober 2022. Appeldomstolen begrun-
delseanalyserede ikke spørgsmålet om opfindelseshøjde, allerede fordi
Stridspatentets krav på en dosis på 0,5mg/dagligt blev anset som en utilla-delig udvidelse (Art. 123(2) EPK) (bilag T, E1427).
6.1.4 Schweiz
I Schweiz beklædes retten af en teknisk dommer, som under sagen afgiver en teknisk ekspertvurdering. Den tekniske dommer er – ligesom den juridi-ske dommer – i Schweiz uafhængig af parterne.
I den schweiziske sag afgav den tekniske dommer Dr. Sc. Nat., Person 14, ekspertvurdering (E1295) og konkluderede, at Patent nr. 1 – bl.a. – savner opfin-delseshøjde.
Den tekniske dommer konkluderer, at fagmanden altid vil forsøge at nå frem
til en optimal dosis, hvor balancen mellemeffekt og bivirkninger er optimal:
” According to the case law of the Federal Patent Court, it is in principle obvious to use a lower dose than the known dose, unless there are spe-cific reasons to the contrary.32 It is known to the person skilled in the art that side effects normally increase with increasing [dosis], whereas the beneficial therapeutic effect initially increases as a function of con-centration after a minimum concentration for efficacy has been reached, and then generally reaches a ceiling value at which increasing the dose does not further improve the therapeutic effect. Accordingly, the aim of dosing is always to use as low a dose as possible: as little as possible and as much as necessary, i.e. just enough for the therapeutic effect to occur and just enough for the side-effects to be reduced.
(…)
This is also the reason why the regulator insists on determining the lowest possible dosage in each study. In principle, there is usually not only a motivation for lowering the dose, but even regulatory require-ments. [Understreget].”
191
Den tekniske dommers konklusion bekræfter den vurdering, som FDA fore-tog på baggrund af Novartis’ fase II-studier, se Præsentationen (slide 26, E421), som viser, at FDA’s anbefaling ikke blot var at inddrage en lavere do-
sis (0,5 mg/dagligt), men osse at overveje endnu lavere doser (”suggested con-
sidering even lower doses ”).
Novartis’ anbringende om, at fagmandenend ikke ville overveje en dosis lavere
end 1,25mg/dagligt, afviste den tekniske dommer ligeledes (E1322 ):
”First of all, with regard to the starting point of the Novartis media release, it should be noted that not only is there an explicit disclosure of 0.5 mg daily, but in the context of the announced phase II (see page 2/4, first paragraph) it is stated that all subjects will receive only 1.25 mg after 12 months, i.e. the sub-jects who originally received 5 mg will be switched to the lower 1.25 mg dose.
Accordingly, in the source document there is not only the explicit dis-closure of 0.5 mg tor the planned phase rn study, but also the additional indication that the highest clinically tested
The 5 mg dose is not expected to be followed up, i.e. a The shift towards a lower [dosis] is advised,
Accordingly, in the initial document, there is not only an explicit men-tion (…) 0.5 mg, but also a motivation to aim towards [lower] dosing from the already tested and effective doses of 1.25 mg and 5 mg ”
For så vidt angår Novartis’ forsøg på at sammenstille forskellige modhold i den kendte teknik som en slags ”teaching away ” i forhold til en lavere dosis,
bemærkede den tekniske dommer (E1323 ):
”39.
Furthermore, with regard to the special circumstances which could pos-sibly justify the inventive step ("teaching away"), just as in the other direction in the general assessment of the inventive step, it must be noted that, starting from the initial document, secondary documents may only really be used to prove such special circumstances if it can be shown that the skilled person, starting from the initial document, can also effectively use them as further evidence in the objective task set. The first time, the project was a success.
If the same standard were not applied here as on the other side in the assessment of the lack of inventive step, this would lead to an unjusti-fied advantage for the patent proprietor, who could then, without cor-responding reasons, re-fer to and combine any number of documents to prove a "teaching away". The party wishing to challenge the validity of
192
the patent, on the other hand, was subjected to greater hurdles when it came to the use of secondary documents.”
40.
There is no clear and unambiguous technical teaching to the skilled per-son at the time of priority that a reduction of at least 70% in lympho-cytes is required for fingolimod to be effective.
(…)
Taking into account the data in Fig. 68 of Webb et al. 2006, it becomes clear to the expert that not even a three times higher amount of 0.3 mg/kg achieves a lymphocyte reduction of 70 °/o, but only of just under 50%. Accordingly, if a dosage of 0.1 mg/kg according to Chiba et aL 2006 is therapeutically effective, it is so for a lymphocyte reduction in the range of about 50%. Accordingly, the limit of 70% lymphocyte re-duction cannot be certain.
