Dom
ØSTRE LANDSRET
KENDELSE
afsagt den 11. juli 2023
Sag BS-13247/2023-OLR
(10. afdeling)
Zentiva Denmark ApS
(advokat Anders Valentin og advokat Patris Hajrizaj)
mod
Novartis AG
og
Novartis Healthcare A/S
og
Novartis Pharma AG
(advokat Mikkel Vittrup og advokat Peter-Ulrik Plesner for alle)
Sø- og Handelsretten har den 28. februar 2023 afsagt kendelse i 1. instans (sag BS-12527/2022-SHR) som følger:
”Hvis Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S senest den 10. marts 2023 stiller sikkerhed på 20.000.000 kr., vil retten meddele følgende forbud og påbud:
Zentiva Denmark ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsæt-ning, markedsføre eller anvende lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk Patent nr. 1 er i kraft.
Zentiva Denmark ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossi-ster, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foretaget af Zen-tiva Denmark ApS.
2
Zentiva Denmark ApS påbydes omgående at meddele over for Amgros I/S og alle hospitaler, hvortil leverancer af lægemidlet Fingolimod "Zen-tiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, er sket, at det ikke er muligt at indkøbe lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk speciali-tetsnummer 31752, så længe der er nedlagt midlertidigt forbud heri-mod.
Zentiva Denmark ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeld-te pris for Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
Inden 14 dage skal Zentiva Denmark ApS betale 788.886 kr. i sagsom-kostninger til Novartis AG, 788.886 kr. til Novartis Pharma AG og 788.886 kr. til Novartis Healthcare A/S.
Sagsomkostningerne forrentes efter rentelovens § 8 a.”
Der er nedlagt forbud i overensstemmelse hermed ved Sø- og Handelsrettens kendelse af 9. marts 2023, efter at Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novar-tis Healthcare A/S havde stillet den krævede sikkerhed.
Zentiva Denmark ApS har kæret kendelsen af 28. februar 2023.
Landsdommerne Malou Kragh Halling, Katja Høegh og Susanne Lehrer har deltaget i sagens afgørelse.
Kæremålet har været behandlet mundtligt.
Påstande
Kærende, Zentiva Denmark ApS (”Zentiva”), har nedlagt følgende påstande:
Påstand 1:Sø- og Handelsrettens kendelse af 28. februar 2023 i sag BS-12527/2022-SHR ophæves, og Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S’ begæring nægtes fremme, subsidiært stadfæstelse.
Påstand 2:Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S skal in solidum tilbagebetale sagsomkostninger til Zentiva med i alt 2.377.071,30 kr. med tillæg af procesrente, principalt fra den 4. maj 2023, subsidiært fra den 1. juni 2023.
De indkærede, Novartis AG, Novartis Healthcare A/S og Novartis Pharma AG (”Novartis”), har påstået stadfæstelse. Hvis Zentivas principale påstand 1 tages til følge, er Novartis enig i, at Novartis skal tilbagebetale sagsomkostninger som anført i Zentivas påstand 2.
3
Zentiva har for landsretten som et nyt anbringende gjort gældende, at dansk Patent nr. 1 tillige er ugyldigt som følge af manglende basis. For landsretten har Zentiva frafaldet anbringenderne om, at rotteforsøget beskrevet i patentansøgningen er hypotetisk, og at det pågældende rotteforsøg ikke svarer til Novartis’ interne rapport af 12. maj 2009 vedrørende EAE-rotteforsøg (D31). Frafaldet af disse anbringender gælder alene dette kæremål. (”D31” er ligesom øvrige nedennævnte ”D…” -numre betegnelser for dokumenter, som har været fremlagt for EPO, og angiver det pågældende dokuments bilagsnummer ved EPO).
Supplerende sagsfremstilling
Vedrørende stridspatentet og ansøgningsprocessen
Af den europæiske patentansøgning Patent nr. 1 A1 af 25. juni 2007, der er af-delt af den internationale stamansøgning WO 2008/000419, fremgår blandt an-det:
TitelTitel
Titel
…
Description
[0001] The present invention relates to the use of an S1P receptor modu-lator in the treatment or prevention of neoangiogenesis associated with a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis.
…
[0007] Preferred S1P receptor modulators are e.g. compounds which in addition to their S1P binding properties also have accelerating lympho-cyte homing properties, e.g. compounds which elicit a lymphopenia re-sulting from a re-distribution, preferably reversible, of lymphocytes from circulation to secondary lymphatic tissue, without evoking a gen-eralized immunosuppression. Naïve cells are sequestered; CD4 and CD8 T-cells and B-cells from the blood are stimulated to migrate into lymph nodes (LN) and Peyer’s patches (PP).
…
4
…
[0023] Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated disease of the central nervous system with chronic inflammatory demyelination lead-ing to progressive decline of motor and sensory functions and perma-nent disability. The therapy of multiple sclerosis is only partially effec-tive, and in most cases only offers a short delay in disease progression despite anti-inflammatory and immunosuppressive treatment. Accord-ingly, there is a need for agents which are effective in the inhibition or treatment of demyelinating diseases, e.g. multiple sclerosis or Guillain-Barré syndrome, including reduction of, alleviation of, stabilization of or relief from the symptoms which affect the organism.
[0024] Characteristic pathological features of demyelinating diseases in-clude inflammation, demyelination and axonal and oligodendrocyte loss. In addition lesions can also have a significant vascular component. A firm link has recentlybeen established between chronic inflammation and angiogenesis and neovascularization seems to have a significant role in the progression of disease.
…
[0025] It has now been found that S1P receptor modulators have an in-hibitory effect on neo-angiogenesis associated with demyelinating dis-eases, e.g. MS.
[0026] In a series of further specific or alternative embodiments, the present invention provides:
1.1 A method for preventing, inhibiting or treating neo-angiogenesis as-sociated with a demyelinating disease, e.g. MS, in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a therapeutically ef-fective amount of an S1P receptor modulator, e.g. a compound of for-mulae I to IXb.
1.2 A method for alleviating or delaying progression of the symptoms of a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis or Guillain-Barré syndrome, in a subject in need thereof, in which method neo-angiogenesis associated with said disease is prevented or inhibited, comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of an S1P receptor modulator, e.g. a compound of formulae I to IXb.
1.3 A method for reducing or preventing or alleviating relapses in a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis or Guillain-Barré syn-drome, in a subject in need thereof, in which method neo-angiogenesis associated with said disease is prevented or inhibited, comprising ad-ministering to said subject a therapeutically effective amount of an S1P receptor modulator, e.g. a compound of formulae I to IXb.
5
1.4 A method for slowing progression of a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis or Guillain-Barré syndrome, in a subject being in a re-lapsing-remitting phase of the disease, in which method neo-angiogenesis associated with said disease is prevented or inhibited, comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of an S1P receptor modulator, e.g. a compound of formulae I to XIb.
1.5 A method as indicated above, wherein the S1P receptor modulator is administered intermittently. For example, the S1P receptor modulator may be administered to the subject every 2nd or 3rd day or once a week.
2. A pharmaceutical composition for use in any one of the methods 1.1 to 1.5, comprising an S1P receptor modulator, e.g. a compound of for-mulae I to IXb as defined hereinabove, together with one or more pharmaceutically acceptable
diluents or carriers therefor.
3. An S1P receptor modulator, e.g a compound of formula I to IXb as defined herein above, for use in any one of the methods 1.1 to 1.5.
4 An S1 P receptor modulator, e.g. a compound of formulae I to IXb as defined herein above, for use in the preparation of a medicament for use in any one of the methods 1.1 to 1.5.
[0027] Clinicians usually categorize patients having MS into four types of disease patterns:
• Relapsing-remitting (RR-MS): Discrete motor, sensory, cerebellar or visual attacks that occur over 1-2 weeks and often resolve over 1-2 months. Some patients accrue disability with each episode, yet remain clinically stable between relapses. About 85% of patients initially experience the RR form of MS, but within 10 years about half will develop the secondary progressive form.
• Secondary-progressive (SP-MS): Initially RR followed by gradually increasing disability, with or without relapses. Major irreversible dis-abilities appear most often during SP.
• Primary-progressive (PP-MS): Progression disease course from onset without any relapses or remissions, affecting about 15% of MS patients.
• Progressive-relapsing (PR-MS): Progressive disease from onset with clear acute relapses; periods between relapses characterized by continu-ing progression.
[0028] Accordingly, the S1P receptor modulators, e.g. a compound of formulae I to IXb as defined hereinabove, may be useful in the treat-ment of one or more of Relapsing-remitting (RR-MS), Secondary-
6
progressive (SP-MS), Primaryprogressive (PP-MS) and Progressive-relapsing (PR-MS).
[0029] In particular, the S1 P receptor modulators as described herein, e.g. TY720, i.e. 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl) ethyl]propane-1,3-dio, are useful for treating PP-MS.
[0030] Utility of the S1 P receptor modulators, e.g. the S1 P receptor modulators comprising a group of formula X, in preventing or treating neo-angiogenesis associated with a demyelinating disease as herein-above specified, may be demonstrated in animal test methods as well as in clinic, for example in accordance with the methods hereinafter de-scribed.
In vivo: Relapsing Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE)
[0031] Disease is induced in female Lewis rats by immunization with guinea pig spinal cord tissue emulsified in complete Freund’s adjuvant. This results in an acute disease within 11 days, followed by an almost complete remission around day 16 and a relapse at around days 26. On day 26 rats are thoracectomized after having been deeply anesthetized with Isoflurane (3%, 20 L / min) and perfused through the left ventricle of the heart. The left ventricle is punctured with a 19 gauge needle from a winged infusion set (SV-19BLK; Termudo, Elkton, MD), which is con-nected to an airtight pressurized syringe containing the rinsing solution (NaCl 0.9% with 250,000 U/I heparin at 35°C). The right atrium is punc-tured to provide outflow, and the perfusate is infused under a precise controlled pressure of 120 mm Hg. The perfusion is continued for 5 min (at a constant rate of 20 ml/min) followed by a pre-fixation solution (2% performaldehyde in PBS at 35°C). Finally, up to 30 ml of polyurethane resin (PUII4; Vasqtec, Zurich, Switzerland) is infused at the same rate. After 48 h, the resin-filled brain and spinal cord are excised from the an-imal and the soft tissue removed by maceration in 7.5% KOH during 24 hr at 50°C. The casts are then thoroughly cleaned with and stored in distilled water before drying by lyophilization. These vascular casts are quantitated using micro computer tomography.
[0032] In this assay, a S1P1 receptor modulator, e.g. Compound A sig-nificantly blocks disease-associated neo-angiogenesis when adminis-tered to the animals at a dose of from 0.1 to 20 mg/kg p.o. For example, Compound A, in the hydrochloride salt form, fully blocks disease-associated angiogenesis and completely inhibits the relapse phases when administered daily at a dose of 0.3 mg/kg p.o. The same effect is obtained when Compound A, in the hydrochloride salt form, is admin-istered p.o. at 0.3 mg/kg every 2nd or 3rd day or once a week.
C. Clinical Trial
[0033] Investigation of clinical benefit of a S1P receptor agonist, e.g. a compound of formula I, e.g. Compound A. 20 patients with relapsing-remitting MS receive said compound at a daily dosage of 0.5, 1.25 or 2.5 mg p.o. The general clinical state of the patient is investigated weekly by physical and laboratory examination. Disease state and changes in
7
disease progression are assessed every 2 months by radiological exami-nation (MRI) and physical examination. Initially patients receive treat-ment for 2 to 6 months. Thereafter, they remain on treatment for as long as their disease does not progress and the drug is satisfactorily tolerat-ed. Main variables for evaluation: Safety (adverse events), standard serum biochemistry and hematology, magnetic resonance imaging (MRI).
[0034] Daily dosages required in practicing the method of the present invention when a S 1 P receptor modulator alone is used will vary de-pending upon, for example, the compound used, the host, the mode of administration and the severity of the condition to be treated. A pre-ferred daily dosage range is about from 0.1 to 100 mg as a single dose or in divided doses. Suitable daily dosages for patients are on the order of from e.g. 0.1 to 50 mg p.o. The S1 P receptor modulator may be admin-istered by any conventional route, in particular enterally, e.g. orally, e.g. in the form of tablets, capsules, drink solutions, nasally, pulmonary (by inhalation) or parenterally, e.g. in the form of injectable solutions or suspensions. Suitable unit dosage forms for oral administration com-prise from ca. 0.1 to 30 mg, usually 0.25 to 30 mg S 1 P receptor modula-tor, together with one or more pharmaceutically acceptable diluents or carriers therefore. As already mentioned, the S1 Preceptor modulator, e.g. Compound A, may alternatively be administered intermittently, e.g. at a dose of 0.5 to 30 mg every other day or once a week.
…
Claims
1. Use of an S1 P receptor modulator, e.g. a compound of formulae I to IXb as defined herein above, in the preparation of a medicament for preventing, inhibiting or treating neo-angiogenesis associated with a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis.
…
7. A method for preventing, inhibiting or treating neo-angiogenesis as-sociated with a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis, in a sub-ject in need thereof, comprising administering to said subject a thera-peutically effective amount of an S1P receptor modulator, e.g. a com-pound of formulae I to IXb as defined hereinabove.”
Novartis rettede ved brev af 20. april 2012 (modtaget den 23. april 2012) hen-vendelse til Examining Division ved Den Europæiske Patentmyndighed (”EPO”), hvor den europæiske stamansøgning var under behandling, og anfør-te vedrørende nyhedskrav og behandling af neo-angiogenese som et nyt funk-tionelt teknisk træk blandt andet:
“With regard to Novelty, D1 [modhold] is then quoted as depriving claims 1 to 3, 5 and 7 to 13 of novelty (thus claims 4 and 6 are deemed novel).
8
However, in D1 only the treatment of autoimmune diseases is men-tioned. What is not mentioned is the specific functional feature that the compounds act on angiogenesis. This is not merely a mechanism but an additional functional technical feature which distinguishes the present claims from the disclosure in D1.
…
However, in view of the novel finding of an effect on angiogenesis which is included as a functional feature in the present claims and which was not at all suggested by the prior art cited, it is represented that the present invention as claimed now is inventive over the prior art where merely effects on lymphocytes (which do not form blood vessels) are described.”
Examining Division ved EPO afviste Novartis’ synspunkt herom ved meddelel-se af 28. november 2014, som lyder:
”…
1.1 Nowhere in the application as originally filed a basis for the term "angiogenesis" used in claims 5 and 6 can be found. As a matter of fact, the application as filed always refers to angiogenesis associated with a demyelinating disease. The omission of the feature "associated with a demyelinating disease" results in an undue generalisation extending beyond the content of the application as filed.
…
In his letter dated 23.04.2012 the applicant argued that D1 and D3 do not mention the specific functional feature that the compounds act on angiogenesis. The applicant stated: "This is not merely a mechanism but an additional functional technical feature which distinguishes the present claims from the disclosure in D1". However, no evidence-/arguments have been provided in support of this statement. In the ab-sence of such evidences/arguments, the effect on angiogenesis is only regarded as an additional item of knowledge about a further mecha-nism of action underlying the known therapeutic use. Therefore, al-though it concerns a specific aspect of the known use, the use specified in claim 1 (prevention, inhibition or treatment of neoangiogenesis asso-ciated with a demyelinating disease), is not actually different from the known use (treatment of autoimmune e diseases).
In addition to that, attention is drawn to the fact that the experiments on file only demonstrate the beneficial effects of FTY720 on multiple sclerosis. No data are provided showing that the claimed compounds act on angiogenesis.”
Af Examining Divisions skriftlige begrundelse af 19. november 2020 for afgørel-se af 12. november 2020, hvorved ansøgningen om stridspatentet blev afvist, fremgår blandt andet:
9
“16Main request: claim 1 as filed on the 18th November 2019
16.1Amendments (Articles 76(1) & 123(2) EPC)
16.1.1
16.1.2 A single selection is carried out (from the original version) in
that the dose of 0.5 mg p.o is claimed. The trial described on page 13 of the description as filed refers to three seemingly equally preferred dosages: 0.5, 1.25 and 2.5 mg p.o. The selec-tion of the 0.5 mg p.o value is within the criteria of the allowa-bility of amendments under Article 123(2) EPC in that a selec-tion is made from a single list.
16.1.3 A basis for the subject matter of modified claim 1 is to be found
in the parent application in the same location as that of the present application (pages 9 and 13).
16.1.4 The claim of the main request is thus considered by the examin-
ing division to meet the requirements of Articles 76(1) and 123(2) EPC.”
I ”data sheet” til Technical Board of Appeals afgørelse af 8. februar 2022 er som ”relevant legal provisions” anført artikel 83 (tilstrækkelig beskrivelse), artikel 54 (nyhed) og artikel 56 (opfindelseshøjde) i Den Europæiske Patentkonvention.
Afsnit 5 om ”Sufficiency of disclosure of the claimed invention (article 83 EPC)” i den skriftlige begrundelse offentliggjort den 3. juni 2022 for Technical Board of Appeals afgørelse af 8. februar 2022, som delvist er citeret i Sø- og Handelsret-tens kendelse, lyder i sin helhed som følger:
” 5.1The single claim of the main request ("claim 1") is drawn up as a purpose-related product claim inaccordance with Article 54(5) EPC. It is directed to the SIP receptor modulator fingolimod in free form or in a pharmaceutically acceptable salt form ("fin-golimod (salt)") for use in the treatment of RRMS at a daily dosage of 0.5 mg (see point II. above).
10
5.2In accordance with the settled case law of the boards, attaining the claimed therapeutic effect is a functional technical feature of claims directed to medical uses (see for example T 609/02 of 17 October 2005, Reasons: 9).
5.3As a consequence, under Article 83 EPC, unless already known to the skilled person at the filing date, the application as filed must disclose the suitability of fingolimod (salt) at an oral daily dose of 0.5 mg for the claimed therapeutic application. Post-published evidence may be taken into account but only to back up the findings in the application as filed and not to establish sufficiency of disclosure on its own.
Fingolimod in the context of MS
5.4In the case at hand, the appellant submitted that the following findings on fingolimod were disclosed in the prior art.
(a) The lowest effective dose of fingolimod reported in animal
models of EAE was 0.1 mg/kg/day p.o. (see document D14,
page 17, left-hand column, lastparagraph, first sentence).
(b) From these models, a threshold of about 70% depletion of
peripheral lymphocytes was believed to be required to see any efficacy (see document D28, paragraph bridging pages 118 and 119).
(c) The claimed dose of 0.5 mg of fingolimod had been shown
not to meet this threshold in stable transplant patients (see document D27, Figure 1) and acute transplant patients (see document D26, Figure 7A)
(d) Pharmacokinetic and pharmacodynamic outcomes follow-
ing single- or multiple-dose administration of fingolimod in transplantation patients could be extrapolated to patients with MS (see document D23, page 162, right-hand column, second full paragraph).
On the basis of these facts, the board concludes that the prior
art does not support the suitability of the claimed dosage regi-men for the claimed therapeutic application.
5.5On the basis of these facts, the board concludes that the prior art does not support the suitability of the claimed dosage regi-men for the claimed therapeutic application.
The disclosure of the application
5.6However, in the case at hand the information presented in the application as filed is sufficient by itself to support the suitability of the claimed dosage regimen of fingolimod for the claimed therapeutic application under the aspect of sufficiency
11
of disclosure. In other words, the information provided in the application as filed makes it at least plausible that the dosage regimen of fingolimod (salt) recited in claim 1 constitutes an ef-fective therapy of RRMS. As a consequence, the outcome of re-ferral G 2/21, currently pending before the Enlarged Board of Appeal (see also OJ EPO 2021, A102), is not decisive for the de-cision in the present case. The board was thus able to decide the present case without having to wait for the outcome of this re-ferral first.
5.7The reasons for acknowledging initial plausibility of the claimed medical use are as follows.
5.8The appellant relied on the animal study disclosed in the appli-cation as filed (see page 12, last paragraph to page 13, second paragraph) to support its case.
5.9This study ("EAE study") aims at determining the effects of "Compound A, in the hydrochloride salt form" (i.e. fingolimod hydrochloride; see page 9, last paragraph of the application), on neo-angiogenesis associated with relapsing EAE in rats. To this end, female Lewis rats were immunised with guinea pig spinal cord tissue emulsified in complete Freund's adjuvant. This im-munisation caused an acute disease within 11 days, followed by an almost complete remission around day 16 and a relapse at around day 26 (see page 12, last paragraph).
5.10The results of the EAE study are disclosed on page 13, second paragraph of the application. This passage reads as follows.
5.11In the appellant's view, the study's finding that the administra-tion of a weekly oral dose of 0.3 mg/kg of fingolimod hy-drochloride to rats with EAE fully blocks disease-associated an-giogenesis and completely inhibits the relapse phases translates into the suitability of the claimed dosage regimen of fingolimod (salt) for the therapeutic treatment of RRMS in humans.
5.12Upon comparing the subject-matter of claim 1 with the afore-
mentioned finding of the EAE study, the board notes two signif-icant differences, namely:
(a) the disease, i.e. RRMS versus EAE in Female Lewis rats
("point 1")
12
(b) the dosage regimen of fingolimod (salt), i.e. 0.5 mg daily per
os versus 0.3 mg/kg weekly per os (“point 2”)
5.13The board agrees with the appellant that, despite these differ-ences, the results of the EAE study, based on a weekly oral dose of 0.3 mg/kg of fingolimod hydrochloride, make it plausible that an oral daily dose of 0.5 mg fingolimod (salt) provides the claimed therapeutic activity in human RRMS patients.
5.14The reasons are as follows.
With regard to point 1 – Suitability of the rodent model used in the EAE study as an animal model for RRMS
5.15As correctly observed by the appellant, the EAE model is a well-known and widely used animal model of MS in the prior art (see document D23, page 162, right-hand column, first full paragraph, second sentence and document D44, page 203, first full paragraph, first sentence). Figure 1 of document D44 de-picts the different phases in the development of EAE as follows.
[figur udeladt]
5.16Hence, like the EAE model disclosed in the application (see point 5.9 above), the EAE model reported in document D44 in-cludes a first attack, followed by remission and a relapsing phase. This latter phase exhibits lower disease activity than the preceding first attack (see Figure 1 above). However, in the ab-sence of any evidence to the contrary, the board is satisfied that the EAE model is suitable for testing therapies targeting both the phase of first attack and the relapsing phase.
5.17As regards the correlation between the different phases in EAE development and MS, document D44 (see page 203, first full paragraph, lines 12 to 13) teaches that most probably the MS pa-tient was in the stage after the first attack in the EAE model.
5.18As a consequence, the board is satisfied that the EAE model used in the EAE study is suitable for studying the therapeutic benefit of fingolimod in human patients with RRMS.
With regard to point 2 – Plausibility of attaining a therapeutic benefit in RRMS patients with the claimed dosage regimen of fingolimod (salt) on the ba-sis of the technical effects observed in the EAE rat study with a weekly oral dose of 0.3 mg/kg fingolimod hydrochloride
5.19In this respect, the appellant essentially argued as follows.
13
(a) The technical effects of full blocking of disease-associated
neo-angiogenesis and complete inhibition of the relapse phases observed in the EAE study with a weekly oral fin-golimod dose of 0.3 mg/kg translated to a seven-fold lower daily dose of fingolimod hydrochloride, i.e. about 0.042 mg/kg ("point 2.1") .
(b) This daily dose, in turn, was 58% lower than the lowest dai-
ly dose previously reported for providing clinical benefit in rat EAE studies of 0.1 mg/kg. Likewise, a daily dosage of 0.5 mg in humans was 60% lower than the lowest human dosage which had been shown to be therapeutically effec-tive in the treatment of RRMS before the priority date of the application, i.e. 1.25 mg/day. In view of this same propor-tional reduction of the known effective doses in EAE rats and RRMS patients, it was plausible that a 0.5 mg daily dosage in humans would block RRMS-associated angiogen-esis and inhibit relapses to the same degree as higher doses ("point 2.2").
5.20On the basis of the facts on file, the board accepts the appellant's position. The reasons are as follows.
With regard to point 2.1 - Translation of the technical effects reported in the application with a weekly oral dose of 0.3 mg/kg of fingolimod hydrochloride to a seven-fold lower dally dose (i.e. about 0.042 mg/kg) of fingolimod hydrochlo-ride
5.21This issue is addressed in detail in declaration D43 by Professor Vidne 1. In paragraphs 34 to 36 of this document. Profes-sor Vidne 1 discusses the pharmacokinetic data disclosed in document D23 (see table 3), pointing in particular to the fol-lowing findings reported in D23.
(a) The pharmacokinetic characteristics Cmax and AUG of fin-
golimod exhibit dose-proportionality over the dose ranges of 0.25 to 3.5 mg both in healthy subjects and transplant pa-tients.
(b) The pharmacokinetic outcomes measured are not affected
by disease status and may therefore be extrapolated to the MS patient population.
5.22In view of the foregoing, it is plausible that:
(a) an oral daily dose of about 0.042 mg/kg of fingolimod hy-
drochloride will produce the same overall body exposure to the drug (expressed as AUC) as a seven-fold higher oral weekly dose of 0.3 mg/kg of fingolimod hydrochloride
(b) the Cmax of a daily dose of about 0.042 mg/kg of fin-
golimod hydrochloride will be proportionally lower than
14
the Cmax of the seven-fold higher weekly dose of 0.3 mg/kg of fingolimod hydrochloride
5.23In the oral proceedings, the appellant alleged that the AUC was decisive for obtaining full blocking of disease-associated neo-angiogenesis and complete inhibition of the relapse phases, and not the Cmax. To support its case, the appellant relied, inter alia, on paragraph 52 of document D43. This paragraph in-cludes the following passage.
"The skilled person would expect the therapeutic effects of FTY720 to be more closely linked with AUC, based on the relevant biological pathways for this drug, i.e., exposure over time is likely to be the most relevant factor for these effects. In relation to lymphocyte homing and circulation, and neoangiogenesis (the pathways that the Patent Appli-cation explains are targeted by FTY720) it is unlikely that the relevant effects would be lost when switching from a 7- fold higher weekly dose to a lower,, equivalent, daily dose.
There is a time period associated with sequestration of lymphocytes in-to the lymph nodes following dosing with FTY720. The reverse process, release of lymphocytes back into circulation, will not take place instantly. Similarly for angiogenesis, when sufficient levels of FTY720 are present, the biological signals leading to angiogenesis will be blocked. Then, when FTY720 levels eventually drop, there will be a delay until a signal triggers angiogenesis and the process of forming new blood vessels itself will take some time."
5.24The board does not have any reason to doubt Professor Vidne 1's explanations. The board therefore accepts as plausible that a daily oral dose of about 0.042 mg/kg of fingolimod hy-drochloride will give rise to the same technical effects as those reported in the application with a weekly oral dose of 0.3 mg/kg of fingolimod hydrochloride, i.e. full blocking of disease-associated neo-angiogenesis and complete inhibition of the re-lapse phases.
With regard to point 2.2 - Transferability of the technical effects of full blocking of disease-associated neo-angiogenesis and complete in-hibition of the relapse phases observed in the EAE study to a 0.5 mg oral daily dose of fingolimod (salt) administered to human patients with RRMS
5.25The appellant bases its argument in support of plausibility of the therapeutic activity of the claimed dosage regimen in hu-man RRMS patients on the observation that the claimed oral daily dose of 0.5 mg of fingolimod (salt) represents the same proportional reduction from the lowest oral fingolimod dose previously reported to provide clinical benefit in this patient group as the aforementioned oral daily dose of 0.042 mg/kg in EAE rats does in respect of the lowest known efficacious oral dose of fingolimod in this species (i.e. a proportional reduction of 60% and 58% respectively, see point 5.19 above).
15
…
5.28 Under these circumstances, post-published evidence may be
taken into account (see point 5.3 above). In this context, the ap-pellant referred, inter alia, to document Dll. This document dis-closes the results of a clinical study in 1153 patients with RRMS who had a recent history of at least one relapse. Patients re-ceived either oral fingolimod at a daily dose of either 1.25 mg or 0.5 mg or intramuscular interferon beta-la (an established ther-apy for MS) at a weekly dose of 30 pg. Figure 2A illustrates a significantly greater reduction in the annualised relapse rates in both fingolimod groups than in the interferon group, confirm-ing the results of the EAE study reported in the application.
5.29 In view of the preceding considerations, the board is satisfied
that the subject-matter of claim 1 is disclosed in a manner suffi-ciently clear and complete for it to be carried out by a person skilled in the art within the meaning of Article 83 EPC.”
Der er for landsretten fremlagt yderligere tredjepartsindvendinger af 2. novem-ber og 23. december 2021 for Technical Board of Appeal samt udateret meddel-else fra Examining Division, efter det oplyste af 1. september 2022, hvori det hedder:
“Relevance of third-party observations after that of the 22nd June 2022
The third party observations up to and including that of the 22nd June 2022 have been taken into consideration in the Communication accord-ing to Rule 71(3) EPC dated 18.08.2022.
Concerning the third party observations of the 28th July 2022, 29th July 2022, 8th August 2022, 12th August 2022, 19th August 2022, 22nd Au-gust 2022 and 30th August 2022:
The Board of Appeal in T 0108/21 remitted the case to the examining division for adaptation of the description.
The examining division is bound by the ratio decidendi of the Board which is enshrined in Art. 111 (2) EPC, in as far as the facts are the same.
The third party objections do not address the adaptation of the descrip-tion.
The third party observations have been considered carefully, and are not found to raise further objections which could be considered to alter the facts of the case, and are thus
not considered to hinder the processing of a communication under Rule 71(3) EPC.”
16
Kendt teknik og sagkyndige erklæringer
Den artikel fra 1990, som er citeret i Sø- og Handelsrettens kendelse s. 39 uden angivelse af forfatternavn, er af Pender m.fl.
I tillæg til det uddrag af artiklen af Webb m.fl. fra marts 2004 (D28), der er cite-ret i Sø- og Handelsrettens kendelse, fremgår følgende af artiklen under pkt.
3.4., ”Lymphopoenia in FTY-treated mice” :
“When FTY-P dosing was terminated at day 25, the Lymphopoenia was reversed. This occurred with a significant delay compared with the reemergence of clinical signs, such that at the highest dose, the numbers of peripheral lymphocytes at day 30 remained as low as they had been at day 20 (Fig. 6B). However, by this day, the clinical scores in this group had already reached a mean of about 2 (compare with <0.5 at day 20, Fig. 5A) and thus there was an incomplete temporal match between the measures of lymphopoenia and clinical score.”
Det fremgår i tillæg til det af Sø- og Handelsretten citerede yderligere af artiklen af Park m.fl. fra 2005 (D26), at det i det indledende ”Abstract” konkluderes:
“Using lymphopenia as an FTY720 PD surrogate marker, high % reduc-tions (-80%) in peripheral lymphocytes are required to achieve best effi-cacy to prevent acute allograft rejection.”
I det afsluttende ”Discussion” -afsnit i artiklen anføres det endvidere i tillæg til det af Sø- og Handelsretten citerede:
“Finally, relationships between pharmacokinetics and pharmacody-namics are useful to find ideal doses to produce the desired effect.
However, it is still im-portant to determine the relationship between the pharmacodynamic effect and efficacy and safety, which is the ultimate goal of pharmacology.”
Desuden fremgår det af artiklen, at ud af de 23 nyretransplanterede patienter, der indgik i forsøget, havde 4 patienter modtaget en dosis på 0,5 mg fingoli-mod. Der er enighed om, at cirkelmarkeringerne i artiklens figur 7 A således ikke angiver antallet af patienter i forsøget, men alene er udtryk for en model.
Novartis har yderligere henvist til en erklæring af 25. maj 2023 udarbejdet af Dr. Person 17 og til en supplerende erklæring af 6. juni 2023 udarbejdet af professor Vidne 1.
Udenlandske afgørelser
Der er i tillæg til de i den kærede kendelse nævnte afgørelser truffet afgørelse i lignende forbuds- og påbudssager ved følgende afgørelser (engelske oversæt-telser er indleveret af afgørelserne på andre sprog end svensk. De pågældende
17
retter er nedenfor betegnet svarende til, hvad der fremgår af disse oversættel-ser):
- Afgørelse af 4. november 2022 fra Riga City Court
- Afgørelse af 13. marts 2023 fra District Court of Warzaw (alene begrun-
delsen fremlagt)
- Afgørelse af 22. marts 2023 fra Paris Court of Appeal
- Afgørelse af 24. marts 2023 fra Commercial Court no. 5 of Barcelona
- Afgørelse af 31. marts 2023 fra Municipal Court in Prague
- Afgørelse af 24. april 2023 fra Svea Hovrätt, Patent- och marknadsöver-
domstolen
- Afgørelse af 17. maj 2023 ved Retten i Athen
- Afgørelse af 19. maj 2023 fra Stockholms Tingsrätt, Patent- och mark-
nadsdomstolen.
Forklaringer
Vidnerne professor Vidne 2, professor Vidne 3, professor Vidne 4 og professor Vidne 1 har afgivet supplerende forklaring.
Professor Vidne 2 har supplerende forklaret blandt andet, at der i forsøget omtalt i artiklen af Webb m.fl. fra 2004 er anvendt SJL-mus, fordi det er en relapsing model (model med tilbagefald) og dermed den musemodel, der kommer tættest på en efterligning af patienter med multipel sklerose. Marke-ringerne med stjerne i figur 5B angiver, at der er en statistisk signifikant forskel i forhold til kontrolgruppen. Der kan godt foreligge en signifikant forskel med meget lille klinisk betydning. Figur 5A og 5B ændrer ikke hans vurdering af anvendeligheden af den tærskel på 70 %, der omtales i artiklens konklusion.
Konklusionen er baseret på det samlede forsøg. Den omstændighed, at mus har højere lymfocyttal end mennesker, betyder ikke, at 70 %-tærsklen ikke er rele-vant for mennesker med multipel sklerose. Det er uanset forskellen på lymfo-cyttallene muligt at udlede nogle antagelser vedrørende tærsklens betydning for mennesker. Det i artiklen anførte forbehold med hensyn til korrelationen mellem lymfocytreduktion og klinisk virkning ændrer heller ikke hans vurde-ring af 70 %-tærsklen, som er baseret på samtlige data og ikke blot et enkelt aspekt.
I forsøget omtalt i artiklen af Kahan m.fl. fra 2003 er baseline (basislinjen) fast-lagt på grundlag af målinger af lymfocyttallet hos den enkelte forsøgsdeltager. Baseline benyttes som et referencepunkt i forhold til alle andre målinger i for-søget. Dette er en standardmetode inden for farmakodynamik. Metoden med baseline giver et mere solidt resultat og muliggør en reduktion af antallet af del-tagere i forsøget, uden at det går ud over den statistiske værdi. En sammenlig-ning med patientens egen baseline er derfor at foretrække. Den omstændighed,
18
at nyretransplantationspatienterne i f.eks. Kahan-artiklen har modtaget anden behandling forud for forsøget med fingolimod, påvirker ikke resultatet af for-søget, da der er tale om et add-on -forsøg, hvor lægemidlet tilføjes de andre læ-gemidler, som patienten allerede indtager, hvorefter virkningerne for patien-tens lymfocyttal vurderes.
Det er svært at sammenligne målingerne af koncentrationen af lægemidlet i blodet i de to forsøg, der er omtalt i henholdsvis abstractet af Park m.fl. fra 2003 og abstractet af Kovarik m.fl. fra 2005. Det skyldes blandt andet, at forsøgsdel-tagerne modtog forskellige doser i de to forsøg. I Kovarik-forsøget var dosis 25 % højere end i Park-forsøget. Dette kan forklare noget af forskellen på de målte
koncentrationer. Derudover kan der være tale om såkaldtassay variation, dvs.
variationer mellem de forskellige prøver, samt variationer mellem patienterne. Jo flere patienter, der deltager i forsøget, desto lavere bliver standard-afvigelsen. I Kovarik-forsøget er standardafvigelsen meget stor, hvilket indike-rer, at det har været stor variabilitet (udsving) i det pågældende studie. I Park-forsøget er standard-afvigelsen meget lille. Det er ikke sandsynligt, at de for-skellige måleresultater skyldes, at der er tale om forskellige patientgrupper.
Forskellen har snarere noget at gøre med antallet af deltagere. Forsøgene vedrø-rer koncentrationen af lægemiddel i blodet og har ikke noget med lymfocytter at gøre. Det er rigtigt, at forsøgenes varighed potentielt kan have betydning for resultatet. Patienternes stofskifte, dvs. nedbrydningen af stoffet, er en faktor i den forbindelse. Han er enig i konklusionen i artiklen af Dumont fra 2005, der henviser til Park-abstractet. Han mener også, at konklusionen kan overføres til behandling af patienter med relapsing-remitting multipel sklerose (”RRMS”). Fagmanden vil have svært ved at udlede noget om, hvilken dosis der er egnet, på grundlag af Kovarik-abstractet, da der ikke fremgår noget om, hvilke doser der er allokereret til de enkelte kvintiler, som nævnes i abstractet. Det er derfor vanskeligt at drage konklusioner ud fra kvintilerne.
Resultater fra rotteforsøg kan være relevante ved vurderingen af, om en lavere dosis vil være virkningsfuld på mennesker. Det er standardpraksis at ekstrapo-lere fra rotteforsøg ved anvendelse af en konverteringsfaktor. Selv hvis der fore-ligger data fra forsøg med mennesker, er det relevant også at inddrage data fra rotteforsøg, da data anskues som en helhed. Det fremgår af afsnit [0032] i be-skrivelsen i stamansøgningen, at fingolimod har klinisk virkning ved ugentligt indtag, uanset at fingolimod nedbrydes efter ca. 3 dage i rotter. Virkningen af et lægemiddel kan vare længere end lægemidlets nedbrydning i kroppen (stofskif-tet). Begrebet ”behandling” omfatter efter hans opfattelse et lægemiddel, en procedure eller en strategi, som medfører en klinisk fordel for patienten. Med andre ord indebærer begrebet en positiv respons på en intervention. Behand-ling indikerer en gavnlig virkning.
19
Patentansøgningen af 25. juni 2007 vedrører ifølge beskrivelsens afsnit [0001] en opfindelse, der består i at behandle eller forebygge neo-angiogenese forbundet med demyeliniserende sygdom. Sygdommen, der henvises til, er blandt andet multipel sklerose. Neo-angiogenese er en proces eller virkningsmekanisme og ikke i sig selv en sygdom. Han forstår ansøgningen sådan, at de kemiske for-bindelser og doser, der nævnes heri, vurderes at være behandlingsegnede og at have terapeutisk virkning. Beskrivelsens afsnit [0023] beskriver sygdommen multipel sklerose og behovet for en ny behandling. I beskrivelsens afsnit [0007] omtales et virkningsmiddel, der består i binding og sekvestrering af lymfocyt-ter, dvs. lymfocytreduktion. I beskrivelsens afsnit [0025] omtales et andet virk-ningsmiddel – i tillæg til lymfocytreduktion – som består i at hindre neo-angiogenese. Beskrivelsens afsnit [0028] omtaler en gruppe af forbindelser, her-under fingolimod, som er nævnt i beskrivelsens afsnit [0016]. Der er i afsnit [0028] tale om et generelt udsagn, som også vedrører andre kemiske forbindel-ser end fingolimod. Beskrivelsens afsnit [0030] omtaler tilsvarende en gruppe af forbindelser, inklusiv fingolimod, som modvirker neo-angiogenese forbundet med demyeliniserende sygdom. Her omtales også dyremodeller. Der gives ikke udtryk for nogen tvivl med hensyn til forbindelsernes egnethed til behandling af multipel sklerose. Tværtimod antyder angivelsen ”may be demonstrated” , at det er egnet. Beskrivelsens afsnit [0033] giver ikke udtryk for, at en af de tre do-ser på henholdsvis 0,5, 1,25 og 2,5 mg oralt indtaget er at foretrække i forbindel-se med de kliniske forsøg. Der er ikke anført noget om forventede resultater.
Han forstår det, der er anført til sidst i samme afsnit, således, at patienterne kun må fortsætte med at modtage samme dosis, så længe der er en dokumenterbar effekt. I punktet beskrives det desuden, hvordan de kliniske forsøg skal påvise de terapeutiske virkninger af fingolimod til behandling af relapsing-remitting multipel sklerose. Alle de doser, der er anvendt i rotteforsøgene, omtales i be-skrivelsens afsnit [0031] og [0032] som virkningsfulde. Dette understøtter sam-men med det i afsnit [0030] anførte, at de doser, der er nævnt i afsnit [0033], vil virke på mennesker. Efter hans opfattelse vil fagmanden på baggrund af paten-tansøgningen forstå, at 0,5 mg fingolimod indtaget som daglig oral dosis kan anvendes til behandling af RRMS. Der udtrykkes ingen tvivl herom i ansøgnin-gen.
Den i Sø- og Handelsretten dissentierende dommers begrundelse ændrer ikke hans opfattelse, hvorefter fagmanden ikke på baggrund af enten Novartis’ pres-semeddelelse af 6. april 2006 eller Novartis’ præsentation ville forvente, at 0,5 mg fingolimod ville være virkningsfuld i behandlingen af RRMS. Det er ikke muligt at vurdere den kliniske virkning eller behandlingseffekten af en lavere dosis ud fra placeringen af doserne 1,25 mg og 5 mg på dosis-responskurven.
Den amerikanske Food and Drug Administration (”FDA”) blander sig typisk
ikke i etiske overvejelser, men overlader afgørelsen af sådanne spørgsmål til internationale ”review boards” .
20
Han fastholder det anførte i hans erklæring af Dato 10 2022, pkt. 47 og 48, hvor det fremgår: ”However, the Skilled Neurologist would not discard infor-mation on neoangiogenesis on the basis that its role in the disease was not certain. They would still read this data with interest” og “However, I would add that the description of the EAE experiments and results disclose new tech-nical information regard the prevention and reduction of formation of new blood vessels as a result of the administration of fingolimod in EAE rats.” Lym-focyttallet hos nyretransplantationspatienter kan som følge af anden tidligere medicinering godt være en smule lavere end hos multipel sklerose-patienter.
Webb-forsøget var et rotteforsøg. Forsøget omfattede i alt fire dyr med 2-3 replikanter. Park-forsøget omfattede 23 transplantationspatienter. Forsøget, som omtales i Kovarik-abstractet, omfattede 281 multipel sklerose-patienter. Til vurdering af en terapeutisk effekt vil forsøg med mennesker altid være at fore-trække frem for dyreforsøg. Antallet af deltagere eller dyr i et forsøg fastsættes ud fra det mindste antal, der kan give et sikkert resultat. Han er enig i, at Kova-rik-abstractet peger i retning af, at lavere doser skal undersøges. Abstractet gi-ver dog færre oplysninger end Novartis’ senere pressemeddelelse, som inde-holder oplysning om de konkrete doser.
Det er korrekt, at det på side 20 i Novartis’ præsentation beskrives, at forekom-sten af infektioner var ca. 10 procentpoint lavere hos de patienter, der modtog den lavere dosis på 1,25 mg i forhold til den højere dosis på 5 mg. Han er enig i det, der er anført i artiklen af Sibley m.fl. fra 1993 om, at forsøg har vist, at virale infektioner udløser attakker hos patienter med multipel sklerose. Det gælder dog kun patienter, som ikke er i behandling. Nyere data fra efter 2006 har vist, at infektioner ikke i samme grad udløser attakker hos patienter, som modtager behandling.
Professor Vidne 3 har supplerende forklaret blandt andet, at han i Sø- og Handelsretten rettelig forklarede, at såfremt en medtaget dosis vurderes at væ-re ineffektiv, vil den reelt udgøre en ekstra placebogruppe i forsøget.
Neo-angiogenese spiller gennemgående en hovedrolle i patentansøgningen.
Novartis’ præsentation indeholder flere relevante oplysninger end Novartis’ pressemeddelelse med hensyn til at vurdere den effektive virkning af et dagligt indtag af 0,5 mg fingolimod. Han er enig i, at side 26 i Novartis’ præsentation må forstås sådan, at FDA var enig i at teste en dosis på 0,5 mg i fase III-forsøget, og at test af lavere doser end 0,5 mg blev foreslået. Det er hans opfattelse, at det anførte på side 26 er udtryk for en rimelig forventning om, at en dosis på 0,5 mg vil have terapeutisk effekt. Han er også enig i, at der på side 11 og 23 i præsen-tationen omtales daglige doser på henholdsvis 1,25 mg og 5 mg. I mangel af anden angivelse må det derfor antages, at der også er tale om en daglig dosis, når der på side 26 er nævnt en dosis på 0,5 mg som en ekstra ”arm” i forsøget.
21
Han er enig i, at de data, der er angivet på side 17 i præsentationen, må fortol-kes sådan, at dosis på henholdsvis 1,25 mg og 5 mg var på et plateau. Det er en plausibel fortolkning, fordi de to doser havde meget tilsvarende – næsten iden-tisk – virkning. Han er derfor også enig i, at det ikke på grundlag af side 17 kan fastslås, at 1,25 mg er den laveste effektive dosis. Det er både logisk, rimeligt og plausibelt at antage, at en lavere dosis også vil være effektiv eller i hvert fald delvis effektiv. De data, der er nævnt på side 17, gør det bestemt meningsfuldt at teste en lavere dosis, f.eks. 0,5 mg. Han er enig i, at det ud fra side 26 må læg-ges til grund, at det planlagte fase III-forsøg indeholder en placebo-kontrolgruppe. Han er også enig i, at det er usandsynligt, at FDA ville støtte, at en dosis på 0,5 mg blev inkluderet i fase III-forsøget, hvis FDA ikke troede, at 0,5 mg ville have en terapeutisk effekt. Det er usandsynligt, fordi fase III-forsøget omfattede en placebogruppe, og fordi de to højere doser havde haft meget tilsvarende virkninger. Det ville ikke være rationelt at medtage 0,5 mg, hvis man ikke mente, at denne dosis ville have terapeutisk effekt.
Det er rigtigt, at det i FDA’s meddelelse fra 1997 ”Guidance on General Consi-derations for Clinical Trials” , offentliggjort i Federal Register, Vol. 62, No. 242 (1997), som er citeret i uddrag i Sø- og Handelsrettens kendelse side 22-23, på side 66117, er omtalt, at der kan foretages dosis-respons-studier i forbindelse med kliniske fase III-forsøg. Det er dog væsentligt at bemærke ordene ”further explore” , da de indikerer, at data fra tidligere forsøg skal inddrages, f.eks. det plateau, der i dette tilfælde er fastlagt i fase II-forsøget. Det kan være fornuftigt at foretage dosis-respons-studier i fase III. Hvis der var en forventning om, at en 0,5 mg dosis ikke ville være effektiv, ville det ikke give mening også at in-kludere en placebogruppe i forsøget. Det ville i realiteten udgøre en yderligere placebotest.
Han er enig i, at Kovarik-abstractet omtaler samme plateau for doserne 1,25 mg og 5 mg, som fremgår af side 17 i præsentationen. Han er også enig i, at der er en væsentlig forskel på den målte gennemsnitlige blodkoncentration af fingoli-mod for doserne 1,25 mg og 5 mg (henholdsvis 7,3 ng/ml og 30,2 ng/ml). Uanset denne forskel var den terapeutiske effekt af de to doser tilnærmelsesvis iden-tisk, dog en smule større for 1,25 mg.
Noget af det mest interessante ved Kovarik-abstractet er, at kvintilen med den laveste fingolimod-koncentration ser ud til at have den største terapeutiske ef-fekt. Det er på baggrund af resultaterne for de enkelte kvintiler rimeligt at anta-ge, at lavere dosering vil kunne have terapeutisk effekt, endda god effekt. Der er ingen tegn på dosis-respons, dvs. at virkningen aftager ved lavere ekspone-ring. Han er enig i, at fagmanden ville undersøge det, som fremgår af Kovarik-abstractet, om sammenhængen mellem blodkoncentration og respons og over-sætte det til dosis-respons, således som han netop har gjort. Denne sammen-
22
hæng understøtter Kovariks konklusion om, at lavere doser end 1,25 mg bør undersøges.