A clear technical teaching that only a lymphocyte reduction of at least 70 % is sufficient for a therapeutic effect cannot be assumed.”
På denne baggrund konkluderede den tekniske dommer (E1330 ):
”There is an explicit disclosure of the claimed oasis of 0.5 mg for a Phase Ill study and there are indications in the source document that a lower dosage than the effectively known 1.25 mg is targeted.
It follows from the discussion above that the expert did not have such a lack of expectation of success or a "teaching away" in front of him. On the contrary, the expert could expect that the 0.5 mg/day fingolimod would also be clinically effective.
Accordingly, there was a motivation to use the dose of 0.5 mg/day p.a. and the claimed subject-matter is not inventive.
43.
In summary, the claimed subject-matter is not legally valid due to lack of ex-portability and lack of [inventive step].”
Efter den tekniske dommers ekspertudtalelse indgik parterne (fortroligt) for-lig, og der blev ikke nedlagt forbud.
6.1.5 Spanien
193
Den spanske domstol har ved afgørelse truffet den 10. oktober 2022 nægtet
at fremme Novartis’ begæring omex parte midlertidigt forbud på grundlag
af Stridspatentet, bl.a. på grund af manglende opfindelseshøjde (E1345 ):
”35. In our opinion, faced with this situation, the expert would have opted for the first, more routine option: he already knew from the No-vartis press release the promising results of the phase II dose reduction of 1.25 mg of fingolimod and the start of phase III with a dose of 0.5 mg, so with its common general knowledge it would have routinely tested the efficacy of fingolimod at a daily dose of 0,5 mg, advising a reasonable expectation that such a daily dose of 0,5 mg fingolimod would.”
Pådenne samlede baggrund nægtede den spanske domstol at fremme
Novartis’ begæring om forbud.
6.1.6 Sverige
Den seneste svenske afgørelse (bilag O, løsblad) er afsagt den 11. november 2022 af Stockholms Tingsrätt (Patent-och Marknadsdomstolen), som næg-tede at fremme Novartis’ begæring om forbud.
Tingsrätten udtalte om gyldighedsformodningen:
”Den omständighet att ett patent meddelats efter en så ingående pröv-ning som sker i det administrativa förfarandet talar starkt för att paten-tet är giltigt. Enligt praxis tillämpas därför en presumtion för att pa-tentet är giltigt. Pre-sumtionen kan dock brytas, om svaranden kan på-visa att det på grund av nya omständigheter eller ny bevisning som inte beaktats under prövningen då patentet meddelades, eller på grund av brister eller felaktigheter i detta beslut att det redan vid den prövning som kan ske i den interimistiska frågan framstår som sannolikt att pa-tentet kommer att ogiltigförklaras. (Se t.ex. Patent- och marknadsöver-domstolens beslut den 30 juni 2017 i mål nr PMÖ 3565-17 och däri gjorda hänvisningar.)” (bilag O, s. 18)
I sager om midlertidigt forbud og påbud i Sverige foretages der ligesom i Danmark alene en overordnet vurdering:
”När det är fråga om interimistiska yrkanden innebär det att prövnin-gen på detta stadium är preliminär och att det endast ska göras en över-siktlig bedöm-ning av om det kan antas att intrång föreligger.” (bilag O, s. 18)
194
Osse i Sverige gjorde Novartis gældende, at Præsentationen ikke var tilgæn-gelig på prioritets-dagen, og at TBA skulle have inddraget og forholdt sig til
Præsentationen. Dette anbringende afviste Tingsrätten (bilag O, s. 20):
”Domstolen konstaterar att det saknas skäl att nu ifrågasätta den date-ring viaInternet Archive Wayback Machine som Zentiva åberopat till stöd för att D47 var publikt tillgänglig på Novartis hemsida i vart fall den 16 mars 2006. Det är alltså med tillräcklig säkerhet visat att så var fallet. Utredningen har vidare visat att D47 inte har beaktats av den tekniska besvärskammaren, då den aktuella tredjepartsobservationen ansågs vara för sent inkommen. Dom-stolen noterar vidare att be-svärskammaren i sitt beslut återförvisade det ak-tuella ärendet till EPO:s granskningsavdelning för godkännande av patent baserat på Pa-tentkravet och anpassning av beskrivningen till detsamma. Dom-stolen konstaterar att det vid dessa förhållanden inte funnits utrymme för EPO:s granskningsavdelning att göra en giltighetsprövning av Patent-kravet utifrån D47.”