Figur 7A i Park-artiklen viser en procentuel reduktion af lymfocyttallet på 60-65 % ved en daglig dosis på 1,25 mg. Han er enig i, at det i juni 2006 var påvist ved fase II-forsøget, at en dosis på 1,25 mg var virkningsfuld til behandling af mul-tipel sklerose. Det må på den baggrund formodes, at en virkningsfuld behand-ling af sygdommen ikke afhænger af en tærskel på 70 % lymfocytreduktion.
Han kan bekræfte, at den målte blodkoncentration af fingolimod i Kovarik-forsøget var ca. dobbelt så høj som i Park-forsøget. Der er ingen oplagt simpel forklaring på dette. En faktor kan dog være, at patientgrupperne var forskellige.
Han er enig i det, der er anført i artiklen af Sibley m.fl. fra 1993 om sammen-hængen mellem virale infektioner og attakker hos multipel sklerose-patienter. En række forsøg havde påvist denne sammenhæng. Det var også kendt i 2006.
Han vurderer, at fagmanden på baggrund af Novartis’ præsentation, Park-forsøget og Kovarik-abstractet ville have en rimelig forventning om, at en dosis på 0,5 mg ville være effektiv til behandling af RRMS. Det ville være logisk og fornuftigt at undersøge dette i et klinisk studie.
Han fastholder det, der er anført i hans erklæring af Dato 8 2022, pkt. 6.4.
Det er rigtigt, at neo-angiogenese er en proces/virkningsmekanisme. Sygdom-men, som behandles, er multipel sklerose. Det fremgår også af patentansøgnin-gen, herunder beskrivelsens afsnit [0033], der vedrører kliniske forsøg. I afsnit [0030] tales der dog om at forebygge eller behandle neo-angiogenese forbundet med demyeliniserende sygdom, og der henvises her til det kliniske forsøg, der beskrives i afsnit [0033]. Han vil tro, at Person 10 i sin erklæring af Dato 8 2022, pkt. 6.10 og 7.8, baserer sine dosisberegninger på AUC (Area Un-der Curve) og ikke Cmax-værdier. Han er dog ikke farmakolog og kan derfor ikke udtale sig om metoden.
Han er umiddelbart enig i, at der i Kovarik-forsøget foretages en sammenlig-ning med baseline-værdier og ikke med placebogruppen. Han vil tro, at angi-velserne +/- vedrører standardafvigelser. Han vil mene, at de anførte standard-afvigelser er af moderat størrelse. Foreholdt, at Person 10 i sin erklæ-ring, pkt. 6.31, beskriver variabiliteten som høj (”high”), kan det godt være rig-tigt vurderet ud fra hendes faglighed som farmakolog. Han beskæftiger sig med kliniske studier af mennesker, hvor variabiliteten generelt er betydelig, hvilket muligvis påvirker hans vurdering.
I Kovarik-forsøget blev data for samtlige doser og patienter puljet og vurderet samlet. Der blev ikke foretaget nogen inddeling efter dosis. Han er enig i, at den anden kvintil (5-9 ng/ml) har den laveste grad af frihed fra tilbagefald. Den er
23
dog ikke langt fra fjerde kvintil (15-28 ng/ml). Han er enig i, at den gennemsnit-lige ”steady state” værdi for 1,25 mg/dgl. var 7,3 ng/ml. Den ville derfor falde inden for intervallet i anden kvintil. Han er ikke bekendt med Dumont-artiklen. Det er rigtigt, at der i denne artikel henvises til en tærskel på 80 %. Han er også enig i, at der i Webb-, Park- og Dumont-artiklerne alle henvises til en tærskel på enten 70 eller 80 %.
Foreholdt sin erklæring af Dato 8 2022, pkt. 4.57.7, er han er enig i, at det for den kyndige neurolog ville være meget vigtigt, at et nyt DMT (disease-modifying treatment) var mindst lige så effektivt som den testede dosis på 1,25 mg. Den omstændighed, at midlet indtages oralt, indebærer dog et kæmpe fremskridt med hensyn til komfort og tilgængelighed, og en lavere dosis med mindre virkning ville derfor også være at betragte som fordelagtig.
Foreholdt, at det i hans erklæring af Dato 8 2022, pkt. 6.18, er anført ”The Skilled Neurologist, based on their common general knowledge in conjunction with the EAE example in the Application, would not have reason to believe that the specific dose of 0.5mg daily p.o. would be effective to treat RRMS” , vedrører dette udsagn patent-ansøgningen. I ansøgningen er den specifikke dosis på 0,5 mg ikke angivet som en effektiv dosis til behandling af RRMS. Patentdokumen-tet angiver derimod et meget bredt interval fra 0,5 - 2,5 mg.
Professor emeritus Vidne 4 har supplerende forklaret blandt andet, at fagmanden på prioritetstidspunktet vidste, at fingolimod medførte en reduktion i lymfocyttallet hos mus og rotter. Det var også allerede bekræftet i humanforsøg. Han kan bekræfte, at fagmanden på prioritetstidspunktet også ville gå ud fra, at en reduktion i lymfocyttallet i en EAE-model ville være vejle-dende for en reduktion i lymfocyttallet hos mennesker. I Webb-modellen kon-kluderes det, at der kræves en reduktion på 70 % for at få en effekt. Det er rig-tigt, at det på prioritetstidspunktet var almindeligt, at nye lægemidler til be-handling af multipel sklerose, herunder RRMS, først blev afprøvet på EAE-modeller. Det var også almindeligt senere hen.
Der er ingen grund til at tro, at fagmanden ville se bort fra Park-forsøget. Resul-taterne af dette forsøg var i overensstemmelse med, hvad der fremgik af senere artikler.
I Kovarik-abstractet er der ikke angivet nogen sammenhæng mellem de fem kvintiler og dosering. Abstractet omtaler alene blodkoncentrationen af fingoli-mod. Der er så stor spredning på koncentrationerne ved de to doser, at de reelt overlapper. Derfor kan man ikke ud fra koncentrationerne udlede noget om, hvilken dosis patienten har fået. Derudover fremgår der ingen særlig sammen-hæng mellem dosis og koncentration, dvs. dosis-respons. Ved behandling af multipel sklerose er fokus på den kliniske virkning, dvs. hvad der virker på sel-
24
ve sygdommen, herunder hvorvidt antallet af attakker mindskes. Ingen blod-prøver kan anvendes til at fastlægge denne virkning.
Det er rigtig, at 1,25 mg og 5 mg må antages at ligge på plateau på dosis-responskurven, når de ser ud til at have samme virkning. I så fald er der ingen lineær sammenhæng i dosis-respons. Det vil ofte være sådan, at virkningen af-tager, når man kommer under en vis koncentration. Der er altid fokus på at fin-de den lavest mulige dosis, som giver fuld effekt. Man kan ikke sige noget som helst om effekten af en lavere dosis, når man alene har to punkter på dosis-responskurven, der ligger på plateau. Det skyldes, at man ikke ved, hvor kur-ven ”knækker” . Normalt tester man i fase II-forsøg flere doser for at inkludere en dosis, hvor der ikke længere er fuld respons. Det er ikke tilfældet her. Han har medvirket i mange kliniske forsøg, og det har altid været tilstræbt at med-tage en dosis, hvor der ikke forventes fuld respons, da en sådan dosis i så fald vil bekræfte anvendelse af den højere dosis. Det var også den anvendte metode i forsøget med interferon-beta. Og det er formentlig baggrunden for, at der i dette tilfælde er testet en lavere dosis i fase III-forsøget.
Som fagmand ville han ikke på baggrund af Novartis’ præsentation eller pres-semeddelelse forvente, at en dosis på 0,5 mg fingolimod ville være lige så effek-tiv som 1,25 mg. Forsøgene med nyretransplanterede patienter viste, at laveste dosis med fuld effekt var 2 mg, så derfor kunne man måske gå ned til 1,5 mg.
Han ville på dette tidspunkt ikke have nogen formodning om, at 0,5 mg fingo-limod ville have en klinisk meningsfuld effekt.
Kovarik-abstractet giver efter hans opfattelse ikke flere oplysninger end pres-semeddelelsen. Det fremgår af abstractet, at det er påvist, at doser på 1,25 mg og 5 mg er effektive. Mere kan man ikke udlede. Det ville være logisk at afprø-ve en lavere dosis for at finde den laveste effektive dosis. Han ville gå ud fra, at Novartis mente, at den laveste effektive dosis var 1,25 mg. Han vil tro, at de blev overraskede over, at der var samme effekt ved 1,25 mg og 5 mg. Han for-står det sådan, at når en dosis på 0,5 mg medtages i fase III-forsøget, er det for at påvise, at 1,25 mg er den laveste effektive dosis.
I 2006 lavede man placeboforsøg. Når det var etisk forsvarligt at anvende pla-cebo, var det også forsvarligt at anvende doser med suboptimal effekt. Det ville man ikke gøre i dag.
Behandlingen af multipel sklerose-patienter indebar førhen daglige eller ugent-lige injektioner. Tabletbehandling var derfor et stort fremskridt. Samtidig havde den nye behandling tilsyneladende større effekt end injektionsbehandlingen.
Man ville derfor være villig til at acceptere visse bivirkninger. Det fremgår af Novartis’ pressemeddelelse, at der var en let forøget risiko for banale infektio-ner ved den nye behandling. Det var ikke problematisk.
25
På prioritetstidspunktet vidste man, at der hos multipel sklerose-patienter var en øget risiko for attakker ved almindelige infektioner. Der var f.eks. flere til-fælde af attakker om vinteren end om sommeren. Man troede fejlagtigt, at beta-interferon ville reducere infektioner. Det anførte på side 20 i Novartis’ præsen-tation om ”Any infection” viser ingen signifikant forskel mellem placebo og dosis på 1,25 mg. Der kan være tale om en statistisk variation. Nasophyringitis, som omtales på side 21, er almindelig forkølelse. Der er på dette punkt ingen forskel på placebo og 1,25 mg. Der er flere bivirkninger ved 5 mg end ved 1,25 mg. Da den kliniske effekt er ens, vil man derfor foretrække 1,25 mg.
Webb- og Park-forsøgene analyserer blodprøver. Kovarik-forsøget analyserer antal attakker. Der er behov for en meget større patientgruppe ved kliniske un-dersøgelser af multipel sklerose-patienter end ved undersøgelse af lymfocytre-duktion i blodprøver fra dyr. Det skyldes blandt andet, at attakker forekommer uregelmæssigt og med store mellemrum. På daværende tidspunkt havde en multipel sklerose-patient i gennemsnit 0,5 attakker om året. Der var derfor be-hov for et stort antal patienter for at opnå de kliniske resultater, som var krævet af myndighederne. Hvis formålet alene er at måle blodkoncentration af fingo-limod hos patienter, er der ikke behov for et stort antal patienter.
Det er rigtigt, at de angivne data på side 17 i Novartis’ præsentation viser et plateau, hvor der er fuld effekt. Det vides dog ikke, om 0,5 mg ligger på pla-teauet. Det er ikke muligt at sige, at resultatet på 51 % er lavere end resultatet på 53 %, da det ligger inden for den statistiske usikkerhed. Han vil mene, at der skulle foreligge en forskel på 20 %, før man kunne tale om en statistisk signifi-kant forskel. Standardafvigelsen var formentlig omkring 5-6 %, dvs. begge tal kunne være 5-6 % højere eller lavere.
Det er nødvendigt at teste nedad til det niveau, hvor man er sikker på, at der ikke er samme effekt, dvs. at dosis ikke længere ligger på plateauet. Det ville derfor være en god ide at teste en lavere dosis. Han ville vælge at gå så langt ned, at han havde en rimelig formodning om, at der ikke var en klinisk effekt. Det kunne f.eks. ske ved at halvere dosis eller eventuelt gå lidt længere ned.
Der er mere eller mindre tale om gætværk.
Dosis på 0,5 mg ville han formode ikke havde fuld virkning. Han forstår ”con-cur” på side 26 i præsentationen sådan, at man havde en forventning om, at do-sis ikke ville virke. Det hænger sammen med det netop forklarede om, at man søger at finde en dosis, der ikke har nogen effekt. Man kunne også have valgt en endnu lavere dosis.
Han vil ikke behandle patienter med en dosis, han ikke forventer virker. På tidspunktet for fase III-forsøget anvendte man typisk placebogrupper i kliniske
26
forsøg, og man kunne derfor også godt inkludere ikke-virkningsfulde doser.
Det er rigtigt, at der indgik en placebogruppe i fase III-forsøget.
Blandt de tre forsøg, der omtales i Webb-, Park- og Kovarik-artiklerne, er Kova-rik-forsøget det mest relevante, da der her er tale om et klinisk forsøg, hvor ef-fekten på multipel sklerose-patienter undersøges.
Professor Vidne 1 har vedstået sin erklæring af 6. juni 2023 og har supplerende forklaret blandt andet, at rotteforsøget, der omtales i beskrivelsens afsnit [0031] og [0032] i patentansøgningen, viste, at en dosis på 0,3 mg/kg fingolimod havde samme virkning, uanset om dosis blev givet dagligt eller en gang ugentligt, dvs. svarende til en daglig dosis på 0,0042 mg/kg. På dette tids-punkt var den laveste kendte effektive dosis 0,1 mg/kg dagligt. En dosis på 0,042 mg/kg svarede til en dosisreduktion på 60 %. Det var velkendt, at den farmakokinetiske sammenhæng var lineær, dvs. at der var en lineær dosis-respons-sammenhæng. Det betyder, at man kan skalere på dosis og tid. AUC (Area Under Curve) er den samme, uanset om dosis gives en gang ugentligt, eller den samme dosis fordeles over syv dage. Hos mennesker var den laveste kendte effektive dosis dengang 1,25 mg dagligt. Nedskaleret med 60 % giver det en dosis på 0,5 mg. Det ville være en meget oplagt beregning at foretage på det pågældende tidspunkt.
Den omstændighed, at fingolimod nedbrydes i rotter på ca. 3 dage, udelukker ikke en klinisk effekt. Det er meget almindeligt, at effekten varer længere end halveringstiden. F.eks. har aspirin en halveringstid på ca. 20 minutter, hvilket ville indebære, at midlet skulle indtages 72 gange dagligt, hvis beregningen blev baseret på halveringstid.
Ved udvikling af lægemidler tages totaliteten af datamateriale i betragtning. I det konkrete tilfælde forelå der kliniske data, men det udelukkede ikke, at man også kunne drage nytte af data fra dyreforsøg. Det benævnes ”back-and-forth translation” .
Fagmanden ville ikke ud fra de foreliggende data for doserne 1,25 mg og 5 mg, som lå på plateau, kunne foretage nogen valid vurdering af effekten af en lave-re dosis. Der er tale om to datapunkter på en lige linje, og det er derfor ikke mu-ligt at sige noget om, hvad der sker over og under de testede doser. Det er der-for heller ikke muligt at vurdere, hvor meget dosis kan reduceres, hvis den kli-niske effekt skal bibeholdes.
De forskellige steady state-værdier i blodkoncentrationen i Park- og Kovarik-forsøgene giver ham ikke grund til at betvivle, at fagmanden på prioritetstids-punktet ville inddrage konklusionerne fra Park-forsøget med hensyn til lymfo-cytreduktion. I de to forsøg var der en mindre forskel i dosering, og der ville
27
derfor være en forventning om forskellig blodkoncentration. Derudover omfat-tede forsøgene et forholdsvis begrænset antal patienter, hvorfor man også af den grund ikke ville forvente præcis samme resultater i de to forsøg. Hertil kommer standardafvigelsen, som i Kovarik-forsøget var 4,3. Inddrages denne, overlapper resultaterne i de to forsøg.
I Park-artiklen fra 2005 viser figur 7A dosis-respons, mens figur 7B viser kon-centration-respons. Fagmanden vil altid foretrække den sidstnævnte, som er baseret på et mere omfattende datasæt. Det skyldes, at figur 7A kun indeholder et enkelt datapunkt for hvert individ, mens der i figur 7B er flere datapunkter for hvert individ. Det fremgår af figur 7B, at koncentrationen skal være omkring 5 ng/ml for at opnå en lymfocytreduktion på 70 %. Af figur 7A fremgår, at en dosis på 0,5 mg alene giver en reduktion på ca. 43 %.
Fagmanden kan ikke ud fra kvintilerne i Kovarik-abstractet og det anførte om steady state-værdier og sammenhængen med frihed fra tilbagefald konkludere, at den laveste dosis giver den bedste kliniske effekt. For det første er anvendel-sen af kvintiler ikke ideel, fordi man har samlet data i grupper og dermed mi-ster muligheden for at se på helheden af data. For det andet er konklusionen baseret på forskellige kvintiler og siger ikke noget om dosis-respons.
Det er almindelig praksis at anvende baseline-værdier, dvs. at sammenligne den enkelte patient med dennes baseline. Baggrunden herfor kan illustreres med et eksempel. Hvis placebo sættes til værdien 100, og en patient starter for-søget med baseline-værdien 200, vil et fald til værdien 100 i sammenligning med placebo vise, at der ikke er nogen effekt. Anvendes baseline, er der deri-mod en væsentlig effekt. Hvis patienten omvendt starter med en værdi under placebo, får du det modsatte problem. Det er begrundelsen for, at placebo ikke anvendes som udgangspunkt.
Han læser afsnit [001] i beskrivelsen i patentansøgningen sådan, at der er tale om en opfindelse bestående af en S1P receptor modulator til behandling af mul-tipel sklerose. Sygdommen, der behandles, er demyeliniserende sygdom, f.eks. multipel sklerose. Neo-angiogenese omtales som virkningsmekanismen. I be-skrivelsens afsnit [0007] er der fokus på lymfocytter. ”Behandling” betyder be-handling af patienter med en specifik lidelse.
Det kliniske forsøg, der beskrives i afsnit [0033], omfatter undersøgelse af stoffet ved tre forskellige doser, henholdsvis 0,5 mg, 1,25 mg og 2,5 mg, der skal indta-ges oralt. De kliniske virkninger skal undersøges over 2-6 måneder og så længe, sygdommen ikke forværres, og stoffet tåles, dvs. så længe lægemidlet har en gavnlig virkning. Der er tale om behandling. Stoffet, der omtales som Stof A, er fingolimod. Der er ikke angivet nogen præference med hensyn til de tre doser, der er nævnt i afsnit 0033]. Når ansøgningen læses i sin helhed, står det meget
28
klart, at det kliniske forsøg, der omtales i afsnit [0033], beskriver en måde at demonstrere de gavnlige terapeutiske virkninger af fingolimod til behandling af RRMS. Der er intet i patentansøgningen, der giver grund til at betvivle, at der er tale om tre forskellige doser uden indbyrdes præference, eller at det beskrev-ne vil virke.
Han er bekendt med ICH-E4 Guideline on Dose-Response Information to Sup-port Drug Registration fra 1994. Foreholdt det i pkt. I.C. anførte om, at ”Con-centration-response relationships can be translated into dose-response informa-tion” , er han enig i, at fagmanden vil inddrage data om blodkoncentration fra Kovarik-abstractet og oversætte dem til dosis-respons. Abstractet indeholder dog kun begrænsede oplysninger, ligesom data er samlet i kvintiler. Kovarik-forsøget viser en flad responskurve. Der kan være mange grunde til dette. Da der alene gives begrænsede oplysninger, er det ikke muligt at drage sikre kon-klusioner på grundlag af abstractet. Et forsøg med kun to doser giver ikke me-gen information, og det er derfor naturligt at undersøge andre doser, både høje-re og lavere. Bivirkninger er ikke omtalt i abstractet, og det kan derfor ikke ud-ledes, om man vil gå op eller ned i dosis ved de nærmere undersøgelser af do-sis-responssammenhængen. Personligt ville han formentlig undersøge både højere og lavere doser.
Foreholdt, at Webb-forsøget omfatter fire mus, Park-forsøget omfatter 23 nyre-patienter og Kovarik-forsøget omfatter 281 multipel sklerose patienter, kan han ikke sige, at et af forsøgene er at foretrække til brug for behandling af multipel sklerose-patienter. Ved udvikling af lægemidler vil man aldrig nøjes med at inddrage et enkelt aspekt, men se på totaliteten af data. En klinisk farmakolog vil aldrig se på én artikel eller ét forsøg alene. Selv med de foreliggende kliniske resultater fra Kovarik-forsøget, ville han også inddrage de præ-kliniske Webb-og Park-forsøg.
Han kan ikke umiddelbart forklare, hvorfor der er forskel på placebo- og base-line-værdierne i Kahan-artiklen, side 1081.
I figur 7A i Park-artiklen repræsenterer hver cirkel en individuel patient. Han kan ikke forklare, hvorfor antallet af cirkler i figuren ikke svarer til det oplyste antal patienter (n-værdien) i tabel 3 i samme artikel − men det er rigtigt, at det så ikke kan passe, at hver cirkel er en patient. Det fremgår dog ikke, om det er de samme data, der benyttes i figur 7A og tabel 3. Figur 4 viser forløbet for lym-fopeni over tid ved forskellige doser. Det fremgår, at der er en dosisafhængig virkning over tid med forskelle i maksimalværdi og den tid, der går, før værdi-en er tilbage ved baseline.
Anbringender
29
Parterne har i det væsentlige gentaget deres anbringender for Sø- og Handels-retten om gyldighedsformodning, fornøden beskrivelse og opfindelseshøjde og har i den forbindelse tillige henvist til de for landsretten påberåbte yderligere dokumenter og afgørelser fra udenlandske domstole.
Zentiva har yderligere gjort følgende anbringender, som fremgår af selskabets sammenfattende processkrift af 1. juni 2023, gældende (henvisninger til bilag, ekstrakt og materialesamling er udeladt):
” 2. EPO’S SAGSBEHANDLING AF STRIDSPATENTANSØGNIN-
GEN
…
Det oprindelige krav som indleveret med Stamansøgningen lød
…
Landsretten bør notere sig, at kravet som indleveret var rettet mod be-handling af såkaldt neo-angiogenese.
…
En af de afgørende årsager til, at TBA har fundet, at offentliggjorte op-lysninger om planlagte kliniske forsøg skal tillægges så stor vægt er i
forhold til vurdering af opfindelseshøjde er, at enhver godkendelse af planlagte kliniske forsøg - i sagens natur - beror på etiske overvejelser i forhold til, om den behandling, der skal afprøves “med rimelig sikkerhed ”(”with reasonable certainty ”) vil virke i patienterne (se T 239/16, punkt 6.5 og 6.6).
Ud fra EPO’s egen praksis er TBA’s udgangspunkt for den videre ana-lyse, at der ikke kan være opfindelseshøjde, med mindre – ”unless ” -den kendte teknik indeholder en ”teach away ”, der afgørende svækker fagpersonens rimelige forventning om, at 0,5mg vil have klinisk effekt.
…
3. STRIDSPATENTET BØR IKKE NYDE GODT AF DANSK RETS
ALMINDELIGE GYLDIGHEDSFORMODNING
…
Det fremgår ikke af retsplejelovens forbudskapitel, kapitel 40, hvilket beviskrav der gælder. Og det er der en god grund til, fordi bevisbe-dømmelsen er fri, som det fremgår af retsplejelovens § 344, stk. 1.
Retten afgør selv, hvilken vægt det enkelte bevis skal have. Og det er også det, der fremgår af den ledende afgørelse [U.2017.2417Ø], som an-
30
gik spørgsmålet, om der var grundlag for at ophæve et nedlagt forbud, mens hovedsagen stadig verserede for Landsretten.
I forhold til bevisbyrden bemærker ØL [Østre Landsret] indledningsvis, at der ikke gælder nogen fast bevistærskel i dansk ret i disse sager:
” Bevisbyrden for, at der kan ske ophævelse, må påhvile den, der ønsker forbuddet ophævet, og afgørelsen heraf må ske efter en konkret vurdering.”
Og … foretager ØL en konkret vurdering af de påberåbte beviser og ophæver det nedlagte forbud:
”Uanset at EPO's indsigelsesafdelings omstødelse af patentet som ugyl-digt må antages at indebære en vis svækkelse af formodningen for paten-tets gyldighed, er dette ikke i sig selv tilstrækkeligt til, at forbuddet kan ophæves. Landsretten har herved lagt vægt på, at afgørelsen er appelleret til EPO's Tekniske Appelkammer, og på principperne i retsplejelovens § 426, stk. 3 og 4, hvorfor et midlertidigt fogedforbud som udgangspunkt først bortfalder, når der er afsagt endelig dom i sagen om den rettighed, der påstås krænket.
(…)
Landsretten finder imidlertid, når der endvidere henses til de udenlandske afgørelser om stridspatentet og skønsmændenes erklæring i hovedsagen, som gengivet i Sø- og Handelsrettens dom af 21. september 2016, at der nu er rejst en sådan væsentlig og konkret tvivl om »rettigheden«, at der ikke længere er grundlag for at opretholde forbuddet og påbuddet. ”
Landsretten siger altså, at der skal foretages en konkret vurdering, og at der ikke foreligger nogen fast bevistærskel. Beviskravet er blot, at gyl-dighedsformodningen skal være tilstrækkeligt svækket.
Det er væsentligt at være opmærksom på, at den sag angik spørgsmålet om ophævelse af et forbud, ikke nedlæggelse. I sager om ophævelse er be-viskravene for ugyldighed selvfølgelig meget højere. Disse højere krav mente Landsretten konkret var opfyldt i U.2017.2417Ø, og det mener Zentiva ligeledes er tilfældet under de foreliggende omstændigheder i denne sag.
a. Gyldighedsformodningen
…
Men pointen er jo ikke, om fagpersonen ud fra én enkelt artikel – der i øvrigt omhandler museforsøg (!) – måtte komme i tvivl, men derimod om fagpersonen ud fra sin samlede viden på prioritetsdagen måtte bli-ve ledt væk fra (”teach away ”) den patenterede dosis. Som nærmere re-degjort for i det følgende havde det faktisk allerede inden prioritetsda-
gen vist sig, at Webbs hypotese om en 70% tærskel var forkert, jf.Park
et al.
Novartis har ikke løftet sin bevisbyrde for, at der ud fra fagpersonens
samlede viden skulle foreligge sådanne ekstraordinære forhold (”teach
away ”), at der er opfindelseshøjde.
31
…
4. GRUNDLAGET FOR LANDSRETTENS ANALYSE AF STRIDS-
PATENTETS (U)GYLDIGHED
…
b. Det er ikke afgørende for Rettens bedømmelse, om
Præsentationen eller Pressemeddelelsen udvælges som det mest lovende udgangspunkt i forhold til vurderingen af, om en dosis på 0,5 mg er klinisk ef-fektiv, men hvis der skal vælges, så er Præsentatio-nen det mest lovende udgangspunkt
Det er ikke afgørende for kæremålets udfald, om man tager udgangs-punkt i Præsentationen eller Pressemeddelelsen som mest lovende i forhold til at vurdere, om fase III forsøgene må forventes at vise en te-rapeutisk effekt af 0,5mg.
Sø- og Handelsrettens flertal (Agergaard og Valdgård Boye, Sø- og Handelsrettens kendelse s. 200)) mente, at Pressemeddelelsen
” er det bedste udgangspunkt som nærmeste kendte teknik i sagen”
samt, at
”én mulig fortolkning af den kendte teknik og det, som fagmanden som vil-le vide på prioritetstidspunkt [et] , ville føre til, at fagmanden ikke kunne vide, at en daglig dosis på 0,5mg ville være effektiv i behandlingen af RRMS. ”
Det er for så vidt korrekt, at fagpersonen ikke kunnevide, at en daglig
dosis på 0,5mg ville være effektiv i behandlingen af RRMS – men det er jo netop formålet med at udføre det varslede fase-III forsøg.
Sø- og Handelsrettens flertal (Agergaard og Valdgård Boye, s. 201) an-vendte således et forkert juridisk kriterium ved vurderingen af opfin-delseshøjde. Det afgørende i forhold til vurderingen af opfindelseshøjde kan jo i sagens natur ikke være, hvad fagpersonen positivt kunne vide
på prioritetstidspunktet, men alene om fagpersonen måtte have en ri-melig forventning (”reasonable expectation ”) om succes, altså en forvent-ning om, 0,5mg ville vise sig at have en terapeutisk effekt.
Det følger imidlertid af EPO Case Law, at hvis der er mulighed for at vælge ét af to forskellige modhold som udgangspunkt for vurderingen af opfindelseshøjde, hvoraf det ene vil føre til gyldighed, men det andet til ugyldighed, så skal man vælge det udgangspunkt, som vil føre til ugyldighed, jf. T1148/15.
32
Dette resultat følger også rent logisk af det forhold, at den nærmeste kendte teknik skal være det modhold, der er mest lovende i forhold til at nå frem til opfindelsen – og som derfor i sagens natur ligger tættest på opfindelsen.
Allerede af denne årsag tog Sø- og Handelsrettens flertal fejl, da man valgte Pressemeddelelsen (og ikke Præsentationen) som nærmeste kendte teknik.
Det følger imidlertid også af flertallets præmisser, at:
“Der eksisterer dog også en anden meningsfuld fortolkning af kendt teknik på området, som ville føre til, at fagmanden med rimelighed måtte kunne forvente, at en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod ville være effektiv i be-handlingen af RRMS.
Vi finder ikke grundlag for at tilsidesætte én eller begge af de ovenstående modstående fortolkninger.”
Det vil sige, at Sø- og Handelsrettens flertal var enige i, at den fortolk-ning af den kendte teknik, som ifølge Zentiva fører til, at Stridspatentet er ugyldigt, er meningsfuld. Flertallet fandt imidlertid ikke grundlag for at tilsidesætte nogen af de to fortolkninger.
Det er Zentivas standpunkt, at flertallets præmisser – også på dette punkt – er udtryk for en ukorrekt anvendelse af dansk ret, herunder anvendelsen af gyldighedsformodningen.
Hvis sagsøgte indenfor rammerne af en midlertidig forbudssag kan vi-se, at der eksisterer en meningsfuld fortolkning af den kendte teknik, som fører til Stridspatentets ugyldighed, og at denne fortolkning, her-under de anbringender og bevisligheder som fortolkningen støtter sig på, ikke var en del af sagsbehandlingen i forbindelse med patentudste-delsen, så er der netop rejst en konkret og væsentlig tvivl om Stridspaten-tets gyldighed.
Den fortolkning, som førte til patentudstedelse, vil naturligt – i en vis udstrækning – altid være ”meningsfuld” , hvilket er en iboende egen-skab i patentudstedelsen og patentsystemet. Det retligt relevante spørgsmål er derfor, om sagsøgte i en midlertidig forbudssag kan vise, at der eksisterer en anden, meningsfuld fortolkning. Hvis det er tilfæl-det, så er formodningen for gyldighed afkræftet.
Sø- og Handelsrettens flertal burde derfor under henvisning til sine eg-ne præmisser have konkluderet, at formodningen for Stridspatentets gyldighed er afkræftet.
Sø- og Handelsrettens mindretal (Verland, Sø- og Handelsrettens ken-delse, s. 203) mente derimod (i overensstemmelse med EPO Case Law, ibidem), at Præsentationen udgør nærmeste kendte teknik og udtalte på den baggrund:
33
”Når der tages udgangspunkt i præsentationen som nærmeste kendte tek-nik, finder jeg desuden, at oplysningerne heri måtte have givet fagmanden en rimelig grund til at tro, at en daglig dosis på 0,5mg fingolimod ville have været effektiv i behandlingen af RRMS. ”
Sø- og Handelsrettens mindretal anvender således både det mest lovende udgangspunkt (Præsentationen) og det korrekte kriterium for vurderingen af opfindelseshøjde (”reasonable expectation of success ”).
Zentiva gør gældende, at Karin Verlands valg af den nærmeste, kendte teknik og kriteriet ”reasonable expectation of success ” ligeledes bør anven-des af Landsretten.
…
6. MANGLENDE BASIS
Zentiva fastholder, at Stridspatentets krav 1 savner basis i Stamansøg-ningen og i den afdelte ansøgning, og at der er foretaget en utilladelig ændring i strid med art. 76(1) og 123(2) EPK.
Novartis hævder, at TBA allerede skulle have taget stilling til denne indsigelse – det er ikke korrekt.
Det fremgår udtrykkeligt af selve afgørelsen T 108/21, at TBA ikke tog
stilling til art. 76(1) og 123(2) EPK:
“Relevant legal provisions:
EPC Art. 83, 54, 56”
Hvis TBA rent faktisk havde vurderet art. 76(1) og 123(2) EPK i denne sag, som Novartis hævder, skulle det være nævnt i selve afgørelsen, selv hvis TBA mente, at der ikke var tale om utilladelige ændringer. Det er imidlertid ubestrideligt, at TBA hverken nævner art. 76(1) og 123(2) EPK. Manglende basis er altså en ny og uprøvet ugyldighedsgrund.
Det er ikke bestridt, at TBA helt principielt kan inddrage nye indven-dinger i appelsagen, men det er i praksis kun meget sjældent tilfældet. Det bestrides, at TBA skulle have været forpligtet til at opsøge faktum, som Novartis hævder i kæresvarskriftet. Ifølge fast retspraksis har TBA ingen forpligtelse til af egen drift at undersøge om ansøgnin-gen/patentet indeholder utilladelige ændringer, se Case Law of the Bo-ards of Appeal, 10. udgave, V.A.4.5.11:
In T 482/18 it was not until the oral proceedings on appeal that the appel-lant (opponent) raised objections under Art. 123(2) and 84 EPC to a term in the claims according to the main request (identical to the auxiliary re-quest on the basis of which the opposition division had maintained the patent). The board rejected the opponent's argument that under Art. 114(1) EPC 1973 it had to examine compliance with the require-ments of Art. 123(2) and 84 EPC of its own motion . It also did not agree that the new submissions were no more than arguments based on facts already at issue in the proceedings (which, in the board's view,
34
would have been admissible). It found that its refusal to admit the an-nounced new submissions in the case in hand could be based on all criteria for exercising discretion under Art. 13(1) RPBA 2020. It also explained that the criterion of prima facie relevance, which the boards – generally rightly – still considered even though it was not referred to in the provi-sion, could not be decisive here in view of the stage reached in the proceed-ings and the fact that the new submissions had not been occasioned by any statements made by the patent proprietor in the proceedings before the board or by the board itself.
Dette afspejler TBAs grundlæggende praksis, som er, at man normalt ikke tager hensyn til forhold, der ikke er rejst hverken i den appellerede afgørelse eller i appelbegrundelsen.
a. Ingen basis i Stamansøgningen for 0,5mg per dag
Stamansøgningen omtaler kun en daglig dosis på 0,5mg én enkelt gang, nemlig i forbindelse med det ”profetiske ” kliniske studie, Eksempel C, i afsnit [0033] af den afdelte ansøgning (bilag 4, som svarer til side 13, andet afsnit, i Stamansøgningen).
Denne ”profetiske ” omtale af en daglig dosis på 0,5mg udgør ikke for-nøden basis.
Novartis har allerede medgivet, at Eksempel C kun er ”profetisk ”, dvs. ikke udført inden patentansøgningens indlevering. Eksempel C inde-holder i øvrigt ingen placebogruppe, og derfor kan Eksempel C ikke bruges til at dokumentere nogen terapeutisk effekt af den påståede op-findelse.
Uden en placebogruppe, eller en anden form for kontrolgruppe, er det ikke muligt at verificere om der rent faktisk opnås en terapeutisk effekt. Dette er i overensstemmelse med fast retspraksis ved EPO, se Case Law, 10. udg., II.C.7.2.2.c, andet afsnit, ej indstreget):
“In T 1045/13, concerning a second medical use claim worded in accor-dance with Art. 54(5) EPC, the board stated that the application as filed did not provide any indication of the principle underlying the relationship between the activity of the pharmaceutically active agent, i.e. the NGF, and the therapeutic effect, i.e. the alleviation of the symptoms of the psy-chological conditions claimed. The description did not provide any infor-mation on the mechanism of action of NGF. No background references were cited that linked NGF to the therapeutic effects to be obtained, and no in vitro assays were provided to illustrate any such effect. In the complete absence of such information, the experimental evidence on file was of deci-sive importance. But the evidence in the application as filed did not consti-tute a sufficient disclosure. Indeed the experimental evidence consisted of eleven examples relating to various conditions but did not cover all the conditions defined in claim 1; each example related to a single patient on-ly, contrary to the common practice in order to allow statistical analysis of the results. Also, in the absence of a control group, placebo effects could not be excluded . ” [Fremhævet].
35
Patentansøgningens eksempel C nævner kun, at 20 patienter med RRMS modtager en ”S1P receptor agonist ” ved en daglig dosis på 0,5, 1,25 eller 2,5 mg p.o. Der er ingen placebogruppe. Allerede derfor kan
eksempel C ikke udgøre en klar og utvetydig beskrivelse af en terapeu-tisk effekt af en dosis på 0,5mg fingolimod om dagen. Selv hvis fagper-sonen ville udføre dette profetiske eksempel, ville vedkommende ikke kunne afgøre om der er en terapeutisk effekt, fordi man ikke har en pla-cebogruppe som man kan sammenligne resultaterne med.
Den spekulative karakter af dette eksempel understreges yderligere af det faktum, at afsnit [0033] omtaler en undersøgelse (”investigation ”). Ingen resultater er nævnt. Hertil kommer, at eksempel C omtaler test af en ”S1P-receptor agonist ”, for eksempel en forbindelse med formlen I
(for eksempel forbindelse A). Med andre ordkunne man teste fingoli-
mod, men man er også åben for andre forbindelser end fingolimod. Fagper-sonen vil bestemt ikke opfatte eksempel C som et klart og utvetydigt bevis for en terapeutisk effekt af fingolimod ved en daglig dosis på 0,5mg.
Retten må derfor lægge til grund, at Eksempel C er spekulativt og der-med ikke ”enabling ”. Parterne er imidlertid uenige om, hvorvidt dette forhold er relevant i forbindelse med art. 76(1) og 123(2) EPK.
Ifølge TBAs praksis kan en ”non-enabling disclosure ” ikke danne basis for en tilladelig kravændring.
Afgørelsen T 2842/18 angik de samme omstændigheder som i den fore-liggende sag, idet patenthaveren pegede på et ”profetisk ” eksempel i pa-tentansøgningen som angivelig basis for et medicinsk anvendelseskrav. Ifølge TBA var det ikke ”clearly and unambiguously disclosed ” (“klart og utvetydigt beskrevet”), at den terapeutiske effekt var opnået - netop fordi det ”profetiske ” studie ikke var blevet udført:
39. Claim 1 was amended during opposition proceedings to include the therapeutic effect of "preventing or slowing down the progression in structural joint damage and erosion caused by rheumatoid arthritis" as a technical feature of the claim. As a consequence, for the purpose of as-sessing the requirements of Article 123(2) EPC, it has to be exam-ined whether or not there is a disclosure in the application as filed from which it is directly and unambiguously derivable that this is the effect achieved when the treatment is carried out as claimed.
[…]
48. The skilled person reading Example 3 in its entirety (see point 42.
above) would immediately realise that this is in fact a protocol for a
proposed clinical study that has yet to be carried out. More impor-
tantly, the skilled person would understand that the primary objective of the proposed study was "to evaluate the efficacy of retreatment with ritux-imab" and that the purpose of this retreatment was to "potentially prevent disease progression". These statements relating to the primary objective of the study and the purpose of the retreatment could not be taken by the skilled person as a clear and unambiguous disclosure that the effect mentioned on page 129, lines 20 to 22, would actually be achieved
when retreatment is carried out under the protocol described. Rather, the
36
skilled person would understand that there were uncertainties about whether or not the effects to be tested for were achievable and that these uncertainties made the study necessary.
[…]
51. That the therapeutic effect of "preventing or slowing down the pro-gression in structural joint damage and erosion caused by rheumatoid arthritis" is achieved by following the steps of the claimed treatment thus
provides the skilled person with technical information not dis-closed in the application .
52. Consequently, the board comes to the conclusion that the subject-matter of claim 1 extends beyond the content of the application as filed and therefore that claim 1 does not meet the requirements of Article 123(2) EPC . [Fremhævet].
Omstændighederne i T 2842/18 svarer til, at det ”profetiske ” Eksempel C heller ikke er blevet udført i den foreliggende sag. Det er derfor indly-sende, at eksempel C ikke kan bruges som basis for et medicinsk an-vendelseskrav, hvor den terapeutiske effekt er et funktionelt træk i kra-vet. Det var altså afgørende i T 2842/18, at eksemplet kun nævnte, at
den terapeutiske effekt er forventelig. Derfor var der tale om etspekula-
tivt eller profetisk eksempel, som ikke klart og utvetydigt angiver, om der var en terapeutisk effekt eller ej.
Det samme må gælde i denne sag, så meget desto mere som, at strids-patentansøgningens eksempel C ikke engang nævner, at der forventes en terapeutisk effekt i det kliniske forsøg. Eksempel C omtaler slet ikke resultater, hverken forventede resultater eller faktiske resultater. Derfor er det endnu tydeligere i denne sag end i T 2842/18, at der er tale om en utilladelig ændring.
Fordi der ikke er omtalt en daglig dosis på 0,5mg andre steder i Sta-mansøgningen, er der således tale om en utilladelig ændring i forhold til artikel 76(1) og 123(2) EPK.
Novartis anfører i kæresvarskriftet, at afgørelsen T 2842/18 er indbragt for Enlarged Board of Appeal ved en såkaldt "petition for review " pga. ”retssikkerhedsmæssige forhold under sagsbehandlingen ”.
Men en ”petition for review ” er ikke udtryk for en ny, materiel prøvelse af afgørelsen. ”Petition for review ” vil blot sige, at der tages stilling til grundlæggende procedurefejl opstået i appelsager, og/eller kriminelle handlinger, som kan have haft indflydelse på afgørelsen, se Art. 112a, stk. 2 EPK.
”Petition for review ” i T 2842/18 handler udelukkende om en påstået til-sidesættelse af patenthavers ret til at blive hørt, jf. Art. 113 EPK, idet pa-tenthaver hævder, at TBA burde have udsat den mundtlige forhand-ling, og at man angiveligt ikke har haft lejlighed til at kommentere TBAs begrundelse i forhold til Art. 123(2) EPK; se bilag 70, side 1, ”Gro-unds for the petition ”.
37
Der er altså ikke tale om en materiel appelhøring i forhold til manglen-
de ”enablement ” i det ”profetiske ” studie - og den utilladelige ændring.
I øvrigt har tre-dommerpanelet ved Enlarged Board of Appeal forelø-bigt vurderet, at der ikke foreligger en krænkelse af patenthaverens ret til at blive hørt (bilag 72).
Der kan således ikke herske tvivl om, at TBA’s vurdering i T 2842/18 er materielt korrekt for så vidt angår manglende basis for et medicinsk anvendelseskrav i forhold til et ”profetisk ” eksempel fra et klinisk studie.
TBAs begrundelse i T 2842/18 er desuden fuldstændig i tråd med, hvordan EPO normalt behandler ”non-enabling disclosures ”. En publika-tion som er ”non-enabling ” kan eksempelvis ikke bruges mod nyhed; se Case Law, 10. udg., I.C.4.9:
“In T 230/01 the board noted that a document normally forms part of the state of the art, even if its disclosure is deficient, unless it can unequivo-cally be proven that the disclosure of the document is not enabling, or that the literal disclosure of the document is manifestly erroneous and does not represent the intended technical reality. Such a nonenabling or erroneous disclosure should then not be considered part of the state of the art.”
Både nyhed og ændringer i forhold til artikel 123(2) EPK vurderes ud fra det samme princip, navnlig at der er en klar og utvetydig beskrivel-se af samtlige tekniske træk, se Case Law, 10.
udg., I.C.4.1:
“According to established case law, it is a prerequisite for the acceptance of lack of novelty that the claimed subject-matter is " directly and unam-biguously derivable from the prior art". In other words, it has to be "be-yond doubt – not merely probable – that the claimed subject-matter was directly and unambiguously disclosed in a patent document" (T 450/89, T 677/91, T 988/95, T 1029/96, T 218/00). ”
Se også Case Law, 10. udg., II.E.1.3.1:
1.3.1 Gold standard: directly and unambiguously derivable
Any amendment to the parts of a European patent application or of a Eu-ropean patent relating to the disclosure (the description, claims and draw-ings) is subject to the mandatory prohibition on extension laid down in Art. 123(2) EPC and can therefore, irrespective of the context of the amendment made, only be made within the limits of what a skilled per-
son would derive directly and unambiguously, using common general
knowledge, and seen objectively and relative to the date of filing, from the whole of these documents as filed (G 3/89, OJ 1993, 117; G 11/91, OJ 1993, 125; G 2/10, OJ 2012, 376, referring to this test as "gold standard"; confirmed for disclosed disclaimers in G 1/16, OJ 2018, A70; for undis-closed disclaimers, see however chapter II.E.1.7.2 c)). After the amend-ment the skilled person may not be presented with new technical informa-tion (G 2/10). [Fremhævet].
38
Et ”profetisk ” studie opfylder altså ikke kravet om, at en teknisk effekt skal være ”directly and unambiguously derived ”, og derfor kan et ”profe-tisk ” studie heller ikke danne basis for en påstået teknisk effekt.
Det er derfor Zentivas standpunkt, at krav 1 strider mod art. 76(1) og 123(2) EPK.
b. Ingen basis for at slette det essentielle træk ” behand- ling […] af neo-angiogenese ”
Patentansøgningen vedrører hovedsagelig behandlingen eller forebyg-gelsen af neo-angiogenese forbundet med en demyeliniserende sygdom såsom multipel sklerose, jf. beskrivelsens første afsnit:
[0001] The present invention relates to the use of an S1P receptor modulator in
the treatment or prevention of neo-angiogenesis associated with a de-
myelinating disease, e.g. multiple sclerosis. [Fremhævet].
Opfindelsen beskrives nærmere i afsnit [0025] og [0026]:
…
Patentansøgningen beskriver altså behandling af neo-angiogenese som et væsentligt træk ved opfindelsen. Ifølge EPO’s retspraksis er det ikke tilladt at slette et træk fra et selvstændigt krav, hvis ansøgningen kon-sekvent omtaler det pågældende træk som et væsentligt træk ved op-findelsen, da dette ville udgøre en overtrædelse af art. 123(2) EPK, se Case Law, 10. udg., II.E.1.4.3 og 1.4.4:
1.4.3 Omission of a feature presented as essential
For cases in which the amendment consists of the replacement or removal of a feature from an independent claim, the boards occasionally apply the test of decision T 260/85 (OJ 1989, 105). In T 260/85 it was stated that it was not permissible to delete from an independent claim a feature which the application as originally filed consistently presented as
being an essential feature of the invention, since this would constitute
a breach of Art. 123(2) EPC 1973.
[…]
In T 331/87 (OJ 1991, 22) the board, building on T 260/85 (OJ 1989, 105) set out a three-point test. The board held that the replacement or removal of a feature from a claim might not be in breach of Art. 123(2) EPC 1973 if the skilled person would directly and unambiguously recognise that
(1) the feature was not explained as essential in the disclo- sure,
(2) it was not, as such, indispensable for the function of the inven-
tion in the light of the technical problem it served to solve, and
(3) the replacement or removal required no real modification of oth-
er features to compensate for the change (frequently applied un-til 2012, see e.g. T 708/07, T 775/07, T 2359/09, T 747/10; more recently applied in T 1906/12).