Novartis’ anbringende om, at fagmanden på baggrund af den kendte teknik ville tvivle på, at 0,5mg fingolimod/dagligt har en terapeutisk effekt, afviste Tingsrätten ligeledes (bilag O, s. 21):
”Novartis har gjort gällande att teknikens ståndpunkt inom området skulle ha gjort fackmannen skeptiskt inställd till dosen 0,5 mg. Av D47 framkommer dock att ännu lägre doser än 0,5 mg övervägts i samråd med FDA. Denna information i kombination med det faktum att D47 beskriver att de högre doserna 1,25 mg respektive 5 mg ger jämförbar terapeutisk effekt (dvs. att det indikeras att doserna ligger på en effekt-platå), att dosen 5 mg medförde fler biverkningar samt att det inom läkemedelsutveckling alltid finns en strävan att minimera biverkningar gör att fackmannen, enligt domstolens bedömning, inte skulle förhållit sig skeptisk till att dosen 0,5 mg var terapeutisk effektiv vid behandling av RRMS. Denna bild förstärks av att det rör sig om en klinisk pröv-ning i fas III med ett större antal deltagare. Fackmannen skulle, enligt domstolens bedömning, ur ett etiskt perspektiv ställt sig frågande till att behandla ett större antal MS-patienter med en dos med bristande terapeutisk effekt endast för att erhålla regulatoriska data.”
På dennesamlede baggrund konkluderede Tingsrätten, at gyldighedsfor-
modningen var svæk-ket i en sådan grad, at der ikke kunne nedlægges for-bud (bilag O, s. 22):
”Vid den preliminära bedömningen som nu är för handen anser dom-stolen med hänsyn till ovanstående att det är övervägande sannolikt för
195
fackmannen att komma fram till lösningen enligt Patentkravet oavsett om utgångspunkten var D10 eller D47. Det är därmed sannolikt att Patentet i sin beviljade lydelse inte kommer att stå sig vid en slutlig prövning.”
På dennesamlede baggrund nægtede Tingsrätten at fremme Novartis’ be-
gæring om forbud.
6.1.7 Storbritannien
I Storbritannien anlagde en række generikaproducenter (herunder Zentiva) sag mod Novartis med henblik på at få kendt Patent nr. 1 ugyldigt. Sagen angik en såkaldt ”Arrow declaration ”, som har til formål at skabe klarhed, før pa-tenthavers konkurrenter går på markedet.
Sagen var berammet til mundtlig forhandling i oktober 2022, men den 10. august 2022 gav Novartis afkald på Patent nr. 1 i Storbritannien - uden nærmere begrundelse.
Det er Zentivas opfattelse, at Novartis udelukkende opgav sin eneret på så væsentligt et marked som Storbritannien, fordi Novartis vidste, at de britiske
domstoleville foretage en tilbundsgående prøvelse af gyldighedsbetingel-
serne – og at dette sandsynligvis ville føre til ugyldighed. En sådan negativ
afgørelseville utvivlsomt ligeledes påvirke gyldighedsformodningen i an-
dre lande, og dette var formentlig årsagen til, at sagen blev opgivet i Storbri-tannien.
6.2 Afgørelser om nedlæggelse af forbud
6.2.1 Italien
Zentiva har kun viden om én sag, hvor Novartis har haft held med at få ned-lagt midlertidigt forbud på grundlag af Patent nr. 1, nemlig i Italien (domstolen i Milanos kendelse af 25. oktober 2022 i sagen mod Mylan).
Ud over, at den italienske afgørelse står alene i forhold til samtlige øvrige udenlandske afgørelser, så behandler den italienske domstol kun overfla-disk det forhold, at Novartis såvel i Pressemeddelelsen som i Præsentationen tilkendegav, at man i fase III-forsøg ville undersøge en dosis på 0,5mg/d fingolimod:
”The Judge agrees with the CTA’s choice to not give specific relevance to the reasons why the phase III clinical trial reported in Novartis’ pub-lications were started, if anything because the reasons why the Food and
196
Drug Administration was led to request Novartis to include the exper-imental arm for the 0.5 mg dosage in the phase III clinical trial are un-known.”
Denne blanko-afvisning er uunderbygget, og det er uklart, hvorfor disse op-lysninger ikke skulle være af ”specific relevance ”.
Den italienske domstol lagde i øvrigt til grund, at fagmanden ville mene, at der ikke forelå en
”compelling situation that made it essential to find a lower effective dose, considered that this disease is so severe that there is no treatment other than reducing the frequency of relapses and slowing down its in-evitable progression ”.
Alt i alt synes den italienske domstols afgørelse at være udtryk for en isole-ret, overfladisk vurdering af det foreliggende faktum, som læner sig op ad TBA’s afgørelse.
6.2.2 Afgørelser om forsøg på håndhævelse af patentansøgningen
Novartis har i en lang række tilfælde– for det meste forgæves – forsøgt at
håndhæve den patentansøgning, som i sidste ende førte til udstedelse af bl.a. Stridspatentet. Ud over Danmark drejer det sig bl.a. om Finland, Holland, Italien, Portugal, Spanien, Storbritannien, Sverige, Østrig og Tyskland. Disse sager har været udtryk for Novartis’ vilje til at gå uhørt langt i forsøget på at opretholde et uretmæssigt monopol på stridsproduktet, men afgørel-serne er ikke i sig selv relevante for denne sag.
7. SAGSOMKOSTNINGER
Zentivapåstår sig tillagt sagsomkostninger i overensstemmelse med rets-
håndhævelsesdirektivet og den seneste retspraksis for IP-sager, herunder for den del af sagen, der angik Novartis’ utjenlige forsøg på at håndhæve den patentansøgning, der førte til udstedelse af Stridspatentet, jf. pkt. 6.2.2. ovf.
…”
Rettens begrundelse og resultat
Alle voterende udtaler:
197
Retten skal i denne sag tage stilling til, om der skal nedlægges midlertidigt for-bud og påbud over for Zentiva, der under sagen har gjort gældende, at Patent nr. 1 (Stridspatentet) er ugyldigt.
Stridspatentet blev udstedt den 22. oktober 2022 efter prøvelse fra to instanser ved EPO. Det har herefter formodningen for sig, at patentet er gyldigt.
Spørgsmålet i sagen er, om Zentiva under sagen har svækket gyldighedsfor-modningen tilstrækkeligt til, at der ikke kan nedlægges forbud efter retspleje-lovens kapitel 40.
Tilstrækkelig beskrivelse
I kravet om, at patentet skal indeholde en tilstrækkelig beskrivelse, ligger, at be-skrivelsen skal være så tydelig, at en fagmand på grundlag deraf kan udøve op-findelsen.
Det centrale spørgsmål er i denne forbindelse, om Stridspatentansøgningens be-skrivelse i punkt 31 og 32, der svarer til Stridspatentets beskrivelse i punkt 15 og 16, udgør en sådan tilstrækkelig beskrivelse.
Retten lægger til grund, at Novartis’ rapport om rotteforsøg indgik i EPO’s sagsbehandling af Stridspatentet, og at rapporten blev indleveret som følge af EPO’s Examining Divisions foreløbige udtalelse gående på blandt andet spørgs-målet om tilstrækkelig beskrivelse.
Det lægges samtidig til grund, at spørgsmålet om tilstrækkelig beskrivelse, her-under spørgsmålet om, hvorvidt det pågældende forsøg i Stridspatentets be-skrivelse punkt 31 og 32 rent faktisk blev udført, blev behandlet af EPO’s Tech-nical Boards of Appeal, der inddrog den anonyme tredjepartsindvending af 22. april 2021 i sin sagsbehandling, hvor blandt andet dette spørgsmål blev rejst.
Det fremgår desuden af referatet fra den mundtlige forhandling den 8. februar 2022, hvor sagen blev hjemvist til Examining Division, at spørgsmålet om til-strækkelig beskrivelse blev drøftet med henvisning til EPK art. 83.
Under disse omstændigheder finder retten, at det må lægges til grund, at EPO kom frem til, at de omtalte rotteforsøg ikke er profetiske. EPO fandt, at de på-gældende rotteforsøg var overensstemmende med dem, der er beskrevet i Stridspatentets beskrivelse.
Retten finder, at der ikke er grundlag for at tilsidesætte EPO’s vurdering på disse punkter.
198
Ved en sammenligning af beskrivelsen og Novartis’ rapport finder retten det således godtgjort, at rapporten reflekterer det forsøg, der er beskrevet i Strids-patentet. Retten lægger herved vægt på, at konklusionerne er sammenfaldende. De sproglige forskelligheder, der er mellem rapporten og beskrivelsen, kan ikke føre til en anden vurdering.
Spørgsmålet er dernæst, om fagmanden vil kunne udøve opfindelsen på bag-grund af beskrivelsen.
Retten bemærker i den forbindelse ligeledes, at EPO i anden instans er kommet frem til, at patentet opfylder betingelserne for at være tilstrækkeligt beskrevet.