39
This test is sometimes referred to as the essentiality test (see e.g. T 2359/09, T 2599/12, T 2489/13). [Fremhævet].
Stamansøgningens krav 1 angår anvendelsen af en S1P-receptor-modulator til forebyggelse, inhibering eller behandling af neo-angio-genese forbundet med en demyeliniserende sygdom, f.eks. multipel sk-lerose.
Krav 7 angår en fremgangsmåde til forebyggelse, inhibering eller be-handling af neo-angiogenese forbundet med en demyeliniserende syg-dom, f.eks. multipel sklerose. Dette viser, at man anså behandlingen af neo-angiogenese som et væsentligt/essentielt træk, da man indleverede ansøgningen. Derfor vil det stride mod art. 123(2) EPK at slette trækket efterfølgende.
Novartis hævder imidlertid, at der under alle omstændigheder er til-strækkelig basis i patentsøgningens afsnit [0016] og [0033], og at ingen af disse to afsnit nævner neoangiogenese:
Afsnit [0016]) omtaler selve den aktive forbindelse, FTY720, men ikke dens anvendelse. Derfor er det uden betydning, at dette afsnit ikke nævner neo-angiogenese.
Afsnit [0033] omtaler det ”profetiske ” kliniske forsøg, og neo-angiogenese er heller ikke nævnt udtrykkeligt i afsnit [0033]. Men Ret-ten bør notere sig, at der i de forudgående afsnit, som danner indled-ningen til eksemplerne, er en udtrykkelig omtale af betydningen af ”neo-angiogenese ”:
“[0030] Utility of the S1 P receptor modulators, e.g. the S1 P receptor modulators comprising a group of formula X, in preventing or treating neo-angiogenesis associated with a demyelinating disease as hereinabove
specified, may be demonstrated in animal test methods as well as in
clinic, for example in accordance with the methods hereinafter de-scribed . ”[Fremhævet].
Det er altså klart ud fra ansøgningen, at også det ”profetiske ” kliniske
forsøg i afsnit [0033] vedrører forebyggelse eller behandling af ”neo-
angiogenese ”.
Desuden nævner patentansøgningens afsnit [0026] en række forskellige
behandlingsmetoder, hvoraf kun én af dem omtaler ”relapsing-
remitting ”, nemlig punkt 1.4:
1.4 A method for slowing progression of a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis or Guillain-Barré syndrome, in a subject being in a
relapsing-remitting phase of the disease, in which method neo-
angiogenesis associated with said disease is prevented or inhibited,
comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of an S1P receptor modulator, e.g. a compound of formulae I to XIb. [Fremhævet].
40
Den fremhævede metode stemmer overens med det ”profetiske ” eksem-pel C, som ligeledes angår en hæmning af sygdommens progression, samt en forebyggelse af neo-angiogenese.
Det ”profetiske ” kliniske forsøg, eksempel C, omfatter tydeligvis fore-byggelse, inhibering og behandling af neo-angiogenese, som derfor vil fremstå som et essentielt træk for fagpersonen.
Novartis synes at argumentere for, at behandling af neo-angiogenese kun er en virkningsmekanisme, og at det ikke er den indikation, der behandles. Dette synspunkt stemmer imidlertid ikke overens med det faktum, at patentansøgningen beskriver den hæmmende effekt på neoangiogenese som en ny teknisk effekt ved behandlingen; se afsnit
[0025]. Derudover har Novartis under Stamansøgningens behandling selv argumenteret for, at behandling af neoangiogenese udgør en ny teknisk effekt og funktionelt træk, ikke bare en virkningsmekanisme:
“However, in D1 only the treatment of autoimmune diseases is men-tioned. What is not mentioned is the specific functional feature that the compounds act on angiogenesis. This is not merely a mechanism
but an additional functional technical feature which distinguishes
the present claims from the disclosure in D1.
[…]
However, in view of the novel finding of an effect on angiogenesis which is included as a functional feature in the present claims and which was not at all suggested by the prior art cited, it is represented that the present invention as claimed now is inventive over the prior art where merely effects on lymphocytes (which do not form blood ves-sels) are described. ”[Fremhævet].
Novartis har altså selv overfor EPO argumenteret for, at behandling af neo-angiogenese udgør en ny teknisk effekt og et funktionelt træk, ikke bare en virkningsmekanisme – selvom det nu tilsyneladende passer Novartis bedre at indtage det modsatte standpunkt.
Den citerede argumentation, som Novartis påberåbte sig over for EPO, gik på, at behandling af neo-angiogenese angiveligt adskilte opfindel-sen fra den kendte teknik. Og denne argumentation er fuldt ud i over-ensstemmelse med patentansøgningens angivelse af, at det skulle være neo-angiogenese, som var en afgørende del af det opfinderiske bidrag til den kendte teknik.
Det ville i øvrigt have været meningsløst at inkludere behandling af neo-angiogenese i patentansøgningens selvstændige krav 1, hvis Novartis havde været af den opfattelse, at neo-angiogenese udlukkende var en virkningsmekanisme. Som Novartis selv har påpeget, vil tilføjel-se af en ren virkningsmekanisme ikke bibringer nyhed ifølge EPOs retspraksis, se Case Law 10. udg., I.C.7.2.4.i):
However, the mere explanation of an effect obtained when using a compound in a known composition, even if the explanation related to a pharmaceutical effect which was not known to be due to that compound in the known composition, could not confer novelty on a known process if
41
the skilled person was already aware of the occurrence of the desired effect when applying the known process (see also T 669/01, T 605/09, improve-ment of activity in a pet is not a new technical effect in terms of G 2/88; T 433/11). Similarly, in T 486/01 the physiological effects highlighted by the patent proprietor were only regarded as additional items of knowledge about a further mechanism of action underlying the known therapeutic application. [Fremhævet].
Derimod kan en ny teknisk effekt bibringe et medicinsk anvendelses-krav nyhed ifølge EPOs retspraksis, se Case Law 10. udg., I.C.7.2.4.c):
”In decision T 290/86 (OJ 1992, 414) the board considered the claimed
invention new. The rounds for its decision were as follows: "When a prior document and a claimed invention are both concerned with a similar treatment of the human body for the same therapeutic purpose, the claimed invention represents a further medical indication as compared to the prior document within the meaning of decision G 5/83 if it is based upon a different technical effect which is both new and inventive over the disclosure of the prior document ". In this case the technical effect con-sidered new was the removal of dental plaque, whereas the prior art only disclosed the depression of enamel solubility in organic acids (see also T 542/96 and T 509/04).
In T 836/01 the board accepted that claims directed to the use of IL-6 to di-rectly influence tumour growth and differentiation were novel over a prior art disclosure of the use of IL-6 to indirectly treat cancer by activating T cells, finding that a new technical effect resided in the medical indi-cation of the treatment of cancer vs. enhancement of the immune system . Applying the principles of decision G 5/83 (OJ 1985, 64), the board concluded that the technical effect relied upon in the claimed inven-tion identified a new clinical situation. Since a new clinical situation was inseparable, as an abstract concept, from a patient suffering under it, it had to be concluded that this new clinical situation also identified a new sub-group of subjects being treated (T 1642/06). ” [Fremhævet].
EPO skelner altså ikke mellem en virkningsmekanisme og en ny teknisk effekt, således at det kun er en ny teknisk effekt, der kan give nyhed.
Det var på denne baggrund, at Novartis overfor EPO gjorde gældende, at behandling af neo-angiogenese udgør en ny teknisk effekt og et funk-tionelt træk, ikke bare en virkningsmekanisme.
Og derfor er det utilladeligt at slette det væsentlige træk, neo-angiogenese, jf. art. 76(1) og 123(2) EPK.
7. STRIDSPATENTET SAVNER OPFINDELSESHØJDE
…
Præsentationen [ligger] objektivt set tættest på opfindelsen ifølge Stridspatentet.
Dette resultat understøttes endvidere af, at det følger af EPO Case Law, at hvis der er mulighed for at vælge ét af to forskellige modhold som
42
udgangspunkt for vurderingen af opfindelseshøjde, hvoraf det ene vil føre til gyldighed, mens det andet vil føre til ugyldighed, så skal man vælge det udgangspunkt, som vil føre til ugyldighed, jf...
…
c. Could/would
…
Én af de afgørende årsager til, at de offentliggjorte oplysninger om planlagte kliniske forsøg tillægges så stor vægt er, at enhver godkendel-
“The board considers that the mere fact that an active agent selected from the group of bisphosphonates is being tested in a clinical study for the treatment of osteoporosis (as disclosed in document (55)) leads to an expectation of suc-cess , due to the fact that clinical studies are based on data obtained by preclini-cal testing both in vitro and in animals and require authority approval which
takes ethical considerations into account. This means in the present case
that the skilled person would expect all study arms to treat osteoporo-sis effectively , unless he was dissuaded from this by the prior art. ”[Fremhævet].
Ud fra EPO’s egen praksis er TBA’s udgangspunkt for den videre ana-lyse, at der ikke kan være opfindelseshøjde, med mindre – ”unless ” -den kendte teknik indeholder en ”teach away ”, der afgørende svækker fagpersonens rimelige forventning om, at 0,5mg vil have en klinisk ef-fekt.
I denne sag er der imidlertid ingen forhold i den kendte teknik, der ta-ler imod fagpersonens forventning om succes (dvs. en terapeutisk effekt af en daglig fingolimod dosis på 0,5mg).
…
e.
Novartis’ konstruerede “ teach away ”
TBA afgjorde spørgsmålet om opfindelseshøjde ud fra, om Novartis kunne løfte sin bevisbyrde og vise, at der var en ”teach away ” i den kendte teknik i forhold til en dosis på 0,5mg/dag ville have terapeutisk effekt.
Men som en række specialdomstole allerede har slået fast, var der slet ikke nogen ”teach away ”. Den påståede ”teach away ” er Novartis’ egen konstruktion.
Det er et faktum i vores sag, at Præsentationen viser, at 1,25mg og 5mg i fase II kliniske forsøg er på plateau (læs: søjlerne er lige høje på slide 17)
43
samt, at der er betydeligt færre bivirkninger ved 1,25mg i forhold til 5mg.
Kovarik viser i forhold til MS-patienter ligeledes, at 1,25mg og 5mg (i de samme fase II kliniske forsøg) er på plateau).
Kovarik indeholder desuden information omsteady state koncentratio-
ner (”Css ”) for de to anvendte doser, 1,25mg og 5mg. Den gennemsnit-lige Css for 1,25mg dosis er 7,3±4,3 ng/ml, mens Css for 5mg dosis er 30,2±19,1 ng/ml. Udover disse gennemsnitsværdier opdeler forfatterne alle patienter i 5 grupper (”quintiles ”) i henhold til deres Css, som så korrelerer:
[ Figur udeladt ]
Mens de patienter, som får placebo, kun er 70 % tilbagefaldsfri, er pa-tienterne, som får fingolimod, op til 96% fri for tilbagefald. Den laveste
steady state koncentration på mindre end 5ng/ml fører til det bedste re-sultat, dvs. næsten 100% frihed for tilbagefald (relapse). Dette udgør endnu en stærk pointer for fagpersonen til at undersøge lavere doser end 1,25mg fingolimod/dagligt med en rimelig forventning om at opnå en terapeutisk effekt.
Denne selvstændige – positive – pointer for fagpersonen i retning af at
gå ned i dosis, blev ikke fremført for TBA underex parte -forhandlingen.
Det er væsentligt at have for øje, at denne positivepointer afspejler et
større sæt humandata fra MS-patienter i Novartis’ eget fase II kliniske studier (281 patienter), mens Novartis konstruerede ”teach away ” alene beror på dyreforsøg og små forsøg med nyretransplanterede patienter. Og som professor Vidne 3 forklarede for Sø- og Handelsretten vil fag-personen selvsagt foretrække humandata fra MS-patienter fremfor data fra dyr og patienter med en væsensforskellig patologi, såsom nyre-transplanterede patienter.
TBA lod sig dog ud fra Novartis’ ensidige og uimodsagte bevisførelse
overbevise om, at den kendte teknik indeholdt en ”teach away” .
De ensidigt indhentede erklæringer, som Novartis procederede for TBA, kunne ikke imødegås af tredjeparter allerede fordi TBA-sagen blev ført som en ex parte sag. (Alle disse sager om udstedelse af patentan-søgninger ved TBA, føres som ex parte sager).
Dvs. at TBA kun kunne henholde sig til Novartis’ bevisførelse. Alle tredjepartsindvendinger var blevet afvist af TBA.
Derfor var det måske heller ikke overraskende, at TBA valgte at lægge Novartis’ konstruerede ”teach away ” til grund. Og derfor er det afgø-rende for vores sag, at SHR – ligesom en række andre europæiske spe-cialdomstole – ser på Novartis bevisligheder med friske og kritiske øjne.
Novartis’ konstruerede ”teach away” fremgår af TBA’s afgørelse, punk-terne 5.4 b) c) og d), og indeholder 3 trin (se pkt. i)-iii) ndf.):
44
i) Fagpersonen ville ikke antage, at det er nødvendigt at
tilvejebringe en reduktion i lymfocyttallet på mindst 70% for at opnå en klinisk effekt
…
Efterfølgende forsøg i nyretransplanterede patienter understøtter heller ikke en fast grænseværdi på 70% reduktion i lymfocyttallet hos MS-patienter
Park angår kliniske forsøg med fingolimod-behandling af nyretrans-planterede patienter, som blev publiceret cirka ét år efter Webb). Der er imidlertid det grundlæggende problem med data fra nyretransplante-rede patienter, at når man indgiver et lymfocyt-reducerende medika-ment som fingolimod til nyretransplanterede patienter, så modtager de nyretransplanterede patienter allerede medikamenter for at nedbringe deres lymfocyttal.
Og alene af den årsag vil behandling af nyretransplanterede patienter med fingolimod ikke føre til en procentvis reduktion af lymfocytter, som svarer til hvis patienten kun havde fået fingolimod som lymfocytredu-cerende behandling.
Nyretransplanterede patienter, som sættes i behandling med fingoli-mod, starter altså på et kunstigt lavt lymfocytniveau. Allerede derfor kan de nyretransplanterede patienter ikke opnå en lige så høj procent-vis lymfocytreduktion, som det havde været tilfældet, hvis de ikke havde modtaget lymfocytreducerende behandling forud for fingoli-mod-behandlingen.
Eller sagt med andre ord: Den nyretransplaterede patients lymfocyt-startværdi vil – alt andet lige - være lavere end en MS-patients lymfo-cyt-startværdi (på grund af forudgående behandling).
Tilsvarende vil den procentvise (forholdsvise) reduktion af lymfocytter forventeligt være højere i MS-patienter end i nyretransplanterede pa-tienter (ved indgivelse af samme dosis fingolimod).
Der er altså et grundlæggende problem med at anvende lymfocyttal i nyrepatienter som sammenligningsgrundlag i forhold til fingolimods lymfocytreducerende egenskaber i MS-patienter.
Desuagtet fremgår det af Fig 7A i Park (et al,), at en dosis på 1,25 mg (som ubestridt har vist terapeutisk effekt i MS-patienter, jf. bl.a. Præsen-tationen, Pressemeddelelsen og Kovarik.
Landsretten bør endvidere notere sig, at dosis-responskurvenkurven i Park viser en lymfocytreduktion i området på ca. 60 % ved en dosis på ca. 1,25mg:
[ Figur udeladt ]
Park viste altså (cirka ét år efter Webb, men stadig inden prioritetsda-gen), at Webbs hypotese – som udelukkende byggede på forsøg i mus –
45
om en mulig 70%-tærskelværdi var forkert, i hvert fald for så vidt angår mennesker. Denne konklusion nåede den dissenterende dommer, cand.med. Karin Verland, da også til:
…
Landsretten må derfor lægge til grund, at 70%-tærsklen ifølge Webb utvivlsomt ikke gælder mennesker.
ii) Fagpersonen ville heller ikke antage, at en daglig dosis
Nyretransplanterede patienter er allerede i en medicinsk behandling, der skal reducere deres lymfocyttal meget væsentligt (som påvist oven-for). Nyretransplanterede patienter er dermed på ingen måde sammen-
46
lignelige med MS-patienter for så vidt angår deres respektive lymfocyt-tals startværdier (som alt andet lige vil være forholdsmæssigt langt hø-jere i MS-patienter).
Og som professor Vidne 3 forklarede for Sø- og Handelsretten, er der også andre meget væsentlige forskelle på MS-patienter og nyretrans-planterede patienter. Det fremgår også af dokumenterne i sagen.
iv)
Novartis konstruerede ”teach away ” gælder ikke for
MS-patienter, som er i livslang behandling
Det fremgår af abstraktet hos Park, at fingolimod-koncentrationen hos
de nyretransplanterede patienter i 1mg/dag gruppen er på3,26 ng/ml
” FTY720 Css averaged 7,3 […] ng/ml […].”
MS-patienterne hos Kovarik havde altså en næsten dobbelt så høj kon-
centration af fingolimod i blodet vedsteady state sammenlignet med de
nyretransplanterede patienter i Park-undersøgelsen - til trods for, at de indgivne fingolimod-doser var næsten identiske (1,0mg/1,25mg).
Dette er et særdeles væsentligt forhold i denne sag, for det fortæller fagpersonen, at der skal dobbelt så stor en dosis fingolimod til at redu-cere lymfocyttallet i nyretransplanterede patienter som i MS-patienter.
Som Vidne 3 forklarede for Sø- og Handelsretten er Kovarik-studiet selvfølgelig langt mere relevant for fagpersonen, der vil behandle MS-patienter med fingolimod end Park og Kahan. Dels er der langt flere pa-tienter i Kovarik, dels er undersøgelsen i Kovarik fortaget over længere
tid – men allermest afgørende: Kovarik viser som det eneste studiestea-
dy state koncentrationen for fingolimod i MS-patienter.
Der er altså ikke ført bevis for, at Novartis konstruerede ”teach away ”gælder for MS-patienter, som er i livslang behandling – tværtimod.
v) Sø- og Handelsrettens præmisser i forhold til påstået ”teach away ”
Sø- og Handelsrettens kendelse var en flertalsafgørelse, hvor den ene fagdommer afgav dissens.
…
47
Zentiva gør gældende, at mindretallets præmisser afspejler bevisførel-sen.
vi)
Udenlandske afgørelser om ”teach away ”
Langt størstedelen af de domstole, der udtrykkeligt har forholdt sig til Novartis’ konstruerede ”teach away ” efter TBA’s afgørelse, har forkastet konstruktionen og konkluderet, at Stridspatentet er ugyldigt på grund af manglende opfindelseshøjde:
…
vii) Konklusion – Novartis har ikke løftet sin bevisbyrde for ”teach away ”
Det må under alle omstændigheder have formodningen imod sig, at der skulle eksistere en valid ”teach away ” allerede fordi de to førende autori-
teter på dette område – Novartis og FDA – var enige om (jf. ordet ”con-
cur ”), at der forud for prioritetsdagen var en saglig grund til at teste 0,5mg daglig - og endda drøftede, om man skulle afprøve endnu lavere doser.
Novartis har således ikke løftet sin bevisbyrde for en påstået ”teach
away ”.
Tværtimod fremgår det af bevsiførelsen, at fagpersonen havde to, und-byrdes uafhængige, positive pointers – Kovarik og Præsentationens om-tale af enigheden mellem eksperter hos FDA og Novartis om at afprøve 0,5mg og endnu lavere doser.
Bevisbyrden for, at fagpersonen skulle have opfattet, at der forelå en ”teach away ” hviler tungt på Novartis, og den bevisbyrde har Novartis ikke løftet.
8. SAGSOMKOSTNINGER
…
Zentiva har den 4. maj 2023 betalt sagsomkostninger til Novartis på i alt DKK 2.377.071,30 i henhold til Sø- og Handelsrettens kendelse. Zentiva påstår disse sagsomkostninger tilbagebetalt med tillæg af procesrente (DKK 792.357,1 for hver af de tre Novartis-selskaber), principalt fra be-talingsdatoen, subsidiært fra den 1. juni 2023 og indtil betaling sker.”
Af en af Zentiva indleveret omkostningsopgørelse fremgår, at selskabet har af-holdt/forventer at afholde udgifter ekskl. moms til advokat for Sø- og Handels-retten henholdsvis landsretten på 2.060.605 kr. og 1.561.021 kr. og til patenta-gent for Sø- og Handelsretten henholdsvis landsretten på 1.200.000 kr. og 667.000 kr. samt udgift til ekspertvidnet professor Vidne 3 for Sø- og
48
Handelsretten henholdsvis landsretten på 80.305 kr. og 78.200 kr. Der er endvi-dere oplyst udgift til advokat på 299.688 kr. vedrørende det ved Sø- og Han-delsrettens kendelse af 17. juni 2022, som stadfæstet af landsretten ved kendelse af 6. oktober 2022, afgjorte spørgsmål om afvisning af Novartis daværende på-stand 1.
Novartis har yderligere gjort følgende anbringender, som fremgår af selskaber-nes sammenfattende processkrift af 1. juni 2023, gældende (henvisninger til bi-lag, ekstrakt og materialesamling samt fodnoter er udeladt):
” 5 BEVISBYRDEKRAV I SAGER OM MIDLERTIDIGE
FORBUD OG PÅBUD
5.1Novartis skal sandsynliggøre, at Patent nr. 1 er gyldigt og
krænket
…
Dette er også fastslået af EU-Domstolen i nylig principiel afgørelse i sag C-44/21 (Phoenix Contact) vedrørende fortolkningen af Retshåndhævel-sesdirektivet (direktiv 2004/48/EF), hvor EU-Domstolen har fastslået, er der gælder en formodning for gyldigheden af et udstedt europæisk pa-tent, og patentet derfor er omfattet af Retshåndhævelsesdirektivets be-skyttelse fra dette tidspunkt, jf. præmis 41:
"Det skal i denne forbindelse bemærkes, at der gælder en formod-
ning for, at et indgivet europæisk patent er gyldigt fra datoen for udstedelsens offentliggørelse. Fra denne dato er patenterne omfat-tet af hele omfanget af den beskyttelse, der er sikret, navnlig ved direktiv 2004/48 (jf. analogt dom af 30.1.2020, Genreics (UK) m.fl., C-307/18, EU:C:2020:52, præmis 48)."
I de efterfølgende præmisser har EU-Domstolen ligeledes redegjort for, hvordan der i Retshåndhævelsesdirektivet er fastsat en række foran-staltninger, der sikrer sagsøgte/rekvisitus mod at lide skade som følge af vedtagelsen af foreløbige retsmidler, se præmis 42-48. Anvendelsen af de danske regler om nedlæggelse af midlertidige forbud skal ske i overensstemmelse med Retshåndhævelsesdirektivet og EU-Domstolens praksis om fortolkningen heraf.
5.2Zentiva skal godtgøre, at Patent nr. 1 er ugyldigt
…
Det bemærkes, at formodningen for gyldighed relaterer sig til alle dele af den fagkompetente myndigheds afgørelse. Såfremt en fagkompetent myndighed har inddraget og vurderet en række beviser i forhold til et specifikt forhold, gælder der altså en formodning for, at disse beviser er vurderet korrekt af myndigheden. Dette er relevant i nærværende i sag
49
i forhold til det "teach-away", som TBA har vurderet er til stede i for-hold til Patent nr. 1.
Zentiva skal således godtgøre, at det "teach-away", som TBA har lagt til grund for sin afgørelse, ikke eksisterer.
…
5.3EPO har vurderet samtlige patenterbarhedsbetingel-
ser i forbindelse med udstedelsen af Patent nr. 1
Patent nr. 1 er udstedt på grundlag af særdeles grundig vurdering af, om pa-tentet opfylder betingelserne for udstedelse af patent, jf. nærmere ne-denfor. EPO's vurdering af Patent nr. 1 har således været væsentligt grundi-gere end sædvanligt ved udstedelse af patenter, hvilket styrker gyldig-hedsformodningen.
…
Det følger af fast praksis fra EPO, at i ex parte-sager har EPO en stren-gere forpligtelse til selv at opsøge faktum og sikre, at der ikke udstedes ugyldige patenter.
Dette er bl.a. beskrevet i Enlarged Board of Appeal's afgørelse G 10/93, der omhandlede TBA's muligheder for under en appelsag at vurdere patenterbarhedsbetingelser, som Examining Division allerede har vur-deret som værende opfyldt:
"3. These principles cannot be applied to ex parte proceedings. The
grounds for opposition defined in Article 100(a) to (c) EPC are not comparable in function with the comprehensively described grounds for refusal in Article 97(1) EPC. In contrast to opposition
Afgørelsen understreger EPO's forpligtelser i ex parte-sager, hvor EPO således har en strengere forpligtelse til at forholde sig kritisk til patent-havers synspunkter for at sikre, at der alene udstedes gyldige patenter.
50
Tilsvarende fremgår af EPO's Case Law of the Boards of Appeal, afsnit V.A.3.2.4:
"In G 10/93 (OJ 1995, 172) the Enlarged Board ruled that, where the
examining division had refused an application, the board had the power to examine whether the application or the invention to which it related met the requirements of the EPC 1973. This also held good for requirements the division had not considered in the examination proceedings or had regarded as fulfilled. The board should then, where appropriate, decide either to rule on the case it-self or send it back to the examining division.
This followed from the fact that ex parte review was not of a con-
tentious nature. It involved examination of the patentability re-quirements in proceedings in which only one party (patent appli-
cant) was involved. The departments involved at every instance
Dette understreges endvidere af EPO's Case Law of the Boards of Ap-peal, afsnit V.A.3.3.1:
"In T 862/16 the board raised, ex officio, a further objection under
Art. 76(1) EPC. The appellant objected to the board's raising new is-
sues in the appeal proceedings, arguing that newArt. 12(2) RPBA
2020 establishes the character of the appeal proceedings as a judi-cial review in which the parties have only very limited room for amending their case with respect to the first-instance proceedings. The board therefore should be similarly constrained from introduc-
ing new objections of its own motion. The board stated thatArt.
12(2) RPBA 2020 framed the "primary object of the appeal proceed-ings [as being] to review the decision under appeal in a judicial manner", but mainly concerned, if at all, obligations on the parties and not the board. The board saw here no provision, or any other provision of the RPBA 2020, which could and would restrict its power conferred by Art. 111(1) and 114(1) EPC to raise new objec-tions of its own motion. This would, moreover, be incompatible
with the spirit and purpose of the Convention (Art. 23 RPBA 2020 ).
Thus, provisions of the RPBA as secondary legislation according to
Art. 23(4) EPC and R. 12c EPC could never take precedence over the provisions of the EPC itself. The board noted in passing that in ex parte appeal proceedings any new ground, i.e. one not examined by the first-instance department, could be invoked by a board of
appeal under Art. 114(1) EPC during the appeal proceedings (cf.G
10/93, OJ 1995, 172). That the board might raise new objections, such as even a new inventive-step objection, had furthermore been
confirmed by the Enlarged Board of Appeal (see e.g.R 16/13 )."
51
Der er således en formodning for, at TBA inddrager alt relevant faktum, der er stillet dem til rådighed.
Derudover er der en formodning for, at TBA kritisk har taget stilling til patentansøgers argumenter på baggrund af en kritisk gennemgang af faktum.
…
7 FAGMANDEN
I sagen for Sø- og Handelsretten var der enighed om, at fagmanden i denne sag bestod af et team bestående af en kliniker med speciale i neu-rologi og behandling af multipel sklerose, der har erfaring med udførel-se af kliniske forsøg, samt en farmakolog specialiseret indenfor far-makokinetik ("PK") og farmakodynamik ("PD").
Professor Vidne 1 forklarede også for Sø- og Handelsretten, at viden om translationel farmakologi er relevant for fagmanden. Trans-lationel farmakologi vedrører omregning af doser fra dyr til mennesker. Novartis er enig heri.
8 BEHANDLINGEN AF Patent nr. 1 VED EPO
8.2Sagsbehandlingen ved TBA
…
Derudover blev indvendingens materie, herunder i forhold til basis og T 2842/18, indgående behandlet i Novartis' brev af 7. januar 2022, som TBA tillod inddraget. Hvis TBA havde haft indvendinger i forhold til basis for Main Request ville dette have fremgået af afgørelsen. Det er utænkeligt, at TBA ville have hjemsendt ansøgningen til Examining Di-vision med påbud om udstedelse af patentet uden en forudgående prø-velse af spørgsmålet om basis for Main Request.
…
9 STRIDSPATENTET HAR BASIS
Novartis gør gældende, at Patent nr. 1 har basis. Der henvises til Person 17's erklæring.
Zentiva rejste i processkrift af 10. maj 2023 som en ny indsigelse, der hverken var med for Sø- og Handelsretten eller i Zentivas kæreskrift, at Stridspatentet skulle mangle basis efter EPC artikel 76, stk. 1, og 123, stk. 2. Zentivas argumentation var meget kortfattet, hvilket har vanske-
52
liggjort Novartis' stillingtagen til dem. Dette bør tillægges processuel skadesvirkning over for Zentiva.
9.1Der er basis i afsnit [0033] kombineret med afsnit
[0016]
Det udstedte krav kan opdeles i følgende tekniske træk:
Aktivstof:
Dosisinterval:
Dosisstørrelse:
Administration:
Terapeutisk indikation:
Disse tekniske træk genfindes i patentansøgningens afsnit [0016] og [0033], idet der for afsnit [0033] foretages et valg fra en af de foretrukne tre dosisstørrelser. Der er tale om et anvendelsesbegrænset produktkrav efter EPC artikel 54(5), altså et såkaldt EPC 2000 krav, der afløste et Swiss-type krav.
I kravets træk om behandling (engelsk: "treatment") ligger, at der skal være tale om en effektiv behandling af den angivne indikation, altså en behandling, der kan anvendes til den angivne sygdom.
At kravet skal fortolkes på denne måde, fremgår af TBA's kendelse, pkt. 5.2:
"In accordance with the settled case law of the boards, attaining the
claimed therapeutic effect is a functional technical feature of claims directed to medical uses (see for example T 609/02 of 17 October 2005, Reasons: 9)."
Det skal afgøres efter den såkaldte "gold standard", om dette træk kan udledes. Gold standard har følgende betydning, jf. Case Law of the Boards of Appeal, afsnit II.E.1.1:
"The "gold standard " (G 2/10, OJ 2012, 376) for assessing compli-
ance with Art. 123(2) EPC is the following: any amendment to the parts of a European patent application or of a European patent re-lating to the disclosure (the description, claims and drawings) is
53
subject to the mandatory prohibition on extension laid down inArt.
123(2) EPC and can therefore, irrespective of the context of the amendment made, only be made within the limits of what a skilled person would derive directly and unambiguously, using common general knowledge, and seen objectively and relative to the date of filing, from the whole of these documents as filed (G 3/89, OJ 1993, 117; G 11/91, OJ 1993, 125). After the amendment the skilled person
may not be presented with new technical information (G 2/10; see
however G 1/16 for undisclosed disclaimers)."
Der gælder ikke et krav om ordmæssig basis, ligesom trækket kan være beskrevet eksplicit eller implicit af ansøgningen som indleveret, jf. Case Law of the Boards of Appeal, afsnit II.E.1.3.2 og II.E.1.3.3. Det er fag-manden med sin fagmandsviden, der skal bedømme spørgsmålet.
Spørgsmålet skal afgøres på baggrund af ansøgningen som indleveret som helhed.
Fagmanden vil have kendskab til, at der var offentliggjort lovende fase II-forsøg med 1,25 mg og 5 mg dagligt og betydningen af dyreforsøg i EAE-modeller, jf. Thomson, og den mindste kendte daglige dosis i rot-teforsøg på 0,1 mg/kg fra Chiba.
Novartis gør gældende, at fagmanden på baggrund af ansøgningen som helhed direkte og utvetydigt kan udlede samtlige tekniske træk indeholdt i patentkravet, og herunder vil forstå, at fingolimod i en dag-lig, oral dosis på 0,5 mg er en effektiv behandling af RRMS. Der henvi-ses særligt til patentansøgningens afsnit [0001], [0007], [0016], [0023], [0025], [0027], [0028], [0030]-[0034] og de oprindelige krav 1 og 7.
Det gøres gældende, at der ikke i kravet om basis ligger et krav om, at der skal føres bevis for, at behandlingen virker. Det fremgår ikke af T 2842/18, at der i vurderingen af basis kræves en "enabling disclosure", jf. Dr. Person 17's erklæring. Zentiva synes her at blande kravet ef-ter EPC artikel 83 sammen med EPC artikel 76(1) og 123(2). Det be-strides, at dette er muligt, jf. også Case Law of the Boards of Appeal, af-snit II.E.1.3.6, b), der omhandler "Criteria not relevant for assessing compliance with Article 123(2)":
"b) Enabling disclosure
In T 1724/08 the board held that the criterion of "direct and unam-biguous disclosure" was quite different from the criterion submit-ted by the appellant, namely whether a person skilled in the art in
54
Der er tale om to forskellige betingelser, der varetager forskellige hen-syn.
9.2Neo-angiogenese er ikke et essentielt træk
Som nævnt ovenfor er basis for det udstedte krav bl.a. i afsnit [0016] og [0033]. I ingen af disse to afsnit nævnes neo-angiogenese eller på anden måde behandlingen af neo-angiogenese. Der er altså ikke tale om en udeladelse af et essentielt træk eller en mellemliggende generalisering.
I afsnit [0001], [0025], [0030] og de oprindelige krav 1 og 7 er behandling af sygdomsassocieret neo-angiogenese angivet som S1P receptormodu-latorers virkningsmekanisme. Det er ikke den indikation, der behand-les. Indikationen er demyelinating diseases, herunder multipel sklerose og attakvis multipel sklerose (RRMS).
I afsnit [0007] er der også angivet en anden virkningsmekanisme, nem-lig lymphocyte homing properties. Denne virkningsmekanisme var kendt for fagmanden fra bl.a. nyretransplanterede patienter.
Det forhold, at neo-angiogenese ikke indgår i kravet, er fuldt ud i over-ensstemmelse med ED's meddelelse af 28. november 2014 vedrørende stamansøgningssagen.
Det har altid været formålet med medical use claims at give beskyttelse for en teknisk lære om, hvordan den patentbeskyttede terapeutiske ef-fekt opnås og ikke virkningsmekanismen (der alene er en opdagelse, jf. EPC artikel 52(2)). Der henvises til Case Law of the Boards of Appeal, afsnit I.C.7.2.4, i), og T 0486/01, præmis 12. Der er derfor ingen grund til at medtage virkningsmekanismen i kravet, idet kravet uden angivelse af en virkningsmekanisme indeholder de nødvendige træk for at kunne udøves af fagmanden.
9.3EPO's behandling af artikel 76, stk. 1, og artikel 123,
stk. 2
Derudover bemærkes det, at Examining Division har taget stilling til indsigelsen om manglende basis dels i meddelelsen af 27. januar 2020, pkt. 4, og dels i mødereferatet i relation til blandt andet tredje Auxiliary Request, jf. pkt. 12, og endelig i selve ED's afgørelse, pkt. 16. TBA har således også forholdt sig hertil i meddelelse af 8. oktober 2021, pkt. IV a). Endelig tog ED i forbindelse med udstedelsen stilling til tredjepart-sindvendinger af 23. december 2021, der henviste til T 2842/18, jf. ED's to meddelelser af 18. august 2022 og 1. september 2022.
Novartis gør endvidere opmærksom på, at TBA i nærværende sagskompleks utvivlsomt har været opmærksom på T2842/18, da et af de medlemmer, der deltog i behandlingen af denne sag, også deltog i sagsbehandlingen for Patent nr. 1, nemlig Person 18. For så vidt angår T 2842/18's (manglende) relevans for nærværende sag henvises særligt til
55
Person 17's erklæring, svar på spørgsmål 2, pkt. 4, og spørgsmål 3.
Det bemærkes videre, at selvom kendelsen i T 2842/18 for så vidt er en-delig, er den indbragt for Enlarged Board of Appeal, der foreløbigt har videresendt sagen til en 5-dommer behandling. Zentiva henviste til denne kendelse i processkriftet af 10. maj 2023 uden at gøre opmærk-som på denne fortsatte sagsbehandling. Novartis henviser i den forbin-delse til bilag 70-75. Bilag 70 er en anmodning fra patenthaver om, at afgørelsen T 2842/18 undergår et "review" ved Enlarged Board of Ap-peal. … er en meddelelse fra EPO, om at sagen er overgået til Enlarged Board of Appeal. … er Enlarged Board of Review's foreløbige vurdering ved tre-dommerpanelet, hvor det først vurderes, om sagen er åbenbart grundløs, førend sagen sendes videre til reelt "review" ved et fem-dommerpanel. … er referat af mundtlig forhandling ved tre-dommerpanelet, hvor det besluttes, at sagen skal overgå til fem-dommerpanelet. … er en meddelelse fra EPO om, at sagen nu overgår til fem-dommerpanelet ved Enlarged Board of Appeal. … er meddelelse fra EPO om dato for mundtlig høring ved fem-dommerpanelet.
…
Det bemærkes, at den patentudstedende myndighed EPO har særlig sagkundskab til at bedømme spørgsmålet om basis, som EPO skal se på hver gang et krav ændres fra det oprindeligt ansøgte. Særligt for så vidt angår TBA's stillingtagen til spørgsmålet henvises til Person 17's erklæring, pkt. 6. Den rejste indsigelse er således vurderet af EPO og blevet afvist.
…
11 STRIDSPATENTET HAR TILSTRÆKKELIG BE-
SKRIVELSE
11.1Kendelsen
Sø- og Handelsretten har enstemmigt slået fast, at Stridspatentet har til-strækkelig beskrivelse. Sø- og Handelsretten er altså enig i, at spørgs-målet er blevet behandlet af TBA, der også tog stilling til tredjepart-sindvending af 22. april 2021, jf. TBA's foreløbige vurdering.
…
11.6Sø- og Handelsrettens yderligere begrundelse for til-
strækkelig beskrivelse
Sø- og Handelsretten har i sin begrundelse for tilstrækkelig beskrivelse tilføjet et yderligere argument, der ikke er gjort gældende af sagens par-ter eller er blevet drøftet under hovedforhandlingen.
56
Novartis bemærker, at den pågældende konverteringsfaktor, som der henvises til, er en konverteringsfaktor, der gælder for omregning af do-ser fra rotter til mennesker i såkaldte "First-in-Man" studier. Konverte-ringsfaktoren er således beregnet til at estimere den højeste sikre dosis i mennesker før det potentielle lægemiddel er blevet testet i mennesker. På prioritetstidspunktet vidste fagmanden, hvilke doser, der var sikre i mennesker, bl.a. fra forsøg med nyretransplantationspatienter, og fag-manden ville derfor ikke på prioritetstidspunktet anvende "First-in-Man" konverteringsfaktoren til at vurdere, om en dosis i rotter ville væ-re effektiv i mennesker.
…
12 OPFINDELSESHØJDE
…
12.3Det tekniske problem løst i patentansøgningen
…
Selvom denne udtalelse [TBA’s afgørelse pkt. 5.5 og 5.6] er fremkommet i relation til spørgsmålet om tilstrækkelig beskrivelse, er udtalelsen i den konkrete kontekst også relevant for opfindelseshøjde, jf. TBA's afgørelse, afsnit 7.4:
"7.4 For the reasons given above regarding sufficiency of disclo-
sure, the board is satisfied that the claimed fingolimod dosage reg-imen provides an effective therapeutic treatment of RRMS."
I denne sammenhæng bemærkes det, at Enlarged Board of Appeals af-gørelse i sagen G 2/21 slår fast, at efterindleverede data kan bruges til at understøtte det tekniske problem:
"A patent applicant or proprietor may rely upon a technical effect
for inventive step if the skilled person, having the common general knowledge in mind, and based on the application as originally filed, would derive said effect as being encompassed by the techni-cal teaching and embodied by the same originally disclosed inven-tion."
…
12.7Karin Verlands dissens
En af de sagkyndige dommer, Karin Verland ("Verland "), dissentierede med flertallet og fandt, at Patent nr. 1 manglede opfindelseshøjde.
Novartis er uenig i den dissentierende dommers begrundelse af følgen-de grunde:
57
Verland har ikke begrundet sit valg af Præsentationen som værende nærmest kendte teknik. Verland anfører alene, at det fremgår af Præ-sentationen, at Novartis har haft et møde med FDA, hvor en potentiel fremtidig udformning af et eventuelt klinisk fase III forsøg er blevet drøftet.
Dette giver imidlertid ikke nogen information relevant for patentkravet, som ikke allerede fremgår af Pressemeddelelsen, og som dermed alle-rede er vurderet af TBA. Tværtimod indeholder Pressemeddelelsen fle-re relevante informationer om det kliniske fase III forsøg, idet Presse-meddelelsen omtaler et klinisk forsøg, hvor Novartis er påbegyndt at indrullere patienter. Verland begrunder hele sin afgørelse med det fak-tum, at 0,5 mg fingolimod er nævnt som en potentiel dosis i et "End of phase II FDA meeting", men der er ikke nogen information i dette ud-sagn, der ikke allerede fremgår af Pressemeddelelsen, hvor dosen på 0,5 mg fingolimod er nævnt som en oral, daglig dosis, og hvor dosen alle-rede er godkendt til afprøvning i et klinisk fase III forsøg i EU.
Verland ser altså bort fra, at det ikke fremgår af Præsentationen, hvor ofte dosen på 0,5 mg skal administreres. Verland anfører blot, at fag-manden ville udlede, at der var tale om en daglig dosis. Dette er ikke en direkte og utvetydig beskrivelse og dermed heller ikke en beskrivelse på objektiv basis i overensstemmelse med praksis fra EPO om opfindel-seshøjde.
Derudover synes Verland at overfortolke indholdet af Præsentationens slide 26. Indholdet af Præsentationen kan ikke fortolkes på en sådan måde, at fagmanden "måtte fortolke indholdet i slide 26 sådan, at 0,5 mg måtte forventes at have en terapeutisk effekt med færre bivirknin-ger". Der er heller ingen støtte for dette udsagn i de fremlagte eksper-terklæringer og vidneafhøringerne.
Ved overvejelser omkring indholdet af slide 26 gøres der opmærksom på, at Præsentationen er udarbejdet et år før Pressemeddelelsen. Præ-sentationen omtaler et "End of phase II FDA meeting", hvor parterne har drøftet inklusionen af en 0,5 mg dose i et potentielt fremtidigt kli-nisk fase III forsøg. Fagmanden ville ikke fortolke denne information således, at FDA og Novartis havde en fælles forståelse omkring dosen på 0,5 mg fingolimod som værende en effektiv dosis med lavere bivirk-ninger. Fagmanden kan alene fortolke informationen således, at en do-sis på 0,5 mg er blevet drøftet ved et møde mellem FDA og Novartis.
Dette understreges af det forhold, at på tidspunktet for Pressemeddelel-sen - altså næsten et år senere - har FDA ikke engang godkendt det kli-niske fase III forsøg. Derudover kan informationen i Præsentationen al-drig være mere værdifuld for fagmanden end informationen i Presse-meddelelsen, hvor indrullering af patienter i det kliniske fase III forsøg er påbegyndt, og det kliniske fase III forsøg er godkendt i EU (men ikke i USA).
Verland synes ligeledes at lægge stor vægt på det forhold, at det angi-veligt ville være uetisk at inkludere en ikke-effektiv dosis i et klinisk fa-se III forsøg. I den forbindelse bemærkes det, at FDA ikke vurderer eti-
58
ske forhold. FDA vurderer alene regulatoriske forhold. Den etiske god-kendelse af kliniske forsøg i USA er decentralt placeret, idet såkaldte Institutional Review Boards (IRB) vurderer om et klinisk forsøg er etisk forsvarligt, som dermed har ansvaret for at beskytte patienters rettig-heder og velfærd. FDA vurderer alene, om et forsøg er opstillet i over-ensstemmelse med gældende ret og lever op til Good Clinical Practice.
Dette ses også af professor Person 8's erklæring, s. 14-15, hvor han anfører, at hospitalet Mount Sinai's IRB afslog at deltage i det kliniske fase III forsøg, netop fordi man mente, at det var uetisk at deltage grundet den lave dosis på 0,5 mg fingolimod, som man antog ikke var effektiv.
Som nævnt anfører Verland også, at FDA ikke ville have inkluderet en ikke-effektiv dosis for at undersøge dosis-respons kurven for fingoli-mod. Det bemærkes dog, at det direkte fremgår af FDA's meddelelse af 17. december 1997 (underbilag D24b til professor Person 8's erklæring), at kliniske fase III forsøg kan undersøge dosis-respons kurven:
"3.1.3.3 Phase III (most typical kind of study: Therapeutic confirmatory). Phase III usually is considered to begin with the initiation of stud-
ies in which the primary objective is to demonstrate, or confirm the therapeutic benefit.
Studies in Phase III are designed to confirm the preliminary evi-
dence accumulated in Phase II that a drug is safe and effective for use in the intended indication and recipient population. These studies are intended to provide an adequate basis for marketing
approval. Studies in Phase III may also further explore the dose-
response relationship, or explore the drug's use in wider popula-tions, in different stages of disease, or in combination with another drug." (vores understregning)
Professor Vidne 2 henviser i sin erklæring D30, pkt. 42, til, at man i et fase III-forsøg med interferon beta-16 testede en lav dosis, der ikke var testet i fase II-forsøget, og som måtte opgives.
Verlands dissens er således baseret på forkerte faktuelle antagelser.
Verland udtaler herefter, at hun ikke mener, at der er ført tilstrækkeligt bevis for, at der eksisterer et teach away, der peger fagmanden væk fra 0,5 mg fingolimod som en effektiv dosis til behandling af RRMS. I den forbindelse bemærkes det, at det pågældende teach away er vurderet og anerkendt af TBA. En fagkompetent myndighed med teknisk viden
og omfattende erfaring har således vurderet, at derer et teach away.
Dette medfører, at der er en formodning for, at der er et teach away.
Det er derfor ikke Novartis, der skal sandsynliggøre, at der er et teach
away. Det er Zentiva, der har bevisbyrden for, at derikke er et teach
away. Hele TBA's vurdering af opfindelseshøjde er baseret på, at der
eksisterer et teach away. Verland burde ikke blot have set bort fra den-ne del af TBA's vurdering.
59
I forhold til Verlands kommentarer omkring Park, Figur 7A, og den sto-re variabilitet for dosen på 0,5 mg fingolimod bemærkes følgende:
Verland anfører, at en stor del af de patienter, som modtog dosen 0,5 mg fingolimod, havde en reduktion i lymfocytter på omkring 60%. Det er korrekt, at der er to datapunkter ved omkring 60% reduktion i lym-focytter. Der er imidlertid også to datapunkter, der viser en reduktion på omkring 20%. Gennemsnittet er ved omkring 45% (se bilag J, Figur 7A). Af samme årsag har forfatterne til Park foretaget en statistisk be-regning og fundet, at ca. 45% er det mest korrekte udgangspunkt ved vurdering af 0,5 mg fingolimod påvirkning i reduktion i lymfocytter.
Det fremgår af Webb, at en reduktion på 70% i perifere lymfocytter er nødvendig for at opnå en effektiv behandling af EAE-modeller. Det fremgår af Park Abstract og Dumont, at en reduktion i perifere lymfo-cytter på omkring 80% er nødvendig for at opnå en klinisk effekt i be-handlingen af mennesker. Verland tager udgangspunkt i, at en 70% re-duktion er nødvendig, men er af den opfattelse, en reduktion på 60% "ikke er væsentligt lavere end 70%". Verland undlader imidlertid at inddrage den store variabilitet, der er ved doser på 0,5 mg i Park og Kahan, der i sig selv ville medføre, at fagmanden ville se bort fra denne dosis som værende klinisk effektiv.