Retten finder, at de relevante punkter i beskrivelsen er skrevet vagt, og at der således åbnes for forskellige fortolkninger heraf.
En mulig fortolkning udgøres af den, som er fremgået af erklæringerne og for-klaringen fra Vidne 1, og som EPO’s Technical Boards of Appeal har lagt til grund i deres afgørelse.
Det fremgår heroverfor af Vidne 3's forklaring, at en beregning, som Vidne 1 anvender til at komme frem til en dosis på 0,5 mg med ud-gangspunkt i Stridspatentets beskrivelse, ikke er almindelig fagmandsviden. Dette udgør således en anden fortolkning af de data, der fremgår af beskrivel-sen.
Retten finder, at der ikke er grundlag for at tilsidesætte EPO’s vurdering af spørgsmålet.
Retten finder således, at fagmanden på prioritetstidspunktet vidste, at admini-strering af fingolimod var dosis-proportionel, hvorfor der med rette kunne ske en dividering af doser for at udregne en daglig dosis, f.eks. med tallet 7, hvis stoffet blev administreret én gang om ugen.
Samtidig kunne fagmanden ud fra Stridspatentansøgningen udlede, at den la-veste effektive daglige dosis i rotter var 0,1 mg pr. kg.
Ved anvendelse af den på daværende tidspunkt gældende konverteringsfaktor fra FDA (2005) fra rotte til menneske på 6,2 ville fagmanden komme frem til en daglig humandosis på 1,13 mg fingolimod, når der tages udgangspunkt i en gennemsnitsvoksen på 70 kg (0,1 / 6,2 * 70 = 1,13).
Fagmanden ville samtidig ud fra beskrivelsen og sin almindelige viden kunne konstatere, at den laveste daglige dosis, som var effektiv i rotter, udgjorde 0,05 mg, da dosen på 0,3 mg blev anvendt på ugentlig basis på rotterne (0,3/7 = 0,05).
199
Når konverteringsfaktoren herefter tages i betragtning, ville fagmanden komme frem til en dosis på 0,56 mg fingolimod (0,05/6,2 * 70 kg = 0,56). Fagmanden ville da konstatere, at resultatet på 0,56 mg i det væsentligste stemmer overens med den angivne dosis på 0,5 mg i patentkravet.
Retten finder således samlet set, at fagmanden vil kunne udøve opfindelsen ud fra den beskrivelse, der findes i Stridspatentet.
Opfindelseshøjde
I vurderingen af spørgsmålet om, hvorvidt Stridspatentet har opfindelseshøjde, skal retten indledningsvist tage stilling til, hvad der udgør nærmeste kendte teknik i sagen.
EPO har i sin afgørelse om udstedelse af Stridspatentet lagt til grund, at Novar-tis’ pressemeddelelse udgør nærmeste kendte teknik.
Zentiva har i sagen argumenteret for, at præsentationen af 21. juni 2005 rettelig udgør nærmeste kendte teknik.
Retten må ud fra de foreliggende oplysninger, herunder det anførte i afgørelsen fra Technical Boards of Appeal, punkt 3.4, lægge til grund, at præsentationen ikke indgik i EPO’s sagsbehandling af Stridspatentet. Det må derfor lægges til grund, at EPO ikke har forholdt sig til indholdet af præsentationen.
I vurderingen af, hvad der er nærmeste kendte teknik, må der foretages en vur-dering af, om det er fra præsentationen af 21. juni 2005 eller fra Novartis’ pres-semeddelelse, at der kan udledes flest oplysninger om den senere offentlig-gjorte opfindelse i Stridspatentet.
Peter Juul Agergaard og Søren Valdgård Boye udtaler:
Af præsentationens slide 26 fremgår, at der i forbindelse med afslutningen af fase 2-forsøget var en dialog mellem Novartis og FDA.
Under dette punkt i præsentationen fremgår følgende blandt andet ”concur with lower 0.5 mg dose as additional arm in phase III” og ”suggested even lower doses” .
Præsentationen præsenterer derudover resultaterne fra et fase 2-studie på 6 må-neder med fingolimod. Det fremgår, at de testede doser 1,25 og 5 mg havde til-nærmelsesvist samme effekt.
200
Af pressemeddelelsen fremgår ligeledes, at en dosis på 0,5 mg skal testes i det kommende fase 3-studie.
Pressemeddelelsen omtaler desuden mere opdaterede oplysninger om bivirk-ningsprofilen ved fingolimod, da meddelelsen, der er dateret 6. april 2006, in-kluderer data fra yderligere 12 måneder, det vil sige i alt 18 måneder.