Det omtalte Kovarik Abstract giver ligeledes ikke fagmanden mere vi-den end Pressemeddelelsen eller Præsentationen.
13 UDENLANDSKE AFGØRELSER
…
Zentiva har i sit kæreskrift gjort gældende, at Sø- og Handelsretten har undladt at tage stilling til, hvilken bevismæssig vægt de udenlandske afgørelser i parallelle sager skal tillægges. Dette bestrides af Novartis.
I det omfang de fremlagte udenlandske afgørelser har en bevismæssig værdi, må det forventes, at Sø- og Handelsretten har inddraget disse i det omfang, dette har været relevant.
I forhold til Zentiva's specifikke indsigelser vedrørende Patent nr. 1 bemær-kes følgende:
Der er flere udenlandske afgørelser, f.eks. Tyskland, Sverige, Italien, hvor der nedlægges midlertidigt forbud og påbud på baggrund af Patent nr. 1. Patentet opretholdes således som gyldigt i en række lande.
I Holland er midlertidigt forbud og påbud nægtet, da Patent nr. 1 ifølge den hollandske appeldomstol mangler basis. Afgørelsen er appelleret. Hol-land er det eneste land, hvor et midlertidigt forbud og påbud er nægtet på grund af manglende basis.
60
Der er ingen lande, hvor midlertidigt forbud og påbud er nægtet grun-det utilstrækkelig beskrivelse.
I flere lande er midlertidige forbud og påbud nægtet som følge af manglende opfindelseshøjde. Der er dog også flere domstole, der speci-fikt anerkender opfindelseshøjde. Der er således ikke et entydigt billede af europæisk praksis i forhold til Patent nr. 1 og opfindelseshøjde.
På nuværende tidspunktet er gyldigheden af Patent nr. 1 ikke vurderet i udenlandske hovedsager.
…
16 MOMSFORHOLD
Novartis AG og Novartis Pharma AG er ikke momsregistreret i Dan-mark, men opfylder betingelserne for at få momsrefusion af moms be-
talt af danske advokatydelser.Novartis Healthcare A/S er momsregi-
streret i Danmark.”
Af en af Norvartis indleveret omkostningsopgørelse fremgår, at selskaberne har afholdt/forventer at afholde udgifter ekskl. moms for landsretten til advokat på 1.500.000 kr., til patentagent på 435.475 kr. og til ekspertvidner på i alt 112.972,52 kr., fordelt med 65.887,26 kr. til professor Vidne 2, 15.672,11 kr. til professor Vidne 4 og 31.413,15 kr. til professor Vidne 1.
Landsrettens begrundelse og resultat
Denne kæresag angår, om der kan nedlægges midlertidigt forbud som påstået af Novartis mod Zentivas udbud, markedsføring, anvendelse, import mv. af lægemidlet Fingolimod "Zentiva" (dansk specialitetsnummer 31752) og med-deles påbud til Zentiva om at tilbagekalde lægemidlet, at give meddelelse til Amgros I/S og alle hospitaler, hvortil lægemidlet er leveret, om forbuddet og at afregistrere lægemidlet i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
Tvistepunktet i sagen er, om Novartis’ danske Patent nr. 1 er gyldigt. Zentiva har således ikke bestridt, at Zentivas markedsføring mv. af Fingolimod "Zentiva", for så vidt som patentet anses for gyldigt, krænker Novartis’ ret efter patentet, at Zentivas adfærd nødvendiggør, at der meddeles forbud og påbud, og at Novartis mulighed for at opnå sin ret forspildes, hvis Novartis henvises til at afvente tvistens retlige afgørelse, jf. retsplejelovens § 413, nr. 1-3. Novartis har heller ikke bestridt, at retsplejelovens § 414 ikke er til hinder for at meddele forbud og påbud som påstået af Novartis mod en sikker-hedsstillelse som fastsat af Sø- og Handelsretten.
61
Zentiva har for landsretten gentaget sine ugyldighedsindsigelser om utilstræk-kelig beskrivelse og manglende opfindelseshøjde og har herudover som et nyt anbringende gjort gældende, at patentet savner basis i stamansøgningen (util-ladelig udvidelse).
Prøvelsen
Patentlovens § 2, stk. 1, in fine, jf. stk. 2, om opfindelseshøjde, § 8, stk. 2, 3. pkt., om tilstrækkelig beskrivelse og § 13 om fornøden basis skal fortolkes i overens-stemmelse med praksis fra EPO’s Boards of Appeal om de tilsvarende bestem-melser i Den Europæiske Patentkonventions artikel 56 om opfindelseshøjde, artikel 83 om tilstrækkelig beskrivelse samt artikel 76, stk. 1, og artikel 123, stk. 2, om basis.
Det danske Patent nr. 1 er udstedt Dato 2 og er afdelt af Novar-tis’ internationale ansøgning WO 2008/000419 med prioritetsdato den 27. juni 2006. Det europæiske patent, som ligger til grund for det danske patent, er ud-stedt på grundlag af europæisk patentansøgning Patent nr. 1 A1 af 25. juni 2007. Parterne er enige om, at denne ansøgning svarer til den internationale an-søgning, og at der ved vurderingen af Zentivas ugyldighedsindsigelse kan ta-ges udgangspunkt i den europæiske ansøgning, som indeholder nummererede afsnit.
Patentet er udstedt af EPO efter prøvelse i to instanser ved Examining Division og Technical Board of Appeal og er valideret her i landet af Patent- og Vare-mærkestyrelsen.
Der består herefter en formodning for, at patentet er gyldigt, jf. i så henseende også EU-Domstolens dom i sag C-44/21, Generics, præmis 41. Det påhviler så-ledes Zentiva som den, der gør indsigelse mod patentets gyldighed, at godtgø-re, at det grundlag, på hvilket EPO har besluttet at udstede patentet, er så klart mangelfuldt eller fejlagtigt, eller at den vurdering, som EPO har foretaget af gyldighedsbetingelserne, er så klart fejlagtig, at den nævnte formodning for patentets gyldighed ikke kan opretholdes. Formodningen for patentets gyldig-hed kan afsvækkes, hvis det f.eks. godtgøres, at oplysninger om kendt teknik ikke forelå for EPO. Den blotte omstændighed, at oplysninger om kendt teknik ikke har foreligget for EPO, betyder imidlertid ikke, at Zentiva ikke fortsat skal føre det anførte bevis.
Behandlingen ved EPO
Parterne er uenige om, i hvilket omfang Examining Division og Technical Board of Appeal har inddraget de tredjepartsindvendinger, der er indleveret til EPO.
Det fremgår herom af pkt. 14 i den skriftlige begrundelse af 19. november 2020 for Examining Divisions afgørelse af 12. november 2020, at Examining Division
62
forud for afgørelsen havde modtaget tredjepartsindvendinger af 6. november 2017, 8. maj 2018, 29. november 2018, 31. juli 2019, 14. august 2019, 5. september 2019, 29. november 2019, 14. januar 2020, 12. august 2020 og 28. oktober 2020 og yderligere tredjepartsindlæg af 3. november 2020 forud for den skriftlige afgø-relse, men efter den mundtlige høring, og at disse indlæg navnlig angik kravet om tilstrækkelig beskrivelse i konventionens artikel 83. Af pkt. 3.4 i Technical Board of Appeals skriftlige begrundelse offentliggjort den 3. juni 2022 for afgø-relsen af 8. februar 2022 fremgår videre, at Technical Board of Appeal havde besluttet ikke at tage de efterfølgende modtagne tredjepartsindvendinger af 27. april 2021 (den anonyme tredjepartsindvending, som i Sø- og Handelsrettens dom og af Technical Board of Appeal også omtales som dateret den 22. april 2021), af 2. og 17. november 2021, af 9. og 23. december 2021 og af 18. januar 2022 i betragtning. I overensstemmelse hermed lægger landsretten til grund, at Technical Board of Appeal ikke har taget de tredjepartsindvendinger, der er modtaget efter Examining Divisions skriftlige afgørelse, i betragtning.
Ved Technical Board of Appeals afgørelse blev sagen hjemvist til Examining Division med pålæg om at udstede patentet på grundlag af det i Novartis’ an-modning af 18. november 2019 anførte krav med en fornøden tilpasning af be-skrivelsen. Det følger heraf, at Examining Division ikke på ny har skullet prøve, om patentet kunne udstedes. Det, som fremgår af Examining Divisions med-delelse af 1. september 2022 om ”Relevance of third-party observations after that of the 22nd June 2022” , hvorefter tredjepartsindvendingerne var blevet ”considered carefully, and are not found to raise further objections which could be considerede to alter the facts of the case, and are thus not considered to hin-der the processecing of a communcation under Rule 71 (3) EPC” , kan følgelig ikke forstås således, at der er foretaget en fornyet prøvelse af, om der er til-strækkelig beskrivelse, fornøden basis, opfindelseshøjde mv. i lyset af tredje-partsindvendingerne. Det anførte må således forstås sådan, at de efterfølgende indvendinger alene er gennemgået med henblik på at undersøge, om der i dem var anført noget, som angik den tilpasning af beskrivelsen, som Examining Di-vision skulle foretage, jf. herved også det i meddelelsen anførte om, at tredje-partsindvendingerne ”do not address the adaptation of the decision” .
Tilstrækkelig beskrivelse
Ifølge patentlovens § 8, stk. 2, 3. pkt., som indholdsmæssigt svarer til Den Eu-ropæiske Patentkonventions artikel 83, skal en opfindelse beskrives på en må-de, som er så tydelig, at en fagmand på grundlag deraf kan udøve opfindelsen. Efter praksis fra EPO’s Boards of Appeal er det nødvendigt, men også tilstræk-keligt, at fagmanden – som i denne sag efter det, som parterne har anført, og det i øvrigt fremkomne må anses for at være et team bestående af en neurolog, der har erfaring med udførelse af kliniske forsøg, og en farmakolog specialiseret inden for farmakokinetik og farmakodynamik – i praksis vil kunne udøve op-findelsen på grundlag af beskrivelsen af, hvorledes opfindelsen udføres, sam-
63
menholdt med eksemplerne i patentansøgningen og fagmandens almene viden inden for det pågældende fagområde, jf. blandt andet Technical Board of Appe-als afgørelse i sag T 16/87.
En terapeutisk anvendelse vil være tilstrækkeligt beskrevet, hvis fagmanden på baggrund af oplysningerne i ansøgningen anser det for plausibelt, at det aktive stof kan anvendes til det angivne terapeutiske formål, jf. blandt andet Technical Board of Appeals afgørelse i sag T 1599/06. Der stilles ikke krav om at gengive resultater af kliniske forsøg eller dyreforsøg i patentansøgningen, men rene er-klæringer om, at et givent stof kan anvendes til behandling af en sygdom, er ikke nok til at opfylde kravet om tilstrækkelig beskrivelse. Ansøgningen skal således indeholde et vist mål af oplysninger, f.eks. om udførte forsøg, som un-derstøtter den påståede effekt. Oplysninger om udførte in vitro-forsøg kan efter omstændighederne være tilstrækkeligt, jf. blandt andet Technical Board of Ap-peals afgørelse i sag T 609/02.
For landsretten har Zentiva frafaldet anbringenderne om, at det i patentansøg-ningen omtalte rotteforsøg er hypotetisk, og at rotteforsøget ikke svarer til Novartis’ interne rapport af 12. maj 2009 vedrørende EAE-rotteforsøg (D31).
Zentiva har derimod fastholdt anbringenderne om, at patentansøgningen ikke indeholder forsøgsdata, og at omregningen af en rottedosis til en humandosis på 0,5 mg/dag ikke er beskrevet i ansøgningen og ikke er en del af fagmandens almene viden.
Det er ved både Examining Division og Technical Board of Appeals prøvelse vurderet, hvorvidt Patent nr. 1 opfylder kravet i Den Europæiske Patentkonventions artikel 83, jf. herved afsnit 12 i referatet af den mundtlige forhandling den 2.
november 2020 for Examining Division og afsnit 5 i den skriftlige begrundelse for Technical Board of Appeals afgørelse af 8. februar 2022, offentliggjort den 3. juni 2022.
Såvel Examining Division som Technical Board of Appeal har fundet, at Novar-tis’ patentansøgning indeholder fornøden beskrivelse.
Technical Board of Appeal har herved, jf. afsnit 5 i den skriftlige begrundelse, foretaget en indgående vurdering af navnlig egnetheden af det i ansøgningens afsnit [0031] og [0032] beskrevne EAE-rotteforsøg som model i relation til be-handling af RRMS i humane patienter og af fagmandens vurdering af sandsyn-ligheden for at opnå en terapeutisk effekt hos RRMS-patienter med den angivne dosis fingolimod på grundlag af de virkninger, der er observeret i EAE-rotteforsøget med en ugentlig oral dosis på 0,3 mg/kg fingolimod. På grundlag af professor Vidne 1's erklæring, som Novartis havde indleveret til Technical Board of Appeals (D43), og som også er blandt eksperterklæringerne i denne sag, har Technical Board of Appeal i den forbindelse antaget, at fagman-
64
den vil anse det for plausibelt, at de virkninger, som ifølge ansøgningen var observeret i rotteforsøget ved en daglig henholdsvis ugentlig oral dosis på 0,3 mg/kg fingolimod, understøttede en reduktion af den daglige dosis til ca. 0,042 mg/kg fingolimod (0,3 mg/kg : 7). Endvidere har Technical Board of Appeal anset det for plausibelt, at denne forholdsmæssige reduktion af dosis og de virkninger, herunder hindringen af tilbagefaldsfaserne, der var observeret i rot-teforsøget, kunne ”oversættes” til en 0,5 mg oral daglig dosis fingolimod admi-nistreret til humane patienter med RRMS. I pkt. 5.27 har Technical Board of Appeal herefter konkluderet, at de eksperimentelle data, der forelå i ansøgnin-gen om rotteforsøget, var tilstrækkelige til at etablere den fornødne sandsynlig-gørelse af en terapeutisk effekt ved den anførte dosis hos humane RRMS-patienter.
Det følger således af Technical Board of Appeals afgørelse, at den beskrivelse af forsøgsdata fra rotteforsøget, som er indeholdt i afsnit [0031] og [0032] i sta-mansøgningen, er anset for tilstrækkelig til at beskrive opfindelsen. Technical Board of Appeal har endvidere i sin afgørelse nøje forholdt sig til, hvorvidt det for fagmanden i kraft af dennes almene viden var nærliggende at foretage en ”oversættelse” af en rottedosis til en humandosis på 0,5 mg/dag.
Landsretten finder, at der ikke ved de af Zentiva indhentede eksperterklæringer og de forklaringer, som professor Vidne 3, der er kliniker med speciale i neuro-logi og behandling af multipel sklerose, men ikke farmakolog, har afgivet, er tilvejebragt bevis, som gør det antageligt, at Examing Division og Technical Bo-ard of Appeals vurdering af de ovennævnte forhold, hvorefter fagmanden på baggrund af beskrivelsen havde mulighed for at udøve opfindelsen, er klart fejlagtig. Der er følgelig ikke en sådan alvorlig tvivl om, at det udstedte Patent nr. 1 opfylder kravet om tilstrækkelig beskrivelse i patentlovens § 8, stk. 2, 3. pkt., og Den Europæiske Patentkonventions artikel 83, jf. i så henseende også EPO’s Guidelines for Examination, afsnit F, kapitel III.1, at formodningen for, at Novartis har den patentret, som påberåbes, ikke kan opretholdes.
Basis i stamansøgningen
Zentiva har som et nyt anbringende for landsretten gjort gældende, at Patent nr. 1 er ugyldigt som følge af manglende basis i stamansøgningen, jf. patentlovens § 13 som fortolket i lyset af EPO’s praksis om artikel 76, stk. 1, og artikel 123, stk. 2, i Den Europæiske Patentkonvention.
Som anført i Østre Landsrets kendelse gengivet i U.2021.2189 følger det af fast praksis fra Boards of Appeal, jf. blandt andet Enlarged Board of Appeals afgø-relse i sag G 0002/10, pkt. 4.3, at der ved vurderingen af, om der foreligger util-ladelig udvidelse (manglende basis) efter Den Europæiske Patentkonventions artikel 76, stk. 1, og artikel 123, stk. 2, anvendes den såkaldte ”disclosure test” også kaldet ”the golden standard” , hvorefter det vurderes, om fagmanden di-
65
rekte og utvetydigt, implicit eller eksplicit, ved brug af almindeligt kendt viden på prioritetsdagen ud fra en vurdering af hele den indleverede ansøgning kun-ne udlede det, som fremgår af det endeligt ansøgte og udstedte patent.
Ifølge en nyere afgørelse fra Technical Board of Appeal af 20. oktober 2022 i sag T 2842/18, pkt. 39, jf. pkt. 48, skal det, hvis et patent angår et medicinsk anven-delseskrav, hvor den terapeutiske effekt er et funktionelt træk, af ansøgningen direkte og utvetydigt kunne udledes, at den hævdede effekt opnås, når den an-givne behandling udføres. Patentansøgeren har i sagen anmodet om tilladelse til at få afgørelsen prøvet ved Enlarged Board of Appeals under henvisning til blandt andet manglende kontradiktion om den nyudvikling i praksis, som afgø-relsen efter ansøgerens opfattelse er udtryk for. Anmodningen er ifølge en meddelelse af 14. april 2023 blevet imødekommet af Enlarged Board of Appeal.
Af praksis for Boards of Appeal følger endvidere, at hvis et træk i et selvstæn-digt krav generelt i ansøgningen er omtalt som et essentielt træk ved opfindel-sen, vil det være i strid med artikel 76, stk. 1, og artikel 123, stk. 2, at slette dette træk, jf. herved blandt andet sag T 260/85 og sag T 331/87. Af sidstnævnte afgø-relse følger videre, at sletning af et træk kan være tilladelig, hvis fagmanden direkte og utvetydigt ville udlede, (1) at trækket ikke var forklaret som essenti-elt i beskrivelsen, (2) at trækket ikke i sig selv er nødvendigt for at udøve opfin-delsen henset til det tekniske problem, opfindelsen skal løse, og (3) at sletningen eller flytningen af trækket ikke kræver nogen egentlig ændring af andre træk for at kompensere for ændringen.
Zentiva har gjort gældende, at krav 1 i det udstedte patent udgør en utilladelig udvidelse, idet der (i) ikke er basis i stamansøgningen for en daglig dosis på 0,5 mg, idet eksempel C i afsnit [0033] kun er profetisk, jf. tilsvarende sag T 2842/18, og idet der (ii) ikke er basis for at slette ”treatment or prevention of neo-angiogenesis” (behandling eller forebyggelse af neo-angiogenese), som er et essentielt træk.
I stamansøgningen lød krav 1 og 7:
“1. Use of an S1P receptor modulator, e.g. a compound of formulae I to IXb as defined herein above, in the preparation of a medicament for preventing, inhibiting or treating neo-angiogenesis associated with a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis.
…
7. A method for preventing, inhibiting or treating neo-angiogenesis as-sociated with a demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis, in a sub-ject in need thereof, comprising administering to said subject a thera-peutically effective amount of an S1P receptor modulator, e.g. a com-pound of formulae I to IXb as defined hereinabove.”
66
Under sagens behandling ved EPO blev krav 1 ændret til at være det ene krav, som det udstedte patent indeholder, som lyder:
I den foreliggende sag har Examining Division antaget, at der er fornøden basis i ansøgningen for det reviderede krav 1, som svarer til det endelige krav, jf.
herved afsnit 12 i referatet af den mundtlige forhandling den 2. november 2020 for Examining Division med afgørelse og pkt. 16.1.1 i Examining Divisions ef-
terfølgende skriftlige begrundelse, hvor der antages at være basis ibeskrivel-
sens afsnit [0016] (ansøgningen som indleveret side 9 nederst) og afsnit [0033] (ansøgningen som indleveret side 13 under ”C. Clinical Trial”).
Technical Board of Appeal har i sin foreløbige udtalelse af 8. oktober 2021, pkt. IV, a), bemærket, at Examining Division havde antaget, at der var fornøden ba-sis for det reviderede krav 1. Det nævnes hverken i referatet fra den mundtlige høring ved Technical Board of Appeal den 8. februar 2022 med afgørelse af samme dato eller i den efterfølgende skriftlige begrundelse af 3. juni 2022, at der er sket en prøvelse af basis. Der er desuden ikke henvist til artikel 76, stk. 1, og artikel 123, stk. 2, i Technical Board of Appeals angivelse af ”relevant legal provisions” i ”data sheet” til afgørelsen af 8. februar 2022. Landsretten lægger på den baggrund til grund, at Technical Board of Appeal ikke har prøvet spørgsmålet om basis.
Efter landsrettens opfattelse må stamansøgningens afsnit [0033] i lyset af det, som fremgår af afsnit [0030], forstås således, at det beskrevne (profetiske) forsøg udføres ikke kun med henblik på at undersøge en mulig effekt, men med hen-blik på at påvise en sådan effekt, jf. herved det i afsnit [0030] anførte om ”pre-venting or treating … may be demonstrated … as well as in clinic for example in accordance with the methods described hereinafter” . I modsætning til, hvad der var tilfældet i sag T 2842/18, er der således ikke tale om, at den mulige ef-fekt af forsøget er uafklaret på ansøgningstidspunktet. Der anvises derimod en metode til at bevise den terapeutiske effekt af opfindelsen. Stamansøgningen i denne sag adskiller sig herved fra ansøgningen i sag T 2842/18. Landsretten fin-
der på den baggrund, at der erbasis i stamansøgningen for en daglig dosis på
0,5 mg.
Endvidere er neo-angiogenese ifølge det af både professor Vidne 2 og professor Vidne 3 forklarede ikke en sygdom, men en proces eller virkningsmekanisme. Det fremgår tilsvarende af professor Vidne 3's er-klæring af Dato 8 2022, pkt. 6.4, at en hypotese i begyndelsen af 2000-årene
67
om, at neo-angiogenese spillede en rolle i sygdomsbilledet for multipel sklero-se, ikke havde vundet frem, heller ikke i terapeutisk sammenhæng, og at en fagmand i relation til patentansøgningen ville være interesseret i udviklingen af fingolimod som behandling for multipel sklerose, fordi stoffet havde vist en evne til at hindre attakker hos patienter, samt at fagmanden ikke ville anvende fingolimod til at behandle eller reducere neo-angiogenese. I modsætning til neo-angiogenese er ”demyelinating disease, e.g. multiple sclerosis” , som neo-angiogenese i stamansøgningens krav 1 forbindes med, utvivlsomt en sygdom. Multipel sklerose omfatter ”relapserende-remitterende multipel sklerose” (”RRMS”), som den i det endelige krav 1 anviste behandling angives at virke på. Landsretten finder, at der på den nævnte baggrund og henset til, at neo-angiogenese og behandling heraf ikke er nævnt i patentansøgningens afsnit [0016] og [0033], ikke er grundlag for at betvivle, at fagmanden ville forstå det anførte således, at det, der skulle behandles, var ”demyelinating disease, e.g.
multiple sclerosis” , herunder RRMS, som specifikt nævnes i afsnit [0033], og ikke neo-angiogenese. Dette gælder uanset omtalen af behandling af neo-angiogenese i de oprindelige krav 1 og 7 samt afsnit [001], [0024], [0025] og [0030]. Henset hertil kan ”treatment or prevention of neo-angiogenesis” ikke anses for et sådant essentielt træk ved opfindelsen, som det vil være i strid med patentlovens § 13 som fortolket i lyset af EPO-praksis om artikel 76, stk. 1, og artikel 123, stk. 2, i Den Europæiske Patentkonvention at slette. Examining divi-sion har i overensstemmelse hermed ved meddelelse af 28. november 2014 af-vist, at fingolimods virkning på angionese udgjorde et særskilt funktionelt træk ved opfindelsen, og på den baggrund fastslået, at den i krav 1 angivne anven-delse “prevention, inhibition or treatment of neoangiogenesis associated with a demyelinating disease” i realiteten ikke adskiller sig fra den kendte anvendelse “treatment of autoimmune diseases” .