Det følger heraf, at pressemeddelelsen som udgangspunkt må anses som nær-meste kendte teknik.
Vi finder dog, at der kan udledes information af præsentationen, som ikke fremgår af pressemeddelelsen, og at disse oplysninger udgør det skrevne på slide 26 om dialogen mellem Novartis og FDA.
Det fremgår dog ikke nærmere af slide 26, hvilket dosisregime der skal testes, herunder om der er tale om en daglig dosis. Denne tvivl kan ikke afkræftes fuldstændigt ved at sammenholde omtalen af en daglig dosis på slide 23.
Hertil kommer, at det af den fremlagte FDA-release fra 1997 om design af klini-ske studier fremgår, at der i fase 3-forsøg kan ske test af en dosis af andre årsa-ger end at undersøge dosens effekt, eksempelvis for at skabe data til at fast-lægge en dosisresponskurve.
Præsentationen giver heller ikke i denne henseende et svar på, hvorfor den på-gældende dosis skal testes i fase 3-forsøget.
Vi finder i den forbindelse ud fra et etisk synspunkt, at det, at man i fase 3-for-søget valgte at teste stoffet på en placebo-gruppe, understøtter, at det samtidig ville være etisk korrekt at teste 0,5 mg fingolimod af andre årsager end at påvise en effektiv behandling, f.eks. for at påvise dosisresponskurven.
Af disse årsager finder vi, at præsentationen ikke giver flere relevante oplysnin-ger end pressemeddelelsen.
Vi finder derfor, at pressemeddelelsen er det bedste udgangspunkt som nærme-ste kendte teknik i sagen.
Spørgsmålet er derefter, om Stridspatentet har opfindelseshøjde. EPO’s Techni-cal Boards of Appeal kom frem til, at dette var tilfældet ved udstedelsen af Stridspatentet.
Spørgsmålet om opfindelseshøjde relaterer sig til, hvad der kunne udledes af kendt teknik på prioritetstidspunktet. Parterne har under sagen fremlagt en
201
række eksperterklæringer, og nogle af disse eksperter har desuden afgivet for-klaring under hovedforhandlingen om dette.
Det fremgår af Vidne 2's forklaring blandt andet, at fagmanden ikke ud fra præsentationen eller pressemeddelelsen ville vide, om 0,5 mg fingolimod ville være lige så effektiv som den kendte dosis på 1,25 mg, og at fagmanden baseret på kendt teknik ville forvente, at en dosis på 0,5 mg ikke ville indebære en reduktion i lymfocyttallet på 70 %.
Af Vidne 4's forklaring fremgår blandt andet, at fagmanden for at sikre en effektiv behandling ville overveje en dosis på 2,25 mg og måske 1,0 mg, men ikke en dosis på 0,5 mg.
Af Vidne 1's forklaring fremgår blandt andet, at man af kendt tek-nik kan udlede, at den laveste effektive dosis er 1,25 mg, og at den foreliggende data ikke ville have understøttet, at 0,5 mg var effektiv.
Samtidig fremgår det dog blandt andet af Vidne 3's forklaring, at han ud fra en læsning af abstraktet af blandt andre Kovarik fra 2005 som fagmand ville have en forventning om, at en lavere dosis end 1,25 mg ville indebære en effek-tiv reduktion i lymfocyttallet. Samtidig ville han baseret på pressemeddelelsens indhold have en rimelig forventning om, at en daglig dosis på 0,5 mg ville have en effekt.
Det fremgår af afgørelsen fra EPO’s Technical Boards of Appeal, at EPO har lagt Vidne 1's forklaring til grund for deres afgørelse.
Vi finder efter den skete bevisførelse, at én mulig fortolkning af den kendte tek-nik og det, som fagmanden ville vide på prioritetstidspunkt, ville føre til, at fag-manden ikke kunne vide, at en daglig dosis på 0,5 mg ville være effektiv i be-handlingen af RRMS.
Der eksisterer dog også en anden meningsfuld fortolkning af kendt teknik på området, som ville føre til, at fagmanden med rimelighed måtte kunne forvente, at en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod ville være effektiv i behandlingen af RRMS.
Vi finder ikke grundlag for at tilsidesætte én eller begge af de ovenstående modstående fortolkninger.
På denne baggrund finder vi, at Zentiva ikke inden for rammerne af denne for-budssag har svækket gyldighedsformodningen tilstrækkeligt.
202
Vi stemmer derfor for at tage Novartis’ midlertidige forbuds- og påbudspå-stande til følge mod en sikkerhedsstillelse fra Novartis’ side, der skønsmæssigt fastsættes til 20.000.000 kr.