Der er herefter ikke af Zentiva påvist sådanne klare fejl eller mangler ved den vurdering som Examining Division har foretaget af spørgsmålet om basis, at formodningen for patentets gyldighed af denne grund ikke kan opretholdes.
Opfindelseshøjde
Det følger af patentlovens § 2, stk. 1, in fine, jf. stk. 2, som indholdsmæssigt sva-rer til artikel 56 Den Europæiske Patentkonvention, at en opfindelse for at være patenterbar ikke må være nærliggende for en fagmand, når henses til den kend-te teknik. Ved såvel EPO som for danske domstole anvendes den såkaldte ”Problem and Solution Approach” ved bedømmelsen af opfindelseshøjde, jf.
EPO’s Guidelines for Examination, afsnit G-VII.5, og blandt andet Højesterets dom gengivet i U.2010.727.
Examining Division anså i den foreliggende sag ikke kravet om opfindelseshøj-de for opfyldt. Efter en indgående prøvelse anså Technical Board of Appeal der-
68
imod kravet for opfyldt, jf. afsnit 7 i den skriftlige begrundelse for Technical Board of Appeals afgørelse af 8. februar 2022, offentliggjort den 3. juni 2022.
Technical Board of Appeal anså Novartis’ pressemeddelelse af 6. april 2005 (D10) for nærmeste kendte teknik. Technical Board of Appeal anså herudfra og ud fra det reviderede krav 1 det objektive tekniske problem for at være frem-bringelsen af yderligere metoder til effektivt at behandle RRMS, hvilket foreslås løst ved den behandling, som fremgår af krav 1. Den omstændighed, at det umiddelbart efter oplysningen i pressemeddelelsen om et vellykket fase II-forsøg med fingolimod i en daglig dosis på 5 mg og 1,25 mg blev oplyst, at der ville blive iværksat fase III-forsøg med en daglig dosis på 1,25 mg og 0,5 mg, betød ifølge Technical Board of Appeal, at det var nærliggende for fagmanden at løse det tekniske problem med en daglig dosering på 0,5 mg, medmindre kendt teknik pegede fagmanden væk fra denne løsning, dvs. medmindre der forelå et såkaldt ”teach away” . Technical Board of Appeal lagde til grund, at der forelå et sådant “teach away” . I overensstemmelse med, hvad der var anta-get i relation til spørgsmålet om tilstrækkelig beskrivelse, fandt Technical Board of Appeal herved, at det måtte antages, at fagmanden af artiklen af Webb m.fl. fra 2004 (D28) ville udlede, at der krævedes en lymfocytreduktion på mindst 70 % for at opnå terapeutisk effekt ved behandling af RRMS. Endvidere tiltrådte Technical Board of Appeal Novartis’ argumentation om, at artiklen af Park m.fl. fra 2005 (D26) og artiklen af Kahan m.fl. fra 2003 (D27) i sammenhæng med Thomsons oversigtsartikel fra 2006 (D23) ville lede fagmanden til den konklu-sion, at en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod ville være utilstrækkelig til at op-nå den påkrævede 70 % lymfocytreduktion. Fagmanden ville følgelig nok have kunnet håbe, at en daglig dosis på 0,5 mg ville være effektiv til behandling af RRMS, men ville ikke kunne have en rimelig forventning herom.
Under denne sag har Zentiva gjort gældende, at præsentationen af 21. juni 2005 og ikke pressemeddelelsen er nærmeste kendte teknik, mens Novartis har fast-holdt, at pressemeddelelsen er nærmeste kendte teknik. Zentiva har erklæret sig enig i den af Technical Board of Appeal foretagne definition af det objektive tekniske problem, mens Novartis − ligesom for Technical Board of Appeal − finder, at problemet bør defineres snævrere, nemlig som tilvejebringelsen af en oral behandling af RRMS, som er mindst lige så effektiv som den kendte teknik, dvs. 1,25 mg fingolimod i en daglig oral dosis. Zentiva har videre gjort gælden-de, at der, uanset om pressemeddelelsen eller præsentationen anses for nærme-ste kendte teknik, ikke er opfindelseshøjde. Der kan således ikke ud fra den kendte teknik drages den slutning om et ”teach away” , som Technical Board of Appeal har foretaget. Novartis har heroverfor fastholdt, at der, uanset om der tages udgangspunkt i pressemeddelelsen eller præsentationen, foreligger et ”teach away” , men har ikke bestridt, at oplysningen i både pressemeddelelse og præsentation om fase III-forsøg med en daglig dosis på 0,5 mg medfører, at det
69
for fagmanden er nærliggende at løse det tekniske problem med denne dosis, medmindre der foreligger et ”teach away” .
Nærmest kendte teknik
Landsretten bemærker om spørgsmålet om, hvorvidt pressemeddelelsen eller præsentation er nærmest kendte teknik, at begge dokumenter hidrører fra Novartis og begge omtaler fase II-forsøget med at give humane RRMS-patienter fingolimod i orale daglige doser på 1,25 mg og 5 mg eller placebo. Det fremgår endvidere af begge dokumenter, at der ved begge doser er opnået mere end 50 % reduktion i attakker, og at doserne generelt blev tålt godt af patienterne, idet der dog observeredes flere bivirkninger ved den højere dosis. Begge dokumen-ter nævner også fase III-forsøg med 0,5 mg fingolimod i, hvad der må forstås som, daglige orale doser. De nævnte oplysninger må henset til den i øvrigt kendte teknik og det i denne sag fremkomne efter landsrettens opfattelse anses for de for fagmanden mest centrale oplysninger i dokumenterne. Samme oplys-ninger fremgår tillige af Kovaric-abstractet fra 2005, som Zentiva ligeledes har påberåbt sig, uden dog at gøre gældende, at dokumentet er nærmest kendte teknik.
Forskellene mellem pressemeddelelsen og præsentationen består navnlig i føl-gende:
Det fremgår af præsentationens side 12, at der på det pågældende tidspunkt (kun) forelå resultater efter 6 måneders fase II-forsøg. Endvidere fremgår det af side 26, at der i juni 2005 havde været afholdt et møde mellem Novartis og FDA, og at der ville blive iværksat et toårigt fase III-forsøg. Det fremgår videre, at FDA var enig i (”concur with”) at inkludere en dosis på 0,5 mg i fase III-forsøget, hvilket i sammenhæng med omtalen side 23 af daglige doser på 1,25 mg og 5 mg må opfattes som en daglig dosis, og at FDA foreslog at teste endnu lavere doser.
I pressemeddelelsen oplyses det − i tillæg til, hvad der fremgår af præsentatio-nen, jf. ovenfor − at den positive effekt af behandlingen (50 % reduktion af atta-ker) fortsat var observeret i den efterfølgende 12-måneders forlængelsesperio-de, og at bivirkningerne ikke så ud til at være blevet værre i forlængelsesperio-den. Det oplyses videre, at Novartis havde indledt et fase III-forsøg benævnt "FREEDOMS", som var et 24-måneders randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret forsøg, der ville omfatte mere end 1.000 RRMS-patienter i alderen 18-55 år, som tilfældigt udtrukket ville modtage enten 1,25 mg eller 0,5 mg fingolimod eller placebo en gang dagligt i op til 24 måneder. Det fremgår tillige, at Novartis var begyndt at indskrive patienter i en række europæiske lande, og at selskabet havde påbegyndt drøftelser med FDA om at indlede fase III-forsøg i USA.
70
Eftersom der i pressemeddelelsen oplyses om et allerede igangsat fase III-forsøg i flere europæiske lande med blandt andet en daglig dosis på 0,5 mg fingoli-mod, måtte fagmanden efter landsrettens opfattelse på baggrund af presse-meddelelsen indse, at en (europæisk) sundhedsmyndighed havde godkendt det pågældende fase III-forsøg og herunder fundet et sådant forsøg etisk forsvar-ligt. Den omstændighed, at det i præsentationen oplyses, at FDA havde erklæ-ret sig enig i, at der kunne udføres fase III- forsøg med en dosis på 0,5 mg, kan ikke antages at bibringe fagmanden en yderligere viden om den forventelige effekt af denne dosis, som ligger udover, hvad der fremgår af pressemeddelel-sen. Efter landsrettens opfattelse er den eneste yderligere oplysning i præsenta-tionen, som kan være af væsentlig betydning for fagmanden, herefter, at FDA havde foreslået at teste endnu lavere doser.
Novartis har ikke bestridt, at oplysningen i pressemeddelelsen (og den tilsva-rende oplysning i præsentationen) om fase III-forsøg med en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod gør det nærliggende for fagmanden, at denne dosis vil løse det tekniske problem, som er defineret af Technical Board of Appeal. At presse-meddelelsen skaber en sådan formodning, hænger efter praksis fra Boards of Appeal sammen med, at kliniske forsøg normalt er baseret på data fra in vitro-forsøg og dyreforsøg og skal godkendes af myndighederne, herunder under hensyn til etiske aspekter. Fagmanden vil derfor forvente, at humane forsøg med en given behandling vil vise terapeutisk effekt, medmindre fagmanden ledes væk fra denne antagelse på baggrund af den kendte teknik, jf. blandt an-det Technical Boards of Appeals afgørelse i sag T 239/16, pkt. 6.5, og afgørelse i sag T 96/20, pkt. 8 og 9.
Det må antages, at oplysningen om, at FDA havde foreslået at teste endnu lave-re doser end 0,5 mg dagligt, yderligere kunne bestyrke den formodning for te-rapeutisk effekt af en behandling med 0,5 mg-dosen, som oplysningen om at medtage denne dosis i fase III-forsøget i sig selv gav fagmanden. De oplysnin-ger, som fremgår af pressemeddelelsen, men ikke af præsentationen, om et igangsat (og dermed af sundhedsmyndighederne godkendt) fase III-forsøg med en 0,5 mg dosis og om resultaterne i den forlængede forsøgsperiode ville imid-lertid på samme måde kunne bestyrke fagmandens formodning om en terapeu-tisk effekt af behandling med 0,5 mg fingolimod.
Oplysningen i præsentationen om, at FDA havde foreslået forsøg med lavere doser end 0,5 mg kan ikke anses for mere afgørende for fagmanden end de op-lysninger, som fremgår af pressemeddelelsen om et igangsat (og godkendt) fase III-forsøg og om resultaterne i den forlængede forsøgsperiode. Begge sæt af op-lysninger bestyrker således på hver sin måde den antagelse, fagmanden ube-stridt ville nå til allerede på baggrund af oplysningen i begge dokumenter om fase III-forsøg med en daglig dosis på 0,5 mg, om terapeutisk effekt af en sådan behandling (medmindre der er et ”teach away).
71
Samlet set finder landsretten på den nævnte baggrund, at pressemeddelelsen må anses for nærmest kendte teknik, idet det samtidig bemærkes, at både pres-semeddelelsen og præsentation indeholder de oplysninger, som må anses for afgørende ved vurderingen af, om fagmanden vil anse en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod for en nærliggende løsning på det tekniske problem. Det er der-for uden reel betydning, om det ene eller det andet dokument anses for nær-mest kendte teknik.
Det objektive tekniske problem
Uanset om pressemeddelelsen eller præsentationen anses for nærmest kendte teknik, jf. ovenfor, er der herefter og efter det i øvrigt i sagen fremkomne ikke anledning til i denne sag at definere det objektive tekniske problem på en anden måde, end Technical Board of Appeal har gjort det.
” Teach away” fra de 0,5 mg, som ellers er en nærliggende løsning
Ved den herefter udestående vurdering af, om der forelå et ”teach away” , er det i første række afgørende, om fagmanden på baggrund af kendt teknik i Webb m.fl. fra 2004 (D28) ville udlede, at der krævedes mindst 70 % lymfocytreduk-tion for at opnå en terapeutisk virkningsfuld behandling af RRMS. Det fremgår i den forbindelse af den fremlagte øvrige kendte teknik, jf. herved Pender mfl. fra 1990, Gijbels m.fl. fra 2000 og Thomson fra 2006 (D23), og af en række af de i sagen afgivne eksperterklæringer og forklaringer, at EAE-dyreforsøg på priori-tetstidspunktet var kendt og bredt anvendt som model for multipel sklerose.
Technical Board of Appeal har antaget det samme ved vurderingen af spørgs-målet om tilstrækkelig beskrivelse og har endvidere antaget, at fagmanden ville anse en sådan model for egnet til at undersøge den terapeutiske effekt af be-handling af humane patienter med fingolimod, jf. herved den skriftlige begrun-delse af 3. juni 2022 for afgørelsen af 8. februar 2022, pkt. 5.14-5.18. Landsretten finder, som det fremgår ovenfor i relation til spørgsmålet om tilstrækkelig be-skrivelse, at der ikke er grundlag for at anse Technical Board of Appeals vurde-ring med hensyn til anvendeligheden af EAE-dyremodeller, der stemmer overens med, hvad der fremgår af den fremlagte kendte teknik og den altover-vejende del af bevisførelsen i øvrigt, for fejlagtig. Landsretten finder endvidere, at der heller ikke er grundlag for at anse Technical Board of Appeals vurdering, hvorefter fagmanden af Webb-artiklen ville udlede, at der som udgangspunkt krævedes mindst 70 % lymfocytreduktion for at opnå en terapeutisk virknings-fuld behandling af RRMS, for klart fejlagtig. Landsretten har herved lagt vægt på, at det i artiklen konkluderende anføres:
“In dose response experiments, we found that a threshold of about 70% depletion of peripheral lymphocytes was required to see any efficacy, and thereafter, the dose response relationship between clinical benefit and lymphopoenia was very steep”
72
Landsretten er i den forbindelse opmærksom på, at det umiddelbart herefter anføres:
”In spite of these observations, we did observe disconnection between lymphopoenia and clinical scores. This was particularly seen at the ini-tiation and termination of dosing. At initiation of dosing in sick ani-mals, we saw a rapid onset of chlinical improvement which was evident prior to the establishment of substantial levels of lymphopoenia. On withdrawal of compound, there was a delay of 1 -2 days before the clin-ical signs began to increase. Nevertheless, animals were seen to have re-lapsed to clinical scores of 2 or above while levels of lymphopoenia re-mained the same as they were when the animals had scores little above baseline (0.5). The correlation between lymphopoenia and clinical effi-cacy is thus imperfect, and although the lymphopoenia is a biomarker correlated with clinical efficacy and may be a contributory mechanism to this efficacy, additional mechanisms may also be involved in produc-ing the overall therapeutic benefit seen in models of transplant and au-toimmune disease.”
Landsretten bemærker hertil, at det ovennævnte forbehold efter sit indhold væ-sentligst synes at angå til den indledende og afsluttende fase af forsøget. Der er endvidere ikke grundlag for at antage, at konklusionen i Webb m.fl. ikke er i overensstemmelse med, hvad det foretagne forsøg, har vist.
For så vidt angår Technical Board of Appeals forståelse af den kendte teknik i Park m.fl. fra 2005 (D26), Kahan m.fl. fra 2002 (D27) og Thomson fra 2006 (D23) vedrørende behandling af nyretransplanterede patienter med fingolimod og muligheden for at overføre disse resultater til patienter med multipel sklerose bemærker landsretten følgende:
I det indledende ”Abstract” i Park m.fl. fra 2005 (D26) konkluderes det:
“Using lymphopenia as an FTY720 PD surrogate marker, high % reduc-tions (-80%) in peripheral lymphocytes are required to achieve best effi-cacy to prevent acute allograft rejection.”
I det afsluttende konkluderende afsnit i artiklen anføres det endvidere:
“…
Finally, relationships between pharmacokinetics and pharmacodynam-ics are useful to find ideal doses to produce the desired effect. However, it is still important to determine the relationship between the pharma-codynamic effect and efficacy and safety, which is the ultimate goal of pharmacology. In a phase clinical trial, the 2.5-mg dose of FTY720 showed good efficacy for the prevention of acute rejection after kidney transplantation. This dose produced a reduction of about 80% lympho-cyte close to the maximum effect (E
max
).
73
…
Moreover, data from the same phase II clinical trial demonstrated that FTY720 at doses of 5 mg/day, which probably produce maximum per-cent reduction of lymphocyte is still effective and safe.”
Som påpeget af mindretallet i Sø- og Handelsretten kan det af artiklens figur 7A, der ser ud som følger:
”
”
udledes, at der hos en gruppe patienter, som modtog en daglig dosis fingoli-mod på 0,5 mg, sås en reduktion i lymfocyttallet på op til 60 %. Figuren viser imidlertid også en meget stor spredning med hensyn til reduktion af lymfocyt-tal blandt disse patienter, fra ca. 15 % til ca. 60 %. Af figur 7A fremgår desuden, at spredningen ved en dosis på 2,5 mg dagligt, som i artiklens konklusion næv-nes som den dosis, der viste god terapeutisk effekt, er helt anderledes begræn-set, og at lymfocytreduktionen, som også nævnt i konklusionen i det indleden-de ”Abstract” og i det afsluttende afsnit, for denne dosis var omkring 80 %.
Landsretten finder på den baggrund, at indholdet af artiklen, herunder figur 7A, ikke giver grundlag for at antage, at fagmanden ville anse kravet om et lymfocytreduktion på 70 %, som følger af Webb m.fl., for ikke længere at være gældende.
I artiklen af Kahan m.fl. fra 2003 (D27) anføres det i det indledende resumé blandt andet:
“Results. FTY720 doses greater than or equal to 1.0 mg/day produced a significant reduction in peripheral blood lymphocyte count by up to 85 %, which reversed within 3 days after discontinuation of study medica-tion.
…
74
Conclusions. At doses up to 5.0 mg/day for 28 days, stable renal trans-plant patients treated with FTY720 in combination with CsA and pred-nisone displayed a dose-dependent, reversible decline in peripheral blood lymphocytes without an enhanced incidence of collateral toxici-ties, except possibly bradycardia.”
I det afsluttende “Discussion” afsnit anføres det videre:
“…
Multiple oral doses of FTY720 ranging from 0.125 to 5.0 mg produced a dose-dependent decrease in peripheral blood lymphocyte count during and delay in recovery over 3 days after discontinuation of FTY720 ther-apy despite its long t
1/2
. At daily doses of 1.0 mg or higher, FTY720 pro-
duced approximately an 85% reduction in peripheral blood lympho-cytes…”
Af figur 1 i artiklen, der ser ud som følger:
”
”
kunne fagmanden udlede, at en daglig dosis på 1 mg (åbne ruder) og 2,5 mg (stjerner) fingolimod nåede tærsklen på 70 % fra Webb mfl., men også at dette
75
ikke var tilfældet ved en daglig dosis på 0,5 mg (de åbne trekanter), når der ta-ges udgangspunkt i den enkelte patients baseline (dvs. det målte lymfocyttal hos patienten ved forsøgets indledning). Af figur 1 og de ovenfor gengivne konklusioner i artiklen følger endvidere, at lymfocytreduktionen korrelerede med størrelsen af dosis. Kahan-artiklen ses dermed ikke at give grundlag for en antagelse om effekt ved en lavere daglig dosis end mindst 1 mg fingolimod og viser efter landsrettens opfattelse, at en daglig dosis på 0,5 mg ikke nåede 70 %-tærsklen.
Af Thomsons oversigtsartikel fra 2006 (D23) fremgår, at de farmakokinetiske og farmakodynamiske resultater af forsøg med fingolimodbehandling af nyre-transplanterede patienter i blandt andet Park m.fl. kunne overføres til multipel sklerose-patienter. Landsretten finder, at der ikke af Zentiva er tilvejebragt for-nødent grundlag for at betvivle, at fagmanden ville lægge denne lære til grund.
Kovaric-abstractet (D16), som Zentiva har henvist til, kan endvidere ikke anses for at bibringe fagmanden yderligere oplysninger ud over det, som allerede kan udledes af pressemeddelelsen (og præsentationen), nemlig at der ud fra de fundne data var anledning til at undersøge effekten af lavere doser end 1,25 mg og 5 mg dagligt.
Selvom fagmanden på baggrund af pressemeddelelsen (og det, som tilsvarende fremgår af præsentationen og Kovaric-abstractet) muligt måtte anse det for nærliggende, at en dosis på mindre end de 1,25 mg dagligt, der havde vist god terapeutisk effekt i fase II-forsøget, ville være terapeutisk effektiv, herunder eventuelt, jf. Kahan m.fl., en dosis på 1 mg dagligt, er der ikke grundlag for at antage, at fagmanden ville have en rimelig forventning om, at en dosis på 0,5 mg − dvs. under det halve af den afprøvede dosis på 1,25 mg − ville være tera-peutisk effektiv.
På den nævnte baggrund er der herefter ikke tilvejebragt en sådan tvivl om rig-tigheden af Technical Board of Appeals vurdering, hvorefter den kendte teknik ville lede fagmanden væk fra at antage, at en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod ville være effektiv til behandling af RRMS, at formodningen for, at Patent nr. 1 er gyldigt, ikke kan opretholdes.
Udenlandske afgørelser
Parterne har henvist til en række afgørelser truffet af domstole i andre europæi-ske lande. Det fremgår heraf, at en række domstole har fundet, at der er en så-dan tvivl om patentets gyldighed, at forbud ikke kan nedlægges, mens andre har fundet, at betingelserne for at meddele forbud er opfyldt. Landsretten fin-der, at de modstridende afgørelser ikke svækker den bestående formodning for patentets gyldighed på en måde, som medfører, at forbud og påbud ikke kan meddeles.
76
Konklusion
Af ovenstående følger, at den formodning, der består for patentets gyldighed, ikke er afsvækket på en sådan måde, at betingelsen i retsplejelovens § 413, nr. 1, ikke kan anses for opfyldt. Herefter, og da det ikke er bestridt, at de øvrige be-tingelser i retsplejelovens § 413 for at udstede forbud og påbud som bestemt af Sø- og Handelsretten er opfyldt, og at retsplejelovens § 414 ikke er til hinder herfor, stadfæster landsretten den påkærede kendelse.
Endvidere frifindes Novartis for Zentivas påstand 2 om tilbagebetaling af de af Sø- og Handelsretten fastsatte sagsomkostninger.
Sagsomkostninger
Efter kæresagens udfald skal Zentiva betale kæremålsomkostninger til de ind-kærede Novartis-selskaber med i alt 1.562.972,52 kr., der fordeles med 520.990,84 kr. til Novartis AG, 520.990,84 kr. til Novartis Pharma AG og 520.990,84 kr. til Novartis Healthcare A/S.
Af det samlede beløb er 1.125.000 kr. til dækning af udgifter til advokatbistand ekskl. moms, og 325.000 kr. er til dækning af udgifter til patentagent ekskl.
moms, mens det resterende beløb på 112.972,52 kr. er til dækning af udgifter til ekspertvidner. Der er ved omkostningsfastsættelsen taget hensyn til at sikre, at en væsentlig og passende del af de rimelige udgifter, som den part, der har vundet sagen, har afholdt, bæres af den tabende part, jf. artikel 14 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/48 som fortolket af EU-Domstolen i navn-lig dom af 28. juli 2016 i sag C 57/15 (United Video Properties). Der er ved fast-sættelsen af beløbet til advokat endvidere taget hensyn til sagens ikke nærmere oplyste, men givetvis betragtelige værdi, og til sagens omfang og forløb. Det er endvidere indgået, at de tre Novartis-selskaber har været repræsenteret af samme advokat og har gjort samme synspunkter gældende.
THI BESTEMMES:
Sø- og Handelsrettens kendelse stadfæstes.
Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S frifindes for Zentiva Denmark ApS’ påstand 2.
I kæremålsomkostninger skal Zentiva Denmark ApS inden 14 dage betale 520.990,84 kr. til Novartis AG, 520.990,84 kr. til Novartis Pharma AG og 520.990,84 kr. til Novartis Healthcare A/S. Beløbene forrentes efter rentelovens § 8 a.
77