Karin Verland udtaler:
Af præsentationens slide 26 fremgår en række opfølgningspunkter under ho-vedoverskriften ”End of phase II FDA meeting” .
Der fremgår efterfølgende blandt andet ”Placebo controlled 2 year phase III study” , ”concur with lower 0.5 mg dose as additional arm in phase III” og “sug-gested considering even lower doses” . Det fremgår samtidig af den øvrige del af præsentationen, at de testede daglige doser i fase 2, 1,25 mg og 5 mg, havde næsten samme effekt, og at der forekom flere bivirkninger ved anvendelse af en daglig dosis på 5 mg.
Jeg finder, at de nævnte opfølgningspunkter i slide 26 er udtryk for, at der har været en forudgående dialog mellem Novartis og FDA. Det fremgår, at parterne er blevet enige om, at en dosis på 0,5 mg skal testes i det kommende fase 3-stu-die, og at man desuden havde en dialog om at teste endnu lavere doser.
Ved udvikling af lægemidler vil der generelt altid være en interesse i at finde den dosis, som giver den størst mulige effekt med færrest mulige bivirkninger. Dette er almindelig fagmandsviden.
Når ovenstående tages i betragtning, samtidig med at fagmanden ud fra præ-sentationen ville kunne udlede, at doserne 1,25 mg og 5 mg havde tilnærmelses-vist samme effekt, og at der dermed var påvist et dosisplateau, finder jeg, at fagmanden med rimelighed kunne forvente, at en lavere dosis end 1,25 mg ville have en effekt.
Jeg finder samtidig, at fagmanden måtte fortolke indholdet i slide 26 sådan, at 0,5 mg måtte forventes at have en terapeutisk effekt med færre bivirkninger.
Der var således opbakning fra FDA og enighed om at teste denne dosis, og det er efter min opfattelse ikke sandsynligt, at FDA ville være enig i tilføjelsen af en sådan dosis i et fase 3-forsøg med andre motiver, f.eks. for at påvise en dosisre-spons.
Jeg lægger i den forbindelse vægt på, at fagmanden ikke ville have anset det som etisk forsvarligt at inkludere en ikke-effektiv dosis i et fase 3-studie alene med henblik på at indsamle data om dosisresponskurvens forløb til brug for den regulatoriske dokumentation.
203
Jeg finder på den baggrund, at præsentationen udgør nærmeste kendte teknik i sagen. Jeg finder i den forbindelse ikke, at det faktum, at pressemeddelelsen omtaler en forlænget fase af forsøget, kan føre til et andet resultat, da der i pres-semeddelelsen ikke omtales den ovenfor nævnte dialog med FDA. Jeg finder i den forbindelse ligeledes, at fagmanden samlet set måtte udlede, at omtalen af en dosis på 0,5 mg på slide 26 udgør en daglig dosis, når dette sammenholdes med omtalen på slide 23.
Når der tages udgangspunkt i præsentationen som nærmeste kendte teknik, finder jeg desuden, at oplysningerne heri måtte have givet fagmanden en rime-lig grund til at tro, at en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod ville have været ef-fektiv i behandlingen af RRMS.
Jeg lægger i den forbindelse – i tillæg til det ovenfor anførte om, at der var enig-hed mellem FDA og Novartis om teste en sådan dosis i fase 3-forsøget – vægt på, at der også var forslag om at teste endnu lavere doser. Uanset at det ikke fremgår, hvem af parterne der er kommet med det pågældende forslag, under-støtter oplysningen efter min opfattelse, at fagmanden måtte udlede, at man i hvert fald troede på, at 0,5 mg var en effektiv dosis. Fagmanden ville i den for-bindelse også inddrage det fornævnte faktum om, at de testede doser på 1,25 mg og 5 mg havde vist tilnærmelsesvist samme effekt.
Jeg finder det desuden som nævnt usandsynligt, at der i et fase 3-forsøg vedrø-rende patienter med en kronisk sygdom som multipel sklerose, skulle inklude-res en ikke-effektiv dosis alene for at fastlægge en dosisresponskurve, der kunne anvendes i regulatorisk øjemed. Jeg bemærker i den forbindelse også, at det allerede var planlagt, at fase 3-studiet skulle inkludere en placebo-gruppe.
Jeg finder endelig, at der ikke er ført tilstrækkeligt bevis for, at fagmanden skulle være ledt væk (”teach away”) fra anvendelsen af lavere doser fingoli-mod. I dokumentationen er der ikke vist en direkte korrelation mellem lymfo-cytreduktion og den kliniske effekt hos RRMS-patienter. Det er derimod sand-synliggjort, at der i en del af de fremlagte artikler, hvor de relevante studier be-skrives, kan være andre virkningsmekanismer end lymfocytreduktionen, som påvirker det kliniske udfald.
Det fremgår desuden af artiklen af Park fra 2005, Figur 7A, at der i de lavere do-sisgrupper, herunder for gruppen, der modtog 0,5 mg, var en stor spredning i effekten, og at der for en del af denne gruppe var en reduktion i lymfocyttallet på omkring 60 %, der således ikke var væsentligt lavere end de 70 % for grup-pen, der fik 2,5 mg. Dette understøtter efter min opfattelse, at en dosis på 0,5 mg ville have en vis effekt. Konklusionen i abstraktet af blandt andre Kovarik fra 2005 gav desuden efter min opfattelse fagmanden anledning til at undersøge lavere doser fingolimod, da de daglige doser på 1,25 og 5,0 mg om dagen med-
204
førte en næsten maksimal respons. Fagmanden kunne på den baggrund med ri-melighed antage, at også lavere doser ville have en effekt, og fagmanden ville med udgangspunkt i denne viden og i præsentationen finde det sandsynligt, at en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod ville være effektiv i behandlingen af RRMS.
Jeg finder på den baggrund, at Stridspatentet savner opfindelseshøjde, og at det dermed er ugyldigt.
Jeg stemmer derfor for at tage Zentivas påstand om frifindelse til følge.
Der træffes afgørelse efter stemmeflertallet.
Sagsomkostninger
Alle voterende udtaler:
Henset til sagens udfald skal Zentiva Denmark ApS betale sagsomkostninger til Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S, der alle har op-lyst enten at være momsregistreret eller berettiget til momsrefusion af moms betalt af danske advokatydelser i Danmark.
Der skal ved afgørelsen af sagens omkostninger desuden tages hensyn til, at Zentiva Denmark ApS fik medhold i Sø- og Handelsrettens kendelse af 17. juni 2022, hvor afgørelsen om sagsomkostninger blev udsat til sagens endelige afgø-relse.
Der er ved omkostningsfastsættelsen taget hensyn til at sikre, at en væsentlig og passende del af de rimelig udgifter, som den part, der har vundet sagen, har af-holdt, bæres af den tabende part, jf. artikel 14 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/48 som fortolket af EU-Domstolen i dom af 28. juli 2016 i sag C 57/15 (United Video Properties).
Sagsomkostningsbeløbet fastsættes til samlet 2.366.658 kr. der fordeles således, at Zentiva Danmark ApS skal betale 788.886 kr. til Novartis AG, 788.886 kr. til Novartis Pharma AG og 788.886 kr. til Novartis Healthcare A/S.
Sagsomkostningsbeløbet omfatter 1.600.000 kr. til dækning af advokatbistand.
Beløbet omfatter derudover 430.000 kr. til dækning af udgifter til ekstern paten-tagent, jf. artikel 14 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/48 som for-tolket af EU-Domstolen i dom af 28. april 2022 i sag C 531/20 (NovaText).
205
Desuden omfatter sagsomkostningsbeløbet 335.908 kr. til dækning af udgifter til honorar til Vidne 2, Vidne 4 og Vidne 1, der har udarbejdet sagkyndige erklæringer til sagen, idet den afholdte udgift hertil må anses for at have været rimelig og påkrævet for sagens forsvarlige fø-relse.
Endelig omfatter sagsomkostningsbeløbet 750 kr. til dækning af retsafgift.
THI BESTEMMES:
Hvis Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S senest den 10. marts 2023 stiller sikkerhed på 20.000.000 kr., vil retten meddele følgende forbud og påbud:
Zentiva Denmark ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk speciali-tetsnummer 31752, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk Patent nr. 1 er i kraft.
Zentiva Denmark ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af læ-gemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusa-poteker, hvortil levering er foretaget af Zentiva Denmark ApS.
Zentiva Denmark ApS påbydes omgående at meddele over for Amgros I/S og alle hospitaler, hvortil leverancer af lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, er sket, at det ikke er muligt at indkøbe lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, så længe der er ned-lagt midlertidigt forbud herimod.
Zentiva Denmark ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, i det danske prisregi-ster (www.medicinpriser.dk).
Inden 14 dage skal Zentiva Denmark ApS betale 788.886 kr. i sagsomkostninger til Novartis AG, 788.886 kr. til Novartis Pharma AG og 788.886 kr. til Novartis Healthcare A/S.
Sagsomkostningerne forrentes efter rentelovens § 8 a.